Способ получения (арилалкил) алкановых кислот

(31) 77 30186; (33) Франция78 12452Опубликовано 23.11 81.Бюллетень Ж 43 С 07 С 149/201/А 61 К 31/10 Ввуддратввииый комитет СССР до делам изооретеиий и открытий(72) Авторы изобретения Иностранная Фирма"Сьянс Юрьон Э Ко, Сосьете франсез де Решерш Мед каль" (Франция)(т) где 2В,1 АгХ Изобретение относится к способуполучения не описанных в литературе(арилалкил) алкановых кислот общейформулы кислород или сера,алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-18 атомамиуглерода или Фенил;незамещенный или замещенныйатомом галоида, низшим .алкилом, низшим алкилом, низшейалкокси-, фенокси-, фенилтиогруппой или алкилениминогруппой, содержащей от 4 до7 атомов углерода, или морфолиногруппой фенил, тиенил, рвфурил, нафтил, индолил, назамещенный или замещенный низ" .шей алкоксигруппой пирролил;гидроксил или ОМ-группа, гдеМ - катион металлов, неэаме- он щенная или замещенная однойили несколькими гидроксильны.ми группами низшая алкоксигруппа, аминогруппа, алкиленаминогруппа, содержащая от 4до 7 атомов углерода, неэамещенный или замещенный низшейалкильной группой пиперазинил,обладающих фармакологической активностью.е Известен способ получения тиоэфи ров, заключающийся в том, что меркаптид щелочного металла подвергают взаимодействию с органическим галогени-, дом Г 11.Цель изобретения - получение новых фармакологически активных (арилалкил) алкановых кислот общей формулы 1, основанный на использовании известной реакции.Поставленная цель достигается согласно способу получения (арилалкил) алкановых кислот общей формулы 1,3 88заключающийся в том, что соединениеобщей формулыАг ССЦ(11) кислород или сера;незамещенный или замещенный атом галоида, низшималкилом, низшим алкоксифенокси,-фенилтиогруппой илиалкилениминогруппой, содержащей 4-7 атомов углерода,илиморфолиногруппой фенил, тиенил, фурил, нафтил, индолил, незамещенный или замещенный низшей алкильной группойпйроллйл,восстанавливают, и полученное соединение общей формулыДгСНС,ЕН(СП)где Аг и 2 - имеют указанные значения,переводят в соль щелочного металла иподвергают взаимодействию с соединением общей формулы(в)где В имеет вышеуказанные значения;На - хлор, бром или йод,Х- гидроксил или низшая алкоксигруппа,с последующим выделением целевого продукта или в случае необходимости переводят последний в соединение общейформулы 1, где Х - имеет вышеуказанные значения, отличные от Х,Соединения общей формулы 1 могутнайти применение в терапии в качестве лекарств при липидных перегрузках,простых и смешанных гипертриглицидемиях. Они также пригодны в качествемедикаментов при клинических проявлениях атероматозной болезни, принедостаточности кровообращения, артериальной гипертонии и артериопатиинизший конечностей.Они также находят применение прилечении сосудистых поражений при диабете с гиперлипидемией.П р и м е р 1. Этиловый эфир , -(2,2,2-трифтор-фенилэтокси)-масляной кислоты.Стадия А.Растворяют в 200 мл этанола 5,75 гнатрия, в атмосфере инертного газапереливают в трехгорлую колбу, в котооой содержится 44 г 2,2,2-трифтор-фенилэтанола, растворенного в200 мл этанола, перемешивают в течение часа при комнатной температуре.