356846

ОПИСАЙИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Респтблик.1969 ( 1317778/23-4 Заявл риоритет амитет по репам иий и открытий Совете Мииистрое обретв К 547,812.6.547.816У бликовацо 2 З,Х,1972, Бюллетень32 ата опубликования описания 09.11,197 Авторыизобретения Ипостр Кэрнс и Раццыоберт Миншелнтацця)ая фирматикалз Лимитедитания) Заяви сфисо ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИПИ ОСОБ ПОЛУЧ 0 ОН (1) ОМ ц - О - атом лкил, оксируппу те же г Изобретение относится к способу получения цовых соединений - производных бензодипирона формулы 1 Т 10 где одна или две из смежных пар Р, Я, К и Т образует цепь - СО - СК 1 -- С (СООН) - О - , в которой К, - атом водорода, незамещенная или замещенная алкильная или алкоксильная 15 группа с 1 - 10 атомами углерода или незамещенная или замещенная арильная группа, и в случае, если только одна из смежных пар Р,К и Т образует цепь - СО - СК 4 -- = С (СООН) - О - , то два других заместите ля, одинаковые или различные, - атом водорода или галогена, незамещенная или заме- щенная алкильная, алкоксильная, алкенильная, арильная, алкенилокси- или арилоксируппа или окси-, карбокси- или цитрогруппа, 25 или смежная пара заместителей, не образующая цепь - СО - СК,=С(СООН) - О - , может образовывать цепь - О - СН, - СН, - или- О - СО - СН = С (СНз) - , которые могут быть присоединены к бензольпому кольцу любым образом, как и цепь - СО - СК, = = - С(СООН) - О - , или их солей, эфиров или а мидов,Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.Способ основан ца известных в органическом синтезе реакциях получения флавонов циклизацией различных замешенных фенолов.Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы 11ВВ- А где А, и Ао являются парами групп -- СОСНК,СОСОК или - Н и - С(СООН) =СК 4 СООН, в которых М - водорода или щелочного металла или а К, имеет вышеуказанные значения и Кг - группа или группа, образующая оксиг при гидролизе, и Вт, В, Вз и В 4 имеют:6,7-Ь).дипцрана Продол жен це табл.значения, что и Р, Я, К и Т или одна или две смежные пары из Вь В, В;,. и В, представляют собой пары групп А и Аподвергают циклизации и выделяют целевой продукт или переводят его в эфир, соль или амид обычными приемами.П р и м е р 1. 4,10-Диоксо-метокси,8-дикарбоксиН,10 Н-бензо(1,2-Ь:3,4-Ь) - дипиран.а) Моногидрат 4,10-диоксо - 5-метокси,8- дикарбоксиН,10 Н - бензо(1,2-Ь:3,4-Ь)-дипирана.К перемешиваемому раствору этилена натрия в этаноле, полученному из 3,04 ч, натрия и 40 ч, этанола, добавляют суспензию 3,7 ч.2,4-диацетил-метокси - резорцина и 12,05 ч. диэтилоксилата в 20 ч. этанола и 50 ч, диэтилового эфира. Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником 4 час,Добавляют диэтиловый эфир и воду, водный слой отделяют и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Водный раствор экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха с получением масла коричневого цвета, Масло растворяют в кипящем этаноле и добавляют 0,5 ч. концентрированной соляной кислоты. Раствор нагревают с обратным холодильником 10 мин, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением масла коричневого цвета,Это масло растирают с эфиром и получают твердое вещество (по данным тонкослойной хроматографии смесь кислоты и эфира). Твердое вещество нагревают в водном растворе бикарбоната натрия до полного растворения, раствор охЛаждают и подкисляют разбавленной соляной кислотой с получением 0,96 ч. моногидрата 4,10-диоксо-метокси,8-дикарбокси Н,10 Н-бензо(1,2-Ь:3,4-Ь) -дипирана в виде твердого порошка светло-коричневого цвета с т. пл. 262 - 3 С (с разложением).Найдено, о/о. С 51,7; Н 3,02.СН 80.НО.Вычислено, /о. С 51,5; Н 2,86,Пример 2. 4,10-Диоксо,8-дикарбокси- оксиН,10 Н-бензо (1,2-Ь,4-Ь) -дипиран.а) Моногидрат 4,10-диоксо,8-дикарбокси-оксиН,10 Н-бензо(1,2-Ь:3,4-Ь)-дипирана.Раствор 0,55 ч. моногидрата 4,10-диоксо,8-дикарбокси-метокси - 4 Н,10 Н-бензо(1,2- Ь:3,4-Ь)-дипирана, полученного аналогично примеру 1, с 7 ч. ледяной уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 час. Из реакционной смеси выпадает твердый осадок. Реакционную смесь выливают в 200 ч. воды, осадок отфильтровывают, растворяют в водном растворе бикарооната натрия, раствор обрабатывают углем и фильтруют. После подкисления бикарбонатного раствора разбавленной соляной кислотой получают 0,3 ч. моногидрата 4,10-диоксо,8-дикарбокси-оксиН,10 Н-бензо- (1,2-Ь:3,4-Ь) -дипирана в виде твердого вещества розового цвета с т. пл.300 - 2 С (с разложением).10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6Найдено, %: С 49,8; Н 2,14С 41 1 оОуНО,Вычислено, %: С 50,01; Н 2,4,П р и м е р 3. Описанный в примере 1 способ повторяют с использованием различныхреагентов; в таблице приведены полученныепри этом продукты, их физические свойства исвойства исходных веществ. В таблице применяют буквы А и В для обозначения, соответственно, исходных веществ и продуктов.