Способ получения 1 3-меркапто-2 -метил пропионил -пирролидин-2 -карбоновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 4(51) С 07 0 207/16 ОПИОА Н ПАТЕНТ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ССС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬ(71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ВНР)(53) 547.743. 1.07,(0888) (56) 1. Патент ФРГ В 2703828, кл. С 07 0 207/16, 1977 (прототип).(54).(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНЙЯ 1-3- "МЕРКАПТО-(28)-ИЕТИЛ-й-ПРОПИОНИЛ 3- -ПИРРОЛИДИН-(28)-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ацилированием Ь-пролива 3-замещенным производным 2-метил-н"пропионилЯО 1139374 А хлорида с последующим разделениемполученного рацемата на изомеры,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,с целью упрощения способа и повышения выхода целевого продукта, вкачестве 3-замещенного производного2-метил-н-пропионилхлорида исполь-зуют З-бром-метил-й-пропионилхлорид,высаживают путем подкисления 1-3-бром-(28)-метил-н-пропионил 1-пирролидин-(28)-карбоновую кислоту, которую переводчт в целевое соединение.обработкой тиосульЬатом натрия .илитритиокарбонатом натрия с последующим гидролизом минеральной кислотой.2 Способ по п. 1, отличаю- Зщ и й с я тем, что в качестве минеральной кислоты используют сернукили соляную, или Фосюоситю кислоту. СлаанН 10 которая обладает гипотензивным действием.Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемому является способ получения 1- 13-меркапто-(28)-метил-К- -пропионил 1-пирролидин-(28)-карбоновой кислоты, который заключается втом, что Е-пролин ацилируют 3-ацетилтио-метил-н-пропионовой кислотой в присутствии гидроокиси щелочного металла,полученный продукт переводят действием дициклогексиламина в соль, соль выкристаллизовывают и перекристаллизовывают иэ изопропанола. Таким обрЕзом получают дициклогексиламинную соль 1- 3-ацетилтио- -(28)-метил-н-пропионил-пирролидин- -(28)-карбоновой кислоты с выходом 30% от рассчитанного, из которой выделяют свободную карбоновую кислоту в ниде рацемата с выходом 83% от рассчитанного. Затем удаляют ацетильную группу, защищающую мер каптогруппу, водным раствором аммиака и соединениевыделяют в свободном состоянии в виде 28-изомера на колонке, содержащей катионообменную смолу, с выходом 42% от 40 рассчитанного, Способ состоит из пяти стадий, общий выход составляет 10,5% от рассчитанного (н расчете на Ь-пролин) Г 13.Недостатками известного способа 45 являются его сложность и низкий выход целевого продукта.Цель изобретении - упрощение способа и повьппение выхода целевого продукта. 50Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 1-ГЗ-меркапто-(28)-метил-Н-пропионил 3- -пирролидйн-(28)-карбоновой кислоты ацилированием Ь-пролина 3-заме" 55 щенным производным 2-метил-й-пропионилхлорида с последующим разделением полученного рацемата на изомеры в качестве 3-замещенного производного 2-метил-н-пропионилхлорида используют 3-бром-метил-н-пропионилхлорида, нысаживают путем подкисления 1-3-бром-(28)-метил-н-пропионил 1-пирролидин-(28) -карбоновую кислоту, которую переводят в целевое соединение обработкой тиосульфатом натрия или тритиокарбонатом натрия .с последующим гидролизом минеральной кислотой.Предпочтительно в качестве минеральной кислоты использовать серную или соляную, или фосфорную кислоту.