Затем выпаривают растворитель в вакууме, удаляют сольватированный этанол отгонкой в вакууме при 60 С, получают сухой остаток алкоголята, весящий51,2 г,Стадия В.В трехгорлую колбу загружают 10,3 галкоголята, полученного на стадии А,и 50 мл диметилформамида. Когда смесьстанет полностью гомогенной, по каплям прибавляют при охлаждении ледянойбаней до ООС раствор 9,4 г этиловогоэфира 2-бромасляной кислоты, перемешивают при температуре реакционнойсмеси не выше 20 С в течение 4 ч.Выпаривают растворитель в вакуумеи обрабатывают остаток смесью воды иэфира, отделяют эфирную фазупромывают водой, сушат сульфатом магния,фильтруют и выпаривают досуха, получают 11,1 г этилового эфира р-(2,2,2-трифтор-фенилэтокси)-масляной кислоты, который очищают фракцион.ной дистилляцией в вакууме, отбираютфракцию, выкипающую при 140-142 С/Выход 43,53 от теоретического.П р и м е р 2. Ы -(2,2,2-Трифтор-фенил-этокси) -масляная кислота.Растворяют 14,8 г этилового эфира-(2,2,2-трифтор-фенилэтокси)-масляной кислоты в 50 мл этанола и прибавляют 28 мл водного 2 н.растворагидроокиси натрия. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч,затем выпаривают этанол, Водный остаток разбавляют водой, экстрагируютэфиром. Водные фазы подкисляют добавлением 6 н. соляной кислоты. Потомэкстрагируют образовавшийся маслянистый продукт 100 мл эфира три раза.Собирают эфирные фазы, промывают водой, сушат, фильтруют и выпариваютдосуха получают 12,6 г-(2,2,2-трифтор-фенилэтокси)-масляной кислоты,которую очищают фракционной дистилляцией в вакууме, выход 11,4 г чистойкислоты (853) кипящей при 122- 125 С//0,01 мм.Полученный продукт представляетсобой смесь 1:1 двух диастереоизомеров с и 3П р и м е р 3. Этиловый эфир -(2,2,2-трифтор-фенилэтокси)-пропионовой кислоты.-(2,2,2-трифтор-фенилэтокси)-пропионовой кислоты. Получают соответствующую кислоту с выходом 84.Продукт маслянистой конденсацииплавится между 30 и 50 С.П р и м е р 5. Проводят аналогично примеру 1 и 2. Получают следующиекислоты, исходя из соответствующихсЬ-трифторацетофенонов:с -2,2,2-трифтор-(п-хлорфенил)-этокси-масляную кислоту. Т. кип.142- 143 С/0,02 мм рт .ст .;-72,22-трифтор-(4-метилфенил)- -этокси -масляную кислоту. Т. кип.128-132 С/0,2 мм рт.ст. Этиловыйэфир - т. кип. 78-82 С/0,4 мм;-2,22-трифторв (4-метоксифенил)-этокси-масляную кислоту.Т. кип. 140- 155 С/0,04 мм рт .ст . Ееэтиловый эфир кипит при 105-115 С/, мешалкой и ловушкой с натриевой известью, вводят 3,15 г солянокислогогидроксиламина и 65 мл этанола. Растворяют продукт при кипячении с обратным холодильником. Дают остыть до комнатной температуры и прибавляют раствор этилата натрия, полученного придействии 1,05 г натрия на 25 млэтанола.Потом полученную смесь кипятятс обратным холодильником в течение30 мин и разбавляют ее, добавляя50 мл этанола,Отфильтровывают осадок хлористогонатрия и промывают фильтр несколькимимиллилитрами этанола, которые прибавляют к фильтрату.