П р и м е р 4. 4,10-Диоксо-метил,8-дикарбокси -4 Н,10 Н - бензо(1,2-Ь:3,4- Ь) -дипиран.К раствору 3,1 ч, безводного орцинола в 50 ч. безводного диоксана добавляют 0,23 ч, металлического натрия. Смесь перемешивают и нагревают до растворения натрия. Затем перемешиваемый раствор по каплям обрабатывают раствором 7,5 ч. диметилацетилендикарбоксилата в 20 ч. безводного диоксана. После перемешивания и нагревания на паровой бане в течение 15 мак смесь охлаждают и подкисляют 9 ч. 10%-ной серной кислоты. Затем смесь обрабатывают 25 ч. 25/,-ного раствора едкого натрия, нагревают на паровой бане 1 час, охлаждают, подкисляют 10%-ным раствором серной кислоты и отгоняют диоксан.Смесь экстрагируют эфиром, эфир выпаривают и получают остаток желтого цвета, который перекристаллизовывают из воды с получением 1 ч. орциволди-транс,2-дикарбоксивинилового эфира с т. пл. 260 в 2 С.Найдено, /о. С 50,92; Н 3,59.СНО.Вычислено, %: С 51,15; Н 3,41.Строение продукта подтверждается спектром ЯМРСмесь 0,5 ч. орцинолди-транс,2-дикарбоксивинилового эфира и 15 ч. полифосфорной кислоты перемешивают и нагревают при 100 - 120 С 3 час, Смесь охлаждают и разбавляют ледяной водой. Верхний слой жидкости декантируют, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в печи с получением 0,3 ч. полуторного гидрата 4,10-диоксо-метил,8-дикарбоксиН,10 Н - бензо (1,2-Ь:3,4-Ь) -дипирана с т. пл, 285 - 286 С (с разложением),Найдено, %: С 52,22; Н 3,02.СьН 808 1,5 НОВычислено, %: С 42,49; Н 3,2.П р и м е р 5. Моногидрат 2,8-дикарбокси,10 - диоксо- метоксиН,10 Н - бензо (1,2-Ь: : 3,4-Ь) -дипирана.Смесь 5 - метокси,4 - диацетилрезорцинь (20 ч,) и этилэтоксидихлорацетата (52 ч,) нагревают при 150 - 170 С 5 час, Смесь, полученную после отгонки летучих веществ при пониженном давлении, гидролизуют при растворении в ледяной уксусной кислоте, содержащей 17 О/о концентрированной кислоты (всего 500 ч.) и нагревают с обратным холодильником 4 час. После охлаждения получают твер50 55 б 0 65 дое вещество, которое отфильтровывают, промывают ьодой и очищают растворением в водном растворе бикарбоцата натрия, раствор обрабатывают углем, отфильтровывают и осаждают концентрированной соляной кислотой. Полученный моногидрат 2,8-дикарбокси,10- диоксо-метокси - 4 Н,10 Н-бензо (1,2-Ь: 3,4-Ь)- дцпиряна идентичен продукту, полученному по примеру 1.Пример 6. Моногидрат 2,8-дикарбокси,10-диоксо- метокси - 4 Н,10 Н - бензо(1,2-Ь: : 3,4-о) -дипираца.Раствор 1 ч, 5-метокси,4-диацетилрезорцина и 1 О ч. этил-Х-толуол-и-сульфонилоксамата в 80 ч. (по объему) сухого этацола и 10 об. ч. дцоксапа добавляют к раствору 1,3 ч. натрия в 100 об. ч. этацола. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 20 час. После охлаждения смеси добавляют большой избыток эфира (500 ч,) и смесь экстрагируют водой, Водный экстракт подкисляют и экстрагируют хлороформом, фильтруют для удаления побочного продукта И,И-бис-(толуол-и-сульфонил) -оксамида. Хлороформный раствор сушат и выпаривают досуха, Получают липкий осадок, который несколько раз промывают эфиром, эфирные экстракты отделяют декантированием с получением еще некоторого количества Х,М-бис- (толуол-и-сульфоцил)- оксямида. После выпаривания эфирных экстрактов получают масло, которое растворяют в 20 ч. этацола, содержащего несколько капель концентрированной соляной кислоты. Этот раствор нагревают с обратным холодильником 5 ыя, растворцтель отгоняют в вакууме и получают коричневое масло, являющееся смесью кислоты и ее эфира. Поэтому смесь гидролизуют водным раствором бикарбоната натрия. Нагревацне гидролизованной смеси продолжают до полного растворения. Раствор оорабатывают углем, фильтруют, подкисляют и получают моногидрат 2,8-дикарбокси,10- диоксо-метокси - 4 Н,10 Н-бензо (1,2-Ь: 3,4-Ь)- дипирана, который идентичен продукту из примера 1 а. Пр и м ер 7. Моногидрат 2,8-дикарбокси,10-диоксо- метокси - 4 Н,10 Н - бензо (1,2-Ь: :3,4-Ь) -дипираца.8 ч, этилоксалилхлорида медленно добавляют к смеси 2,4-диацетил-метоксирезорцина (2,5 ч.) и 10 ч. безводного пиридина, охлажденного льдом. Смесь выдерживают при комнатной температуре 24 час, затем