Ацилирование Е -пролина по ШоттенБауману целесообразно осуществлять в водной среде в присутствии гидро- окиси щелочного металла, карбоната щелочного металла или бикарбоната щелочного металла при ОС. Основание применяют в количестве, вдвое большем чем эквимолярное1-3-Бром-(28)-метил-Н-пропионил 1-пирролидин-(28) -карбоновую кислоту высаживают после подкисления реакционной смеси при охлаждении, другой диастереомер - 1 в 3-бром- -(2 К) -метил-н-пропионил 3-пирролидин- -(28)-карбоновая кислота - остается в водном маточном растворе.1-3-Галоид-(28)-метил-н-пропионил 1-пирролидин-(28)-карбоновая кислота, выделяемая с выходом 4 О% от рассчитанного, является чистой, однородной и не требует очистки, которую следовало бы в ином случае проводить путем образования соли с дициклогексиламином или другим основанием сложным путем и с большими потерями. Из другого диастереомера, который остается в маточном растворе в качестве побочного продукта, можно выделить 1.-пролин в свободном состоянии кислотным гидролизом и ввести его обратно н реакцию ацилирования.Можно также применить для ацилирования Ь-пролина соответствующий 3-бром-(28)-метил-н-пропионилхлоридный изомер.В этом случае образуется только желаемый диастереомер.Взаимодействие с тиосульфатом натрия или тритиокарбонатом щелочного металла целесообразно проводить в водной среде.Полученный таким образом реакционный продукт может быть гидролизом переведен в соединение формулы374 4 3 1139 (1), Гидролнз осуществляют минеральной кислотой.Таким образом, получают продукт формулы (1) с выходом 70 от рассчитанного из Ь-пролина. Полученный 5 продукт не требует дальнейшей очистки.П р и м,е р 1. А. 1-3-Бром-(28)- -метил-н-пропионилЗ-пирролидин-(28)- -карбоновая кислота.2,88 г (0,072 моль) гидроокиси 1 О натрия растворяют в 35 мл воды и к раствору прибавляют 8, 28 г (0,072 моль) Ь-пролина. К полученному раствору при ОС прибавляют по каплям 13,34 г . (0,072 моль) 3-бром-метил-н-про-. 15 пионилхлорида и одновременно раствор 2,88 г (0,072 моль) гидроокиси натрия в 35 мл воды. Оба компонента прибавляют при постоянном перемешивании, регулируя прибавление таким 20 образом, чтобы одно завершилось одновременно с другим и без разогревания реакционной смеси до температурыовыше 10 С, Реакционную смесь перемешивают еще 6 ч при комнатной температуре, затем выдерживают 12 ч. Экстрагируют 15 мл эфира и подкисляют 37 -ной соляной кислотой до рН 2 при охлаждении ледяной водой. Продукт, вццеляющийся в виде бесцветного 30 масла, выкристаллизовывается в течение получаса. Полученные кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством ледяной воды.Полученный белый кристалличес кий продукт плавится при 62-72 С. После перекристаллизации из 44 мл . воды получают 8,0 г (40 Х от рассчитанного) моногидрата 1-3-бром-(28)-метил-н-пропионил-пирролидин-(28)- 40 -карбоновой кислоты т. пл. 71-74 СГо 3 1 = -89 ф (с = 1; эганол).После высушивания над пятиокисью Фосфора в течение 1 ч под разрежением 20 мм рт,ст. получают безвод ную Форму с т, пл. 110-114 фС,сЦ 2 ф = -94,9 (с = 1, этанол).Маточный раствор (Я-Б)-диастереомера трижды извлекают хлороформом, органический раствор высушивают и 50 выпаривают. Остаток выкристаллизовывают при прибавлении четыреххлористого углерода и перекристаллизовывают из 50-кратного количества эфира. Получают 1-3-бром-(2 К)-метил в .Н-пропионнл-пирролидин-(28)-карбоновую кислоту с т. пл. 102-104 С, В 3 1 = -33,5 (с = 1, этанол)2 о В. 1-3-Иеркапто-(28)-метил-н- -пропионилД-пирролидин-(28)-карбоновая кислота.14,1 г (0,050 моль) 1-3-бром- -(28)-метил-Н-пропиопилД-ппрролидин" -(28)-карбоновой кислоты растворяют в растворе 4,4 г (0,053 моль) бикарбоната натрия в 100 мл воды. К полученному раствору прибавляют 3,0 г (0,053 моль) кристаллического тиосульфата натрия (Ба 8 О - 5 Н 0).Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч до кипения, охлаждают, подкисляют 20 мл 37 Х-ной соляной кислотой, кипятят еще 1 ч и охлаждают до 20 С.Смесь трижды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические растворы промывают 40 мп насыщенного водного раствора хлористого нач рия, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Бесцветный маслянистый остаток при нагревании растворяют в 40 мп этилацетата и после Фильтрования продукт высаживают Н -гексаном. Получают 7,0 г (70 от рассчитанного) белой кристаллической 1-3-меркапто-(28)-метил-н-пропионил-пирролидин-(28)- -карбоновой кислоты, т, пл. 103 105 С, с 3 22 = -130,3 С, (с = 1,7, этанол) .П р и м е р 2. 1-3-Меркапто- -(28) -метил-н-пропионил-пирролидин- -(28)-карбоновая кислота.К 5,0 г (0,02 моль) 1-3-бром- -(28)-метил-н-пропионил-Ь-пролина,полученного согласно примеру 1 А,прибавляют 10 мл раствора трптиокарбоната натрия и 10 мл воды, Реакционную смесь перемешивают 3 ч приО40-45 С, оставляют стоять в течение,1 ч и затем извлекают небольшим ко- . личеством эфира. После прибавления 1 г порошка цинка реакционную смесь при перемешивании подкисляют 37 Х-ной соляной кислотой, перемешивают 8 ч, выдерживают затем 12 ч, после чего фильтруют, трижды извлекают этнлацетатом, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают, Бесцветный маслянистый остаток растворяют в горячем этилацетате и продукт высаживают Н-гексаном.Получают 3, 1 г (75 Х от рассчитанного) 1-3-меркапто-(28)-метил-н-пропионил 1-пирролидин-(28)-карбоно" вой кислоты, с 3= -129 С (с = 1,7, этанол).1139374 Составитель М.БоринТехред С.Мигунова Корректор Е.Сирохман Редактор В.Петраш Заказ 290 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент"., г. Ужгорсрр ул. Проектная, 4 3П р и м е р 3. Поступают как в примере 1 с той разницей, что после реакции с тиосульфатом натрия проводят подкисление реакционной смеси 11 мл 98 Х-ной серной кислоты и смесь нагревают в течение 30 мин.Получают 6,7 г (623) 1"1.3-меркапто-(28)-метил-н-пропионил"1-пирроли- . дин-(28)-карбоновой кислоты, .т. пл.102"105 РСВ ГЫЗ щ -129,2 С (с = = 1,7; этанол).П р и м е р 4. Поступают как в примере 1 с той разницей, что после реакции с тиосульфатом натрия проводят подкисление реакционной смеси 30 мл 853 ной фосфорной кислоты и смесь нагревают в течение 2 ч.Получают 4,45 г (413) 1-.3-меркапто-(28) -метил-й-пропионил"1-пирро- лидин-(23)-карбоновой кислоты, т. пл.102-105 фС, 02 -129,5 фС, (с =.1,7, этанол).Получение исходного соединения- бром-метил-Н-пропионилхлорида.А. 3-Бром-метилн-пропионовая кислота. б86 мл (1,01 моль) метакриловойкислоты растворяют в 80 мл хлороформа и. пропускают в раствор при перемешивании и -10 фС бромистый .водород,После поглощения вычисленного количества бромистого водорода растворвьдерживают при О С 12 ч, затем выпаривают и остаток перегоняют подвакуумом (7 мм рт, ст.)10 Получают .164,8 г (97 ВЗХ от рассчитанного) 3-бром-метил-М-пропионовой кислоты, т. кип, 10.1-104 ОС/7 ммрт. ст., в щ 1,4753.В. 3-Вром-В-метил-И-пропиоиилило рид,.Смесь 125,0 г (0,75 моль) 3-бром"2"метил"11-пропионовой кислоты и150 мп тионилхлорида нагревают 6 чнри 70 сС. Избыток тионилхлорида от гоняют под разрежением 40 мм рт.ст.и остаток перегоняют под разрежением8 мм рт. ст.Получают 126,8 г (91 р 4 Ж от рассчитанного) 3-бром-метил-и-пропионил хлорида, т. кип. 40-41 фС/8 мм рт.ст.,пауз 1 4815и