Раствор гидроксиламина охлаждаютдо О С и добавляют в течение 10 минок 8,7 г этилового эфира с 1 - (2,2,2-трифтор" 1-фенилэтокси )-масляной кислоты (смвси диастереоизомеров . Потом прибавляют еще раствор, полученный при действии 698 мг натрия на 20 мл этанола, все операции проводят при ОС. Оставляют реакционную смесь на ночь при комнатной температуре. Затем выпаривают растворитель. Растворимый в воде остаток состоит из натриееой соли гидроксамовой кислоты. Водный раствор экстрагируют эфиром, потом подкисляют до рН 1. Кислый раствор три раза экстрагируют эфиром, объединяют эфирные фазы, сушат сульфатом натрия, потом фильтруют и выпаривают досуха, получают кристаллический осТа. ток гидроксамовой кислоты, которую очищают перекристаллизацией из и-пентана.в (2,2,2"Трифтор-Фенилэтокси)- -бутирилгидроксамовая кислота плавится при 108 С (размягчение).П р и м е р 7. 4- с 1,-(2,2,2-Трифтор-фенилэтокси)-бутирил-морфолин (смесь диастереоизомеров).Растворяют 6 г А -(2,2,2-трифтор- -Фенилэтокси)-масляной кислоты (смесь диастереоизомеров) в 40 мл изопропилового эфира и прибавляют 4,6 г пяти- хлористого фосфора и 2 мл пиридина, смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, потом 1 ч кипятят с обратным холодильником, Затем отгоняют избыток реагентов и растворители при пониженном давлении, получают 4,7 г остатка, представляющего собой хлор- ангидридв (2,2,2-трифтор-фенилэтокси)-масляной кислоты. Экстрагируют этот остаток 20 мп эФира, потом прибавляют раствор 2,95 г морфолина в 20 мл эфира. Перемешивают 3 ч, потом отфильтровывают осадок образовавшегося солянокислого морфолина, Фильтрат промывают несколькими миллилитрами эфира, которые затем присоединяют к фильтрату. Эфирные растворы промывают водой до нейтральной реакции промывных вод,сушат сульфатом магния,фильт-. руют и выпаривают досуха.Получают 3,6 г морфолина. Выход составляет 654. Продукт перекристалпизовывают из эфира, он плавится при750 С (размягчение).П р и м е р 8. 1- с - 2,2,2-Трифтор-фенилэтокси) -бутирил -пиперидин.Проводят аналогично примеру 7, исходя из 3,5 г хлорангидрида - -2,2,2-трифтор-фенилэтокси)-мас884568 15 ляной кислоты и 2,15 г пиперидина.Получают 3 г пиперидинового производного, Продукт маслянистой консистенции кристаллизуется при длительномстоянии. 51- с" - (2,2,2-Трифтор-фенилэтокси) -бутирил 3- пи пери ди н (смесь диастереоизомеров) плавится при 45 С послеоперекристаллизации из эфира,П р и м е р 9 Этиловый эфир " 103, -(2,2,2-трифтор-п-хлорфенилэтокси)-масляной кислоты ( Ы и (Ь диастереоизомеры).Смесь диастероизомеров, полученную аналогично примеру 1, разделяютс помощью препаративной ГЖХ, используя прибор фрактовар Р фирмы "КарлоЭрба" и колонку высотой 2 м из нержавеющей стали с внутренним диаметром1 см, заполненную абсорбентом Газ- рохром Р(45-60 меш ), пропитанным103-ным трифторпропилметилсиликоном(ОЕ. Доу Корнинг).Вводят 20 мл раствора эфиров концентрацией 203 в хлористом метилене,температура колонки 150 С, температура испарителя 210 . Давление на входеравно 0,4 бар. В сборнике Фракцийсобирают два продукта - диастереоизомерц д. и. Каждый иэ диастереоиэо- зомеров омыляют по методике, описанной в примере 2.Диастереоизомерпри омылении.дает с -(2,22-трифтор-п-хлорфенилэтокси)-масляную кислоту (диастерео 35изомер (ь ), плавящуюся при 97 С послеперекристаллизации из эфира.Диастереоизомер 3. получают в аналогичных условиях. Бго очищают с помощью жидкостной препаративной хроматографии на колонке Иерк, подготовленной к применению по типу С. Элюируют смесью хлороформ метанол. Полученные Фракции подвергают разделению ГЖХ после силилирования.