нагревают 30 иин на паровой бане. После охлаждения и выливация в смесь льда и соляной кислоты получают масло, которое экстрагируют хлорофорх;ом и промывая; водой. Затем хлороформцый раствор сушат цад сульфатом натрия и после фильтрования и отгоцки растворителя остаток перекр исталлизовывают из этанола с получением моногидрата 2,6-дикарбокси,10-диоксо- метоксиН,10 Н-бензо (1,2-Ь: 3,4-Ь) -дипирана, который идентичен продукту, полученному по примеру 1 а,5 10 15 20 25 30 35 40 45 П р и мер 8, Мопогидрат 2,8-дикарбокси,10 - диоксо- - метокси 4-,10 Н - бензо(1,2-Ь: :3,4-Ь) -дипираца,Смесь 2 ч. монометилового эфира флороглюцинола и 10 ч. этилэтоксалилацетата в дифениловом эфире (30 ч.) нагревают 4 час при 150 С в реакторе, снабженном воздушным холодильником, таким образом летучие продукты реакции, например вода и этанол, удаляются из реакционной смеси. После охлаждения реакционную смесь растирают с избытком петролейцого эфира (т, кип, 60 - 80 С) несколько раз с получением липкой смолы. К этой смоле добавляют водный раствор бикарбоцата натрия, смесь нагревают на паровой бане до растворения смолы, После подкислеция раствора получают моногидрат 2,8-дикарбокси,10 - диоксо- метокси - 4 Н,10 Н - бензо (1,2-Ь: 3,4-Ь) -дипирана, который идентичен продукту, полученному по примеру 1 а,П р и м е р 9. 2,8-Диэтоксикарбонил 4,10-диоксоН,10 Н-бензо (1,2-Ь: 3,4-Ь) -дипирана.К смеси 7,6 ч. резацетофенона и 15 ч. диметилацетилецдикарбоксилата добавляют 3 капли 40% -ного водного раствора гидроокиси бецзилтриметиламмония. Полученный раствор нагревают на паровой бане 1 час, охлаждают едким натрием (45 ч. 250/о-ного водного раствора) и нагревают на паровой бане 3 час. Смесь охлаждают и подкисляют 20%-ной серной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и измельчают. Полученный порошок светложелтого цвета перекристяллизовывают из воды с получением 3,5 ч. полугидрата 3-окси-ацетилфеноксифумаровой кислоты с т. пл. 217 С (с разложением).Найдено О/О: С 52 8 Н 3 89СН,О 7 /2 Н;О.Вычислено, о/о. С 52,4; Н 4,0.Смесь этого вещества и 18 ч. концентрированной серной кислоты перемешивают до получения прозрачного раствора. Раствор нагревают ца паровой бане 10 мин, охлаждают и выливают на лед, Получают тонкий зеленый осадок. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Сухой порошок перекристаллизовывают из этанола с получением 0,9 ч.5-окси-ацетилхромон - 2-карбоновой кислоты с т. пл. 262 С (с разложением).Строение подтверждено ЯМР.Найдено, %: С 58,0; Н 3,26.Вычислено, %: С 58,1; Н 3,23.Этот продукт (0,5 ч.) смешивают с 5 об. ч. диэтилоксалата в сухом этаноле (20 об. ч.) и смесь добавляют к раствору 0,5 ч. металлического натрия в 50 об. ч. этанола. Полученный раствор перемешивают и нагревают с обратным холодильником 16 час, охлаждают и выливают в большой объем эфира. Смесь несколько раз экстрагируют водой и водные экстракты подкисляют, затем снова экстрагируют хлороформом (три раза по 50 ч.) хлоро формные экстракты промывают водой, сушати выпаривают досуха с получением масла. Это масло растворяют в сухом этаноле (20 ч.),раствор насыщают хлористым водородом пропусканием его через раствор. Смесь выдерживают в течение ночи и затем нагревают с обратным холодильником 1 час. Этанол отгоняют и к остатку добавляют ледяную воду с получением липкого осадка. Воду декантируют, осадок перекристаллизовывают из этанола с получением 2,8-диэтоксикарбонил,10-диоксо Н,10 Н-бензо (1,2-Ь: 3,4-Ь) -дипирана, которыйидентичен эфиру, полученному по реакции 2,4-диацетилрезорцина с диэтилоксалатом поспособу примера 1,П р и м е р 10. 2,8-Дикароокси,б-диоксо-нитроН,6 Н-бензо (1,2-Ь:5,4-Ь) -дипиран,15 ч. порошкообразного хлористого алюминия добавляют при перемешивании к 3,5 ч. раствора 2-нитрорезорцина и 5,5 ч, малеинового ангидрида в дихлорэтане (200 ч.). После выдержки в течение 20 час при комнатнойтемпературе смесь нагревают до 80 С в течение 1 час, охлаждают и фильтруют с получением желтого остатка. Этот остаток при перемешивании добавляют к смеси 20 ч. дробленого льда, 1 О ч, концентрированной соляной кислоты и 100 ч. хлороформа. Смесь после стояния и разделяется на два слоя. Через 30 лан органический слой отделяют, водный слой экстрагируют несколькими порциями хлороформа, хлороформный экстракт соединяют с органическим слоем, сушат над сульфатом натрия, хлороформ отгоняют в вакууме и получают красно-коричневое масло, которое моют амиловым спиртом (50 ч.) и добавляют 3 ч. двуокиси селена. Смесь нагревают с обратным холодильником 18 час, неорганический осадок отделяют на центрифуге и декантированием, Органический слой перегоняют сводяным паром для отгонки р"створителя и очищают растворением в бикарбонате натрия, обработкой углем, фильтрованием и осаждением концентрированной соляной кислотой. Получают 2,8-дикарбокси,б-диоксо-нитро 4 Н,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) - дипиран, который идентичен соединению, полученному по реакции 4,6-диацетил-нитрорезорцина с диэтилоксалатом по способу примера 1. П р и м е р 11. 