356847

О П И С А Н И Е 356847ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕ НТУ Союз Советских Социалистических Республик. Кл. С 074 43/3 3.7 Заявлен 6908528,.1967дня69 04 ХГолл риоритет 6908529, публиков Комитет по делам обретении и открытири Совете МинистреСССР тень1.Х 11. 97 ДК 547,712,22.07(08.Х.1972. Бю о сания ата опубликования Авторы зобретени Иностранцы нтони Мари Аккермрк явитель ЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6,7-БЕНЗОМОРфАН СПОСО 2 оизво г 11 0 а алкильна где К,Кз род, гидроксиг одвергают цикли ратуре с помощьслоты, преимуще или фосфорной, новых илн зам й, а также выде группа, п25 ной темпеи ческой кие дороднойвведениеместителе где оба К - низш в комбинации с кольца; К, - водо галоидалкильная,е алкильные группы ил С, - циклоалифатически од или группа алкильна алкенильная, галоидалк Изобретение относится к областновых соединений, производныхна, может найти применение в фской промышленности и основаноциклизации некоторых замещенн4-пиперидинолов, известных при снозамсщенных или 9-однозамещеморфанов. В результате применен4-пиперидинолов с другими закроме примененных прн известициклизации, синтезируют новыены, обладающие большой физактивностью.Известен способ получения6,7-бензоморфана общей формулы и получбензомоармацевтна реаых 2-беинтезе 9нных бия 2-беместителой реабензомоиологиче ения рфа- ичеакции зил ензо- зилями, сци и 10 рфа- ской пильпая, алкинильная, аралкпльная, цнклоалкенильная, циклоалкилалкнльная, циклоалкенилалкнльная, циклоалкилпденалкнльая; Ке - группа алкильная, арильная, гетероарильная, аралкильная; ,Ка - водород илн гидроксн-, алкоксн-, алкоксналкокс-, ацнлокснгруппа.Описываемый способ отличается от известного тем, что замещенные 2-бензпл-пнперндинолы общей формулы я или аралкильная; рупца, алкококсиации при повышено сильной неорганнственно бромистово. При этом возможно на имеющихся заление целевого про 3568473дукта в форме оптических энантиомеров или превращение его в соли.11 р и м е р 1. 2-1 идрокси,5,9,9-тетраметил,-бензо морф анСмесь 7 г (2-(п-метоксцбецзил)-1,3,3,4-тетраметил-пиперидицола и О мл фосфорцоц кислоты (89 ) нагревают до 180 - 185 С 16 час, После охлаждения к реакционной смеси добавляют жидкий аммоний, затем ес экстрагируют с хлороформом, и смесь становится щелочной. Экстракт просушивают над сульфатом магния и выпаривают, оставляя твердый остаток. Г 1 оследнцй после церекристаллизации из метилэтцлкетоца плавится при 15 в 1 С с агломерацисй цри 153 С. Выход составляет 48/О. Хлоргидрат плавится при 180 - 183 С с разложением,Аналогично получают 5-этил-гидроксц,9,9-триметил-б,7-бензоморфац, 2-гидрокси- пропил,9,9-триметил,7-бензоморфан хлоргидрат, 2-гидрокси-фенил,9,9-триметил,-бензоморфан, 2,5,9,9-тетраметил-б,7-бензоморфан хлоргидрат, 5-этил,9,9-триметил,7-бензоморфан, 2-метил,9-пецтаметилец,7-бецзоморфац хлоргидрат и др, соединения.П р и и е р 2. 9,9-Диметил-этил-гидрокси,7-бензоморфацСмесь 13,5 г 5-этил-гидрокси,9,9-триметил,7-бензоморфана и 52 мл уксусного ангидрида нагревают до 100 С 45 мин, После охлаждения раствор выливают на лед и после превращения в основание с 50% жидкого гидроксида калия получают производную 0-ацетила путем экстракции с эфиром. Продукт растворяют в 75 мл сухого хлороформа. Раствор 8 г цианистого бромида в 50 мл сухого хлороформа, перемешивая, добавляют каплями при комнатной температуре, Перемешивание продолжается 3