П р и м е р 10. Этиловый эфир-(2,2,2-трифтор-фенилэтокси)-масляной кислот (дяастереоизомерыи ф ),Смесь диастереоизомеров оЬ и полученную в примере 1, можно разде О Лить с помощью препаративной хромато- . графии в паровой фазе на приборе фрак- товар Р. Температура колонки 130 С, а испарителя - 200 С.нжектированное количество составляе примерно 40 мг смеси диастереоизомеров в виде 204-ного раствора в хлористом метилене. 8В сборнике Фракций получают двадиастереоизомера, которые омыляютв диастереоизомери диастереоизомер3,-(2,2,2-трифтор-фенилэтокси)-масляной кислоты.Диастереоизомер,Исходя из 1,4 г этилового эфира(диастереоизомер) получают приомылении 0,5 г с. -(2,2,2-трифтор-фенилэтокси)-масляной кислоты (диастереоизомер Ъ), которая плавится при100 С после перекристаллизации изэфира.П р и м е р 11, о -(2,2,2-Трифтор-фенилэтокси) бутирамид (смесьдиастереоизомеров)Суспендируют 6,4 г хлорангидридаеЬ -(2,2,2-трифтор-фенилэтокси)-масляной кислоты, полученного аналогичнопримеру 7, в 50 мл концентрированноговодного аммиака при перемешивании,поддерживая температуру ниже -10 ОС.Продолжают перемешивать в течение2 ч, потом оставляют на ночь.Отфильтровывают выпавший осадок,промывают водой до исчезновения хлорицов, затем сушат до постоянного веса,получают 5,2 г с 1, -(2,2,2-трифтор-фенилэтокси)-бутирамида с выходом87,5 Ф.Продукт перекристаллизовываютиз изопропилового эфира. Чистый.продукт не дает четкой температуры плавления.П р и,м е р 12. 4- - (2,2,2-Трифтор-фенилэтокси) -бутирил 1-1-.метил-пиперазин (смесь диастереоизомеров).В трехгорлую колбу последовательновводят 3 г М-метилпиперазина, 3,03 гтриэтиламина и 40 мл эфира. Раствороохлаждают до 0-5 С и по каплям прибавляют раствор 8,4 г хлорангидрида3. -(2,2,2-трифтор-фенилэтокси) -масляной кислоты в 30 мл эфира. Послеприбавления дают образовавшейся суспензии нагреться, до 20 С и оставляют на 2 ч. Отфильтровывают осадоки промывают .эфиром, Промывные водыприсоединяют к фильтрату. Эфирные84568 при перемешивании и выдерживают принагревании в течение 7 ч, Потомдают охладиться и выливают суспензиюв 50 мл воды, Экстрагируют образовав е шуюся смесь 3 раза 25 мл эфира. Собирают эфирные экстракты, промывают иЗводой,сушат, фильтруют и выпариваютдосуха, получают 1,3 г 4-феноксисф 4,- -трифторацетофенона в виде вязкойжидкости.Стадия Б. (4-феноксифенил)-трифторэтанол.Загружают в колбу 17,1 г 4-Фенокси-,сд.-трифторацетофенона и 90 мл метанола, охлаждают колбу в ледяной бане.Затем прибавляют малыми порциями4,74 г боргидрида натрия при температуре не выше 15 ОС. Выдерживают в течение часа при перемешивании, потомсмесь оставляют при комнатной температуре на 8 ч.Разлагают избыток реагентов добавлением уксусной, кислоты, потом выпаривают растворитель досуха. Экстрагируют остаток эфиром и промывают эфирный раствор водой до нейтральнойреакции промывных вод.4-Феноксифенилтрифторэтанол сушатв вакууме, получают 14,5 г сухого проЭ 5дукта, плавящегося при 70 С. Продуктперегоняют при 184-190 С/18 мм рт,ст.оСтадия В. Натриевая соль 4-Феноксифенилтрифторэтанола.Готовят раствор этилата натрия вФкруглодонной колбе из 0,575 г натрияи 60 мл этанола. Потом прибавляют6,5 г 4-феноксифенилтрифторэтанола.Выдерживают в течение часа при перемешивании при комнатной температуре.