2,8-Дикарбокси,6-диоксо-метилН,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран,а) 3,7-Диацетил,8 - диыетил,6-диоксо- метилН,6 Н-бензо(1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран.Смесь 10,4 ч. 4,6-диацетил-метилрезорцина, 15 ч, ацетата натрия и 90 ч. уксусного ангидрида нагревают 4 час с обратным холодильником, охлаждают и выливают на лед. С выделившегося коричневого масла декантирют водный слой, Масло промывают водой, добавляют 150 ч, 15%-ной соляной кислоты и смесь нагревают до кипения. После охлаждения получают коричневый кристаллитический осадок, который отфильтровывают, суспендируют в кипящем этаноле в течение 15 лин и после охлаждения отфильтровывают с получение15 20 25 30 35 40 50 5560 5 3,7-диацетил - 2,8-диметил - 4,6-диоксо - 10-метилН,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипирана с т. пл.280 в 2 С.Найдено, %: С 67,5; Н 4,56.Сг Н 606.Вычислено, %: С 67,0; Н 4,7.б) 2,8-Диметил,6 - диоксо-метилН,6 Нбензо (1,2-Ь; 5,4-Ь) -дипиран.Смесь 0,9 ч. 3,7-диацетил,8-диметил,б-диоксо-метил - 4 Н,6 Н - бензо(1,2-Ь:5,4-Ь) -дипирана, 2 ч. карбоната натрия и 40 ч. воды нагревают с обратным холодильником 1,5 час.Полученный раствор подкисляют, отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой,перекристаллизовывают из этанола с получением 0,5 ч. 2,8-диметил,б-диоксо-метил 4 Н,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипирана в видетвердого вещества желтого цвета.в) Полугидрат 2,8 - дикарбоксп - 4,б-диоксо 10- метил - 4 Н,6 Н - бензо(1,2-Ь:5,4-Ь) -дипирана,1,2 ч. тонкоизмельченной двуокиси селенадобавляют к смеси 1,0 ч. полученного выше2,8-диметил,6-диоксо - 10-метилН,6 Н-бензо(1,2-Ь:5,4-Ь)-дипирана и 20 ч. диоксана. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 8 час. После охлаждения осадокселена отфильтровывают, из фильтрата отгоняют в вакууме растворитель и твердый остаток экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Экстракт подкисляют разбавленной соляной кислотой, осадок отфильтровывают и получают полугидрат 2,8-дикарбокси 4,6-диоксо- метил - 4 Н,6 Н - бензо(1,2-Ь:5,4 Ь)-дипирана с т. пл. 292 - 294 С. Полученныйпродукт идентичен продукту, полученному пореакции 4,6-диацетил-метилрезорцина с диэтилоксалатом по способу примера 1,П р и м е р 12. 2,8-Дикарбокси,б-диоксо 10-метилН,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран.а) 2,8-Диметил,6 - диоксо-метилН,6 Нбензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран.Смесь 2,3 ч, порошкообразного металлического натрия, 2,08 ч. 4,б-диацетил-метилрезорцина и 70 ч. этилацетата перемешивают ислабо нагревают с ооратным холодильником4 час. Полученный раствор охлаждают и раз-.бавляют диэтиловым эфиром (100 ч.). Выпавший осадок отфильтровывают и экстрагируютводой. Водные экстракты подкисляют разбавленцой соляной кислотой, прп этом выпадаетмасло, когорое экстрагируют этилацетатом,Органический раствор сушат пад сульфатомнатрия, фильтруют, отгоняют растворитель иполученное масло нагревают с обратным холодильником 15 тсн с этанолом (20 ч.) и концентрированной соляной кислоты (0,5 ч.), Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают и получают 2,8-диметил,6-дпоксо-метилН,бН-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран, идентичный продукту, полученному на стадии б)примера 11.в) По способу стадии в) примера 11 двуокисью селена окисляют 2,8-днметил,6-дцоксо-метил - 4 Н,6 Н - бензо (1,2-Ь:5,4-Ь) -дипи5 10 15 20 25 ран с получением полугидрата 2,6-дикарбокси,6-диоксо- метил - 4 Н,6 Н - бензо (1,2-Ь: 5,4- Ь) -дипирана.П р и и е р 13. 2,8-Дикарбокси,6-диоксо-метилН,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран.а) 2,8- Дистирил -4,6 - диоксо - 10 - метил.1,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран,Суспецзию 2,8-диметил,6-диоксо-метил Н,6 Н-бецзо (1,2-Ь:5,4-Ь) -дипирана (2,60 ч., получен, как в примерах 11 и 12) и бензальдегида (2,12 ч,) в этаноле (20 ч.) добавляют к перемешиваемому раствору этилата натрия (0,46 ч,) в этаноле (20 ч.). Смесь перемешивают, нагревают с обратным холодильником 4 час и выдерживают при комнатной температуре 18 час. Верхний слой декантируют с выделившегося коричневого масла. Масло промывают растиранием с эфиром и без дальнейшей очистки получают 2,8-дистирил,6-диоксоО-метил - 4 Н,6 Н - бензо(1,2-Ь:5,4-Ь) -дипиран,в) 2,8 - Дикарбокси - 4,6 - диоксо - 10-метил Н,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран.Полученный по этому способу сырой 2,8-дистирил,6-диоксо- метилН,6 Н-бензо (1,2- Ь:5,4-Ь)-дипиран растворяют в 50 ч. пиридина и 105 ч. 5%-ного водного раствора перманганата калия. Смесь паремешивают при комнатной температуре несколько часов. Наличие избытка пермангацата периодически проверяют и по необходимости еще добавляют 5-ный раствор. По окончании окисления раствор подкисляют разбавленцой соляной кислотой и обесцвечивают двуокисью серы. Осадок отфильтровывают, промывают водой и экстрагируют водным раствором бикарбоцата натрия. После подкисления раствора выпавший осадок отфильтровывают, сушат и получают полугидрат 2,8-дикарбокси - 4,6-диоксо-метил Н,6 Н-бензо(1,2-Ь:5,4-Ь) -дипирана, которьш идентичен дипиранам, полученным в примерах 11 и 12,П р и м е р 14. 6-Бром,8-дикарбокси,10- диоксо-оксиН,10 Н - бензо(1,2-Ь:3,4-Ь)-дипиран,а) 2,8-Диэтоксикарбонил - 4,10 - диоксо- оксиН,10 Н-бензо (1,2-Ь: 3,4-Ь) -дипиран.Раствор моцогидрата 2,8-дикарбокси,10- диоксо-окси - 4 Н,10 Н - бензо(1,2-Ь:3,4-Ь) -дипирана (1,76 ч получен по примеру 2) и концентрированной серной кислоты (0,5 ч.) в этаноле (150 ч.) нагревают с обратным холодильником 4 час. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровывают и получают 1,85 ч.2,8 - диэтоксикарбонил - 4,10-диоксо - 5 - окси Н,10 Н-бензо(1,2-Ь:3,4 Ь) -дипирана в виде коричневого твердого вещества с т. пл. 171 С.Найдено, /,: С 57,0; Н 3,81,С 8 Нг 40.Вычислено, %: С 57,7; Н 3,77.б) 6-Бром,8 - диэтоксикарбонил - 4,10-диоксо-окси - 4 Н,10 Н - бензо (1,2-Ь: 3,4-Ь) -дипиран.К раствору 6-ором,8-диэтоксикарбонпл,10 - диоксо- оксиН,10 Н - бензо(1,2-Ь:3,430 35 40 45 50 55 60 б 5 Ь)-дипирана (0,5 ч,) в ледяной уксусной кислоте (10 ч,) добавляют раствор брома (0,1 ч.) в ледяной уксусной кислоте (5,0 ч.), Раствор нагревают при 100 С в течецие 6 час, затем отгоняют уксусную кислоту, Маслянистый продукт растирают с холодным этацолом, полученный осадок отфильтровывают с получением 6 - бром,8 - диэтоксикарбонил - 4,10-диоксо-оксиН,10 Н - бензо (1,2-Ь: 3,4 - Ь) -дипирана (0,4 ч.) в виде светло-коричневого твердого вещества с т, пл. 199 - 202 С.в) Тригидрат 6-бром - 2,8 - дикарбокси,10- диоксо-окси,НН - бензо(1,2-Ь:3,4-Ь) -дипираца.Раствор 2,8-дикарбокси,10-диоксо - 5-окси Н,10 Н-бензо(1,2-Ь:3,4-Ь) -дипираца (0,4 ч.) в водном этаноле (25 ч.) гидролизуют бикарбонатом натрия. После подкисления бикароонатного раствора разбавленной соляной кислотой получают тригидрат б-бром,8-дикарбокси,10-диоксо- окси-1,10 Н-бензо (1,2-Ь:3,4-Ь)- дипирана (0,1 ч.) с т. пл. 312 С (с разложением).Найдено, /о; С 37,0; Н 1,82.СгН,О 9 Вг ЗНО,Вычислено, /о: С 37,25; Н 2,44. П р и м е р 15. 10-Бутил,8-дикарбокси,6- диоксоН,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран.а) 4,6-Диацетил-н-бутилрезорцин.Смесь 5,0 ч. 2,6-диацетоксибутилбензола и 6,65 ч, хлористого алюминия нагревают 1 час при 130 С, охлаждают, смесь обрабатывают льдом, 3 ч. коццентрированной соляной кислоты и получают зеленоватый твердый осадок. Твердое вещество растворяют в петролейном эфире (60 - 80 С) и охлаждают на льду. Отфильтровывают желтые кристаллы при температуре ниже 0 С с т. пл. 43 - 49 С. Твердое вещество перекр истаа.тизовывают из водного этацола и получагот 4,6-диацетил-н-бутилрезорцин в виде бесцветных игл с т. пл. 61 - 64 С.Найдено, %: С 67,0; Н 7,25.С.Н 80.Вычислено, %: С 67, Н 7,25,в) 10-Бутил - 2,8 - диэтоксикарбонил,6-диоксоН,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран.В перемешиваемый раствор 2,1 ч. натрия в 60 ч. сухого этацола вносят взвесь 2,5 ч.4,6-диацетил-н-бутилрезорцина и 7,3 ч. диэтилоксалата в 50 ч. сухого этанола. Смесь нагревают при температуре кипения при перемешивации в течение 4 час,После охлаждения смесь выливают в дели- тельную воронку, содержащую этилацетат и разбавленную соляную кислоту. Отделяют этилацетатный слой, сушат цад сульфатом натрия, упаривают и получают масло,Полученное маслянистое вещество растворяют в 100 ч. этацола, содержащего 2 ч. концентрированной соляной кислоты и раствор нагревают 30 пан при температуре кипения. Обьем доводят до 50 л.