Потом выпаривают этанол в вакууме и45получают 7,8 г натриевой соли.Стадия Г. Этиловый эфир 2- (4-Феноксифенил)-трифторэтокси 3-маслянойкислоты.Растворяют 7,8 г натриевой солиЗФ 4-феноксифенилтрифторэтанола в 50 млдиметилформамида. Приливают по каплямв раствор 6,8 г этилового эфира д -броммасляной кислоты и 25 мл диметилформамида. Перемешивают 12 ч при ком 5.ф натнои температуре, потом выпариваютюрастворитель в вакууме. Экстрагируют П р и м е р 13, Получение 4-фтор т р ифт орац етофенона .В трехгорлую колбу загружают 52,5 г 4-фтор-бромбензола, 60 мл эФира, потом 7,3 г опилок магния.Ополаскивают стенки колбы несколькими миллилитрами эфира. Затем добавляют несколько кристалликов иода. Кипятят с обратным хояодильником 2 ч до полного растворения магния. Оставляют реакционную смесь при комнатной температуре, потом очень медленно приливают раствор 11,4 г трифторуксусной кислоты в 15 мл эфира. Прибавление длится примерно 20 мин, температуру среды поддерживают около 20-30 фС с помощью бани с ледяной водой, Оставляют на 15 мин при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и оставляют на 12 ч.Стадия А. 9 8 растворы промывают водойпотом бикарбонатом натрия, сушат сульфатом натрия, Фильтруют и выпаривают досуха, получают 8,2 г 4-с -(2,2,2- -трифтор-фенилэтокси)-бутирил 1-1- -метилпиперазина.Превращение в солянокислую соль.Растворяют 4 г полученного основания в 10 мл изопропинола и 25 мл эфира. Прибавляют стохиометрическое количест во соляной кислоты в виде нормального раствора в эфире. По окончании прибав ления (начинает кристаллизоваться солянокислая соль) оставляют на 1 ч в холодильнике, Потом осадок отсасывают, промывают эфиром и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом до постоянного веса, получают 3,7 г солянокислой соли 4-с-(2,2,2-трифтор-фенилэтокси)"бутирил -1-метийпиперазина.Хроматография в паровой фазе показывает наличие двух пиков, приписываемых двум формам диастереоизомеров продукта в одинаковых количествах.При замене соляной кислоты на другую минеральную кислоту, такую как фтористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или гипорфосфорная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота, тиенилук;усная кислота, пирролидонкарбоновая кислота, пироглютаминовая кислота или опиановая кислота, получают соответствующую соль. 10В трехгорлую колбу вводят 1,92 г4-фтор-офф-трифторацетофенона, 50 млдиметилсульфоксида, 1,15 г фенола и1,35 г безводного карбоната натрия.Реакционную смесь нагревают до 100 С остаток смесью воды и эфира, объединяют эфирные растворы, промывают их88456водой, сушат, Фильтруют и выпариваютдосуха в вакууме, получают 8157 гэтилового эфира 2- (4-феноксифенилтрифторэтокси -масляной кислоты ввиде плотной жидкости, 3Стадия Д, д 1-2- Г 1-(4-Феноксифенил-масляной кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 22 мл 1 н, растворагидроокиси натрия и 25 мл этанола.Перемешивают 10 ч, потом выпариваютрастворитель. Остаток экстрагируют 1%водой, потом водную фазу экстрагируютэфиром, подкисляют добавлением 4 н.соляной кислоты и дважды экстрагируютэфиром.Отделяют эфирные Фазы, промывают щих водой, сушат и выпаривают досухавакууме, получают 5,5 г д 1-2- 1-(4-феноксифенил)- 2,2,2-трифторэтокси) -масляной кислоты в виде очень вязкойжидкости. 33Растворяют ее в стехиометрическомколичестве 0,1 н. раствора гидроокиси натрия. При выпаривании получаютнатриевую соль, которую очищают кристаллизацией из 504-ного этанола.МП р и м е р 14. 01-,2-1-(4-Хлорфеноксифенил)-2,2,2-трифторэтокси -масляная кислота.Проводят аналогично примеру 13,исходя из 4-фтортрифторацетофенона,ЭЭполучают последовательно: 4-хлорфенокси-сс-трифторацетофенон в видемасла; 4-хлорфеноксифенилтрифторэтанол в виде золотисто-желтого масла;натриевую соль 4-хлорфеноксифенилтрифторэтанола, этиловый эфир 2- 1-(440-хлорфеноксифенил)-2,2,2-трифторэтокси 1-масляной кислоты в виде масла;01-2- 1-(4-хлорфеноксифенил)-2-трифторэтокси 3-масляную кислоту (смесьдиастереоизомеров) в виде маслянисто 43го продукта, растворимого в 0,1 н.гидроокиси натрия.П р и м е р 15, д 1 2-1-(фенилтиофенил)-2-трифторэтокси)-масляная кислота. ЯПроводят аналогично примеру 13, исходя из 4-фтортрифторацетофенона,полу чают последовательно, 4-.(фенилтио)- -,с,сЬ -трифторацетофенон (выход теоретический); (фенилтиофенил)-сф;-(пиперидинофенил)-2-трифторэтокси 1-масляную кислоту (смесь диастереоизомеров) и ее солянокислую соль.Т.пл. 165-170 С после перекристаллизации из эфира,П р и м е р 17. д 1-2-(1-(Морфолинофенил)-2-трифторэтокси)-маслянаякислота.Проводят аналогично примеру 13,исходя из 4-Фторацетофенона и морфолина, последовательно получают: 4-морфолинил-с,с,с -трифторацетофенон;(4-морфолинофенил)-трифторэтанол;нитриевую соль (4-морфолинофенил)-трифторэтанола; этиловый эфир 2- 1-(4-морфолинофенил)-2-трифторэтокси-масляной кислоты; 01-2- 1 в (4-морфолинофенил)-2-трифторэтокси 1-маслянуюкислоту (смесь диастереоизомеров) иее солянокислую соль. Т. пл. 110110 С после перекристаллизации из эфира.П р и м е р 18. 2-(1-Фенил-трифторэтокси)-гексановая кислотаИсходя из натриевой соли фенил-с,с,-трифторэтанола и этиловогоэфира 2-бромгексановой кислоты последовательно получают: этиловый эфир2-(1-фенил-трифторэтокси)-гексановой кислоты. Т. кип. 95 - 100 оС//0,1 мм рт,ст.; и после омь,ления 01-2-(1-фенил-трифторэтокси)-гексановуюкислоту (смесь диастереоизомеров)в виде жидкости, перегоняющейся при130 С/0,05 мм .рт,ст.П р и м е р 19. д 1-2-(1-Фенил-трифторэтокси)-фенилуксусная кислота.Исходя из натриевой соли Фенил-с,-трифторэтанола и этиловогоэфира 2-бром-фенилуксусной кислоты пополучают: этиловый эфир 2-(1-фенил-2)-2,2,2-трифторэтокси 3-масляная кислота.4Готовят (тиенил)-трифторметилкетон конденсацией трифторуксусногоангидрида с тиофеном, (Тиенил)-трифторметилкетон представляет собойбесцветную жидкость, перегоняющуюся фпри 67-70 С/20 мин,При восстановлении боргидридомнатрия получают (тиенил)-трифторэтанол (т, кип, .85-87 С), которыйпревращают в его натриевую соль,По- ЗВследнюю конденсируют с этиловым эфиром-броммасляной кислоты, чтобыполучит ь этиловый эфир Дтиенил)-трифторэтокси 1-масляной кислоты, который при омылении дает д 1-2- (тие- ффнил) -2-трифторэтокси 3.-масляную кислоту (смесь диастереоизомеров).Продукт представляет собой жидкость, перегоняющуюся при 173 С//20 мм рт.ст. ЗФП р и м е р 21. 41-2- 1- (Фурил"2)-2"трифторэтокси-масляная кислота,Получают, исходя из Фурана и уксусного ангидрида, (фуриу)-трифторметилкетон (т. кип, 1 43 С), восстановление которого боргидридом натрияприводит к (фурил-трифторэтанолу).