г, затем раствор оставляют охлаждаться. Выпадает кристалличе.ский осадок. Твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и получают 10-бутил,8-диэтоксикарбонил - 4,6-диоксоН,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран в виде бесцветных игл с т. пл. 155 - 157 С,Найдено, %: С 63,7; Н 5,33.Вычислено, %: С 63,76; Н 5,35.с) Полугидрат 10 - бутил - 2,8 - дикарбокси,6-диоксо - 4 Н,6 Н - бензо (1,2-Ь: 5,4 - Ь) -дипирана.Раствор 2 ч. 10-бутил,8-диэтоксикарбонил,6-диоксо - 4 Н,6 Н-бензо (1,2-Ь:5,4-Ь) -дипирана и 1, 22 ч. бикарбоната натрия в водном этаноле нагревают до полного гидролиза эфира (тонкослойная хроматография). Раствор затем охлаждают и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выпадает белый осадок, Его отфильтровывают и кипятят в этаноле. При этом получают в виде нерастворимого продукта 0,8 ч. полугидрата 10-бутил,8-дика р бокси- диоксоН,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь)- дипирана с т. пл. 314 С.Найдено, %: С 63,7; Н 5,33,С 22 Н 2208.Вычислено, %: С 63,76; Н 5,35.с) Полугидрат 10 - бутил - 2,8 - дикарбокси,6-диоксо - 4 Н,6 Н - бензо(1,2-Ь:5,4-Ь) - дипирана.Раствор 2 ч. 10-бутил,8-диэтоксикарбонил,6-диоксо - 4 Н,6 Н-бензо(1,2-Ь:5,4-Ь) -дипирана и 1,22 ч. бикарбоната натрия в водном этаноле нагревают до полного гидролиза эфира (тонкослойная хроматография). Раствор затем охлаждают и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выпадает белый осадок, Его отфильтровывают и кипятят в этаноле, При этом получают в виде нерастворимого продукта 0,8 ч. полугидрата 10-бутил,8-дикарбокси,6- диоксо - 4 Н,6 Н - бензо(1,2-Ь:5,4- Ь) -дипирана с т. пл, 314 С.Найдено, %: С 59,4; Н 3,9.СиНн 0,5 НОВычислено, %: С 58,9; Н 41.П р и м е р 16. 2,6,10-Трикарбокси,8-12- триоксо - 4 Н,8 Н,12 Н-бензо(1,2-Ь:3,4-Ь.5,6-Ь)- трипираи.а) Полугидрат 2,6,10 - трикарбокси - 4,8,12- триоксо - 4 Н,8 Н,12 Н - бензо(1,2- Ь:3,4- Ь.5,6- Ь") -трипирана.В перемешиваемый раствор 2,6 ч. натрия в 50 ч. сухого этанола вносят взвесь 2,52 ч. триацетилфлорглюцина и 11 ч. диэтилоксалата в 50 ч. сухого этанола, Смесь перемешивают и нагревают 4 нас при температуре кипения, После охлаждения смесь выливают в дели- тельную воронку, содержащую смесь этилацетата и разбавленной соляной кислоты, отделяют этиладдетатный слой, сушат над сульфатом натрия, упаривают и получают масло, Маслянистое вещество растворяют в 50 ч, этанола, содержащего 0,5 ч. концентрированной соляной кислоты и раствор нагревают 30 мин при температуре кипения. Объем уменьшают до 30 мл и оставляют охлаждаться. Выпадаю.50 55 60 б 5 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 бурые кристаллы. Твердое вещество растворяют в водном этаноле и обрабатывают бикарбонатом натрия, затем раствор нагревают до полного окончания гидролиза (топкослойная хроматография),Раствор охлаждают, подкисляют и получают полугидрат 2,6,10-трикарбокси,8,12-триоксоН,8 Н,12 Н - бензо (1,2 - Ь: 3,4 - Ь. 5,6-Ь")- трипирана в виде твердого желтого вещества с т. пл. 275 - 277 С.Найдено, %; С 51,2; Н 1,70,СН,Ол О;Н,О.Вычислено, %: С 51,1; Н 1,65.П р и м е р 17. 2,8-Дикарбокси,6-диоксо-н-пентил - 4 Н,6 Н - бензо(1,2-Ь:5,4-Ь) -дипирап,а) 2,6-Диацетокси-к-пентилбензол,Раствор 3,7 ч. 2 н. пентилрезорцина, 3,25 ч. ацетилхлорида и 3,25 ч. пиридина в 50 ч. хлороформа нагревают 18 час при температуре кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают и выливают в воду.Хлороформный слой отделяют, промывают разоавленной соляной кислотой, водой, раствором едкого натра и водой и затем сушат над сульфатом натрия. Хлороформ упаривают и получают масло, которое дистиллируют. Получают 2,6 - диацетокси-н - пентилбензол с т. кип. 142 - 144 С (1,75 дья рт. ст.).Найдено, %: С 68,1; Н 7,71,СНО,Вычислено, %: С 68,16; Н 763в) 4,6-Диацетил-н-пентилрезорцин.Описанным в примере 15 а способом 4,4 ч, 2,6-диацетил-к-пентилбензола переводят в 46-диацетил-н-пентилрезорцин. Соединение не вполне чистое, но его используют непосредственно па следующей стадии.с) 2,8-Дикарбокси - 4,6-диоксо-н-пентил Н,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран.Описанным в примере 16 а спосооом 1,34 ч, неочищенного 4,6-диацетил-н-пентилрезорципа переводят в 2,8-дикарбокси,6-диоксо-нпентилН,6 Н - бензо(1,2-Ь:5,4-Ь)-дипирана с т. пл, 268 С.Найдено, %: С 61,1; Н 4,76.Вычислено, %: С 61,29; Н 4,33,П р и м е р 18. 2,8-Дикарбокси-метокси 4,6-диоксо - 10-пропил -4 Н,6 Н-бензо(1,2-Ь:5,4- Ь) -дини р а и.а) 2,6-Диацетил - 3 - аллилокси - 5 - бензилоксифенол.