Т. кип. 40 С/20 мм , 150 С/780 мм.Натриевую соль (фурил)-трифторэтанола конденсируют с этиловым эфи- щ,ром 2-броммасляной кислоты, получают .этиловый эфир 2- Г(1-Фурил)-2-трифторэтокси-масляной кислоты в видежидкости, перегоняющейся при 128 -132 С/20 мм рт.ст.Последний омыляют в 01 1-(фурил)-,=1 бензол),полученного омылениемс-камфаната, и 12,4 г этилового эфира3.-броммасляной кислоты, получают этиловый эфир 2-(В)-(фенил-трифтор 8 14этокси)3 -масляной кислоты, который омыляют в 2 (В)-(1-фенил-трифторэтокси) "масляную кислоту.ф Последнюю обрабатывают хлористым тионилом, Полученный хлорангидрид кислоты этврифицируют ментолом.Раздвляют ментиловые эфиры хроматографией на приборе Вотере, снабженном колонкой с окисью кремния. Элюируют смесь циклогексанбензол (70-80).После разделения и кристаллизации эпимеров получают чистый оптически активный эпимер, плавящийся при 79 С. Из маточных вод выделяют другой практически чистый эпимер.После омыления сложных ментиловых эфиров получают 2-(1-фенил-трифторэтокси)-масляные кислоты конфигураций Вй и ВБ.П р и м е р 23. 2-(1-Фенил-три" Фторэтокси)-масляные кислоты конфигураций БВ и ББ, т. пл. которых соответственно равны Я 4 бОС и Б 48 САналогично примеру 21, исходя из 15,4 г 1-фенилтрифторэтанола конфигурации Б/о 1 р=+12,9 С = 13 бензол, получают (5) 2-(1-фенил-трифторэтокси)- -масляную кислоту, которую превращают в ее ментиловый эфир.Из 1,2 г смеси ментиловых эфиров, хроматографированной на колонке с окисью кремния, получают 0,3 г смеси эпимеров, 0,4 г ментилового эфира эпимера А и 0,25 г ментилового эфира эпимера Б.При хроматографии в тонком слое эпимер А имеет Р = 0,09,эпимер Б Ву = 0,13.При хроматографии в паровой фазе время удерживания на колонке САВ с внутренним диаметром 2 мм при 200 б, давлении азота на входе 3,5 бар равно дпя эпимера А 156 с, для эпимера Б с. Омыление каждого из этих эпимеров дает 2-(1-фенил-трифторэтокси)-масляную кислоту конфигурации К и Ы,П р и м е р 24.01-оЬ (Нафтил)- -2,2,2-трифторэтокси-масляная кислота (смесь диастереоизомеров). Аналогич,но примеру 13, исходя из 11 г :бромнафталина, получают последовательно;-трифторэтилнафтилкетон ,1,сЬтрифторнафтилэтанол, этиловый эфир 6, - Цнафтил)-2,2,2-трифторэтокси 1-масляной кислоты (смесь диастереоизомеров); с 3. - (нафтил)- -2,2,2-трифторэтокси -масляную кислоту-масляной кислоты (смесь диастереоиэомероэ); 2 1 я-гептаметиленииино)-фенил 1-2,2,2-трифторэтокси-масляную 884568 16кислоту (смесь диастереоизомеров),т.пл, 110-125 ОС.П р и м е р 29.Получение Д(бензил-индолил)-3-1-трифтор-этокси-масляной кислоты.Конденсацией трифторуксусного ангидрида с индолом получают индолил-трифторметилкетон, точка плавления214 С. Затем его бензилируют бромистым бензолом в ацетоне при температуре кипения в присутствии карбонатакалия, получают (бензол-индолил)- -3-трифторметилкетонэ э т,.пл. 9798 С.Восстановлением борогидридом натрия(бензол-индолил)-3-трифторметилкетона получают (бензил-индолил)- - 1-трифтор,2,2-этанол, т. пл.85-86 С, который затем превращаютв соль,Эту соль конденсируют с с -этилбромбутиратом, получают (бенрилЙндолил)3-трифторэ 2-этокси -2-этилбутират, омыление которого дает(бензил-индолил) -1-трифтор,222-этокси -2-масляную кислоту,т. пл. 112"114 С.П р и м е р 30, Получение Яметил-метокси-р-хлорбензил-индолил)-3 -1-трифторэ 2 э 2-этокси -2-масляной кислоты.Исходя из метил-метил-метокси-индола (т.пл, 1900 С с сублимацией)получают последовательно (метил-метокси-индолил)-3-трифторметилкетон, т.пл. 160 С; (и-хлорбензил-метил-метокси-индолил)-1 трифтор,2,2-этанол (т.пл, 154- 156 Си его натриевую соль (п-хлорбен-зил-метил-метокси-индолил)-3-трифтор,222-этокси -2-этилбутират;(п-хлорбензил-метил-метокси-индолил)-3 -1"трифтор,222-этокси-масляную кислоту, т.пл. 158-160 С.П р и м е р 31. Получение 1-(4-морфолинофенил)-2,2,2-трифторэтанола.1 г (0,0385 моль) 4-морфолинил-С)Й э тРИфтОР-аЦЕтОФЕНОНа РаСтВОРЯЮтв 20 мл безводного этанола, добавляют0,2 г 53-ного паллодия на угле и гидрифруют при атмосферном давлении, измеряя при помощи ротаметра объем израсходованного водорода. После поглощения теоретического объема (86,4 мл)фильтруют катализатор и выпариваютдосуха фильтрат, получают 1 г остатка(теоретический выход), который представляет чистый 1-(4-морфолинофенил)- -2,2,2-трифторэтанол.18 884568 17 Формула изобретения Дгснг СНСОХ СЗаказ 10271/89 Тираж 446 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5ею е е Ф Филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул, Проектная, 4. Способ получения (армлалкил) алкановых кислот общей формулыгде Е - кислород или сера; ФВ,1 - алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-18 атомамиуглерода или фенил 1Аг - незамещенный или замещенныйатомом галоида, низшим алки флом, низшей алкокси-,фенокси-,фенилтиогруппой или алкилениминогруппой, содержащей от4 до 7 атомов углерода, илиморфолиногруппой фенил,тие- Звнил, фурил, нафтил, индолилнезамещенный или замещенныйнизшей алкильной группойпирролил;Х - гидроксил или ОМ-группа, где ффМ - катион металла, незамещенная или замещенная одной/или несколькими гидроксильнымигруппами, низшая алкоксигруппа, аминогруппа, алкиленами- Многруппа, содержащая от 4 до7 атомов углерода, незамещенный или замещенный низшей ал- кильной группой пиперазинил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосо-ЗЗ единение общей формулы Ц где Аг и 2 - имеют указанные значения,восстанавливают, и полученное соединение общей формулы 11гнЯгСнсГЗгде Аг и Е - имеют укаэанные значения,переводят в соль щелочного металлаи подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ЮЯСЧСохиегде В- имеет указанные значения,На 1 - хлор, бром или йод,Х - гидроксил или низшая алкок- .сигруппа,с последующим выделением полученногоцелевого продукта или, в случае необходимости, переводят последний всоединение общей формулы 1,где Х - имеет указанные выше значения,отличные от Х 1.Приоритет по признакам;07.10,77 - Аг - незамещенный илиатомом галоида, низшим алкилом, низшейалкоксигруппой или алкилениминогруппой, содержащей от 5 до 7 атомов углерода, или морфолиногруппой фенил, тие- .нил, фурил, нафтил, индолил, неэамещенный или замещенный низшей алкильнойгруппой пирролил.27.04.78 - Аг - замещенный феноксирфенилтио-, или пирролидиногруппой;фенил.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Вейганд-Хильгетаг. Методы экс-перимента в органической химии, М.,