Смесь 13,5 ч. 2,4-диацетил-аллилоксирезорцина, 7,5 ч. безводного поташа, 13 ч. бензилхлорида, 0,5 ч. йодистого калия и 60 ч. сухого ацетона нагревают 43 нас при температуре кипения и перемешивании с обратным холодильником. Отгоняют большую часть ацетона, остаток смешивают с водой, подкнсляют и получают оранжевое масло, которое экстрагируют эфиром. Эфирную часть повторно экстрагируют 2 н, едким натром, подкисляют и получают 2,6-диацетил-аллилокси - 5-бензил55 оксифенил в виде соломенножелтых игл ст. пл. 92 - 92,5 С.Найдено, %: СО 6; Н 5 84.СгОНг 005.Вычислено, %: С 70,6; Н 5,92.б) 2,6 - Диацетил - 3-аллилокси - 5 - бензилоксианизол,Смесь 6 ч. 2,6-диацетил-З - аллилокси-бензилоксифенола, 6,5 ч. безводного поташа, 7,5 ч.диметилсульфата и 100 ч. сухого ацетона нагревают 16 час при температуре кипения и перемешивании. Смесь разоавляют водой, подкисляют, экстрагируют эфиром, промываютводой, сушат, упаривают и получают масло,которое отверждается при стоянии, Его перекристаллизовывают из водного этанола послеобработки углем и получают 2,6-диацетил-Заллилокси-бецзилоксианизол в виде призмс т, пл, 77 - 78 С.Найдено, %: С 71,2; Н 6,29.СНО,.Вычислено, %: С 71,2; Н 6,26.в) 4,6-Диацетил - 5-метокси-пропилрезорцин.6,6 ч, диацетил-аллилокси- бензилоксиацизола и 15 ч. тетралина нагревают 4 час притемпературе кипения. Смесь охлаждают, разбавляют петролейным эфиром (т. кип. 40 -60 С) и экстрагируют дважды 2 н, едким натром. Объединенные щелочные экстракты промывают петролейным эфиром, подкисляют,экстрагируют эфиром, затем упаривают и получают 2,4 ч. масла красного цвета, котороев 100 ч. этанола, содержащего 2 капли концентрированной соляной кислоты, гидрируютпри давлении 45 фунт/кв. д.в течение 1 часнад 0,5 ч, 5% палладия на угле. Смесь отфильтровывают, упаривают и получают 1,7 ч.красного масла, которое несколько раз экстрагируют горячим петролейным эфиром (т. кип.40 - 60 С), экстракты упаривают и дистиллируют при 150 - 170 С/0,6 мм рт. ст. Полученное вязкое масло перекристаллизовывают изводного этанола и получают 4,6-диацетилметокси-пропилрезорцин в виде игольчатыхкристаллов с т, пл. 80 С.Найдено, %: С 63,3; Н 6,6.СН 805Вычислено, %: С 63,1; Н 6,81,д) 2,8-Диэтоксикарбонил - 5-метокси,6-диоксо-пропил - 4 Н,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран.Описанным в примере 15 б способом переводят 4 ч. 4,6-диацетил-метокси - 2-пропилрезорцина в 2,8-диэтоксикарбонил-метокси,6 диоксо- пропилН,6 Н - бензо(1,2-Ь:5,4-Ь)дипиран с т. пл. 166 - 168,5 С.Найдено, %: С 61,4; Н 5,08.Сггнгг 09.Вычислено, %: С 61,4; Н 5,15.е) 2,8 - Дикарбокси - 5-метокси,6 - диоксо 1 О-пропил - 4 Н,6 Н-бензо (1,2-Ь: 5,4-Ь) -дипиран,Описанным в примере 15 в способом, 2,4 ч.2,8-диэтоксикарбоццл- метокси - 4,6-диоксо 10-пропил,6 Н-бецзо (1,2-Ь: 5,4-Ь) - диц ира 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 65 ца переводят в 2,8-дикарбокси-метокси,6- диоксо- пропилН,6 Н - бепзо(1,2-Ь:5,4-Ь)- дипиран с т. пл. 278 - 279 С,Найдено, %: С 57,8; Н 3,74Н .О.Вычислено, %: С 57,8; Н 3,77. П р и м е р 19, 2,8-Дикарбокси-метокси 4,10-диоксо- пропилН,1011-бецзо(1,2-Ь:5,4 Ь) -дипиран.а) 2,4-Диацетил - 6-аллил- метоксирезорцин,Смесь 15,5 ч. 2,4-диацетил-аллилоксирезорцица, 8,6 ч. безводного поташа, 10 ч. йодистого метила и 80 ч. ацетона нагревают 16 часпри температуре кипения. Отгоняют большуючасть ацетона, остаток разбавляют водой, подкисляют, экстрагируют эфиром и получаютпосле упарки 17 ч. масла, Масло нагреваютпри температуре кипения с 17 ч. тетралина втечение 3,5 час. Смесь охлаждают и выливаютв 2 н. раствор едкого патра. Водный слой промывают бензолом и несколько раз экстрагцруют этилацетатом. Объединенные экстрактыупаривают, полученное твердос вещество перекристаллизовывают из водного этанола и по.лучают 2,4-диацетил-аллил-метоксирезорпин в виде длинных волокнистых игл с т. пл.84,5 - 85 С.Найдено, %: С 63,9; Н 6,18.СНбОг.Вычислено, %: С 63,6; Н 6,10.б) 2,4-Диацетил - 5-метокси-пропилрезорпин.Этанольный раствор 1,3 ч. 2,4-диацетилаллил-метоксирезорцина гидрируют при давлении 45 фунт/кв. д, в течение 2 час над 0,5 ч,5% палладия на угле. Смесь отфильтровывают, упаривают, полученное зеленое масло перекристаллизовывают из водного этанола иполучают 2,4-диацетил-метокси- пропилрезорцин в виде длинных игл с т. пл. 48 - 49 С.Найдено, %: С 62,7; Н 6,85.Вычислено, %: С 63,1; Н 6,76.в) 2,8 - Диэтоксикарбоцил - 5-метокси - 4,10 диоксо- пропил - 4 Н,10 Н-бензо(1,2-Ь:3,4-Ь)дипирап.Способом, описанным в примере 15 б, переводят 4 ч. 2,4-диацетил-метокси- пропилрезорцина в 2,8-диэтоксикарбонил-метокси 4,10-диоксо- пропилН,10 Н-бензо(1,2-Ь: 3,4 Ь) -дипиран с т. пл. 154 - 155 С.Найдено, %: С 61,2; Н 5,08.СггНггО.Вычислено, %: С 61,4; Н 5,15.г) Полугидрат 2,8-дикарбокси- метокси 4,10-диоксо- пропилН,10 Н-бензо (1,2-Ь: 3,4 Ь) -дипирана,Описанным в примере 15 в способом пере.водят 0,5 ч, 2,8-дпэтоксикарбонил-метокси-:4,10-диоксо- пропилН,10 Н-бензо (1,2-Ь: 3,4 Ь)-дипирана в полугидрат 2,8-дикарбокси.метокси,10-диоксо- пропил - 4 Н,10 Н-бензо17Найдено, %: С 55,8; Н 3,47.Сг 8 Нг 40 0,5 НО.Вычислено, %: С 56,4; Н 3,9,П р и м е р 20. 2,8-Дикарбокси-этил- метил,6 - диоксо -4 Н 6 Н - бензо(1,2-Ь;5,4-Ъ)- дипиран,а) 1,2 - Бис - (1,2 - трансдикарбоксивинилокси) -2-этил-метилбензол.Раствор 3 ч, 2-этил-метнлрезорцина и 6,5 ч. диметилацетилендикарбоксилата в 10 ч, диоксана обрабатывают 3 каплями 40%-ного водного раствора гидроокиси бензилтриметиламмония и затем нагревают 15 мин на паровой бане. Смесь охлаждают и обрабатывают 30 ч, 25%-ного раствора едкого натра в воде и вновь нагревают 20 мин на паровой бане. Смесь охлаждают, промывают эфиром для удаления диоксана, подкисляют серной кислотой и экстрагируют эфиром, эфир упаривают и получают 1,3-бис- (1,2-трансдикарбоксивинилокси) -2-этил-метилбензол с т. пл. 162 - 165 С.Найдено, %: С 53,0; Н 4,33.С 17 Нг 60 г 0.Вычислено, %: С 53,65; Н 4,21.б) Полугидрат 2,8-дикарбокси-этил-метил,6-диоксо - 4 Н,6 Н - бензо (1,2-Ь:5,4-Ь) -дипирана.В перемешиваемые 25 ч. хлорсульфоновой кислоты вносят небольшими порциями 3 ч.1,3 - бис - (1,2 - трансдикарбоксивинилокси)-2- этил-метилбензола, раствор оставляют на 10 лин и осторожно разбавляют 25 ч, концентрированной серной кислоты. Затем недолго нагревают до 50 С, охлаждают и выливают на 350 ч. льда. Выпадает осадок, который отфильтровывают и сушат и получают коричневый порошок. Его кипятят в водном этаноле, фильтруют, сушат, затем растворяют в растворе бикарбоната натрия, переосаждают соляной кислотой, вновь фильтруют и сушат. Получают полугидрат 2,8-дикарбокси - 10-этил- метил,6-диоксоН,6 Н - бензо(1,2-Ь:5,4-Ь)-дипирана с т. пл. 312 С.Найдено, %: С 57,5; Н 3,54.Сг 7 Нг 808 0,5 Н 20.Вычислено, %: С 57,7; Н 3,68.П р и м е р 21. 2,7-Дикарбокси,9-диоксо Н,9 Н-бензо(1,2-Ь:4,5-Ь) -дипиран.а) 2,7 - Диэтоксикарбонил - 4,9 - диоксо Н,9 Н-бензо (1,2-Ь:4,5-Ь) -дипиран.Описанным в примере 15 б способом переводят 2,4 ч. 1,4-диацетил,5-диоксибензола в 2,7-диэтоксикарбонил - 4,9-диоксо - 4 Н,9 Н-бензо(1,2-Ь:4,5-Ь)-дипиран с т, пл. 244 в 2 С,Найдено, %: С 60,2; Н 3,78.Сг 8 НгО.Вычислено, %: С 60,34; Н 3,94.б) Полугидрат 2,7 - дикарбокси - 4,9-диоксо Н,9 Н-бензо(1,2-Ь:4,5-Ь) -дипирана.Описанным в примере 15 в способом переводят 0,5 ч. 2,7-диэтоксикарбонил,9-диоксо4 Н,9 Н-бензо(1,2-Ь:4,5-Ь)-дипирана в полугидрат 2,7-дикарбокси - 4,9-диоксо - 4 Н,9 Н - бензо (1,2-Ь:4,5-Ь)-дипирана с т. пл. выше 340 С.Найдено, %: С 53,4; Н 2,36. 5 Сг 4 Нгв 08 0,5 Н 20. Вычислено, %: С 53,0; Н 2,25, Промежуточные продукты можно подвергать циклизации без выделения их из реакционной смеси. 1 ОПредмет изобретенияСпособ получения производных бензодипирона формулы 1 15 гоТ где одна или две из смежных пар Р, , К и Т образуют цепь - СО - СК, = С (СООН) - О - , в которой К, - атом водорода, незамещенная или замещепная алкильная или алкоксильная группа с 1 - 10 атомами углерода или незамещенный или замещенный арил и, в случае если только одна из смежных пар Р, Я, К и Т образует цепь - СО - СК, =С (СООН) - О - , то два других заместителя, одинаковые или различные, - атом водорода или галогена, незамещенная или замещенная алкильная, алкоксильная, алкенильная, арильная, алкенилокси- или арилоксигруппа, или окси-, карбоксиили нитрогруппа, или смежная пара заместителей Р, Я, К и Т, не образующая цепь - СО - СК,=С(СООН) - О - , может образовывать цепь - О - СН 2 - СН 2 - или - О - СО - СН=С(СН) - , а также солей, эфиров 40 или амидов этих соединений, отгичгающийся тем, что соединение формулы 11А,А (11) 50 где А, и А - пары групп: ОМ и - СОСНК,СОСОК или - Н и - О - С(СООН) =СК,СООН, в которых М - атом водорода или щелочного металла, или алкил; К, имеет вышеуказанные значения и К 2 - 55 оксигруппа или группа, образующая ее при гидролизе, и Вь Вь Вз и В 4 имеют значения, указанные для Р, Я, К и Т, или одна или две смежные пары из В, В, Вз и В, представляют собой пары групп А, и А подвергают цикли зации и выделяют целевой продукт или переводят его в соль, эфир или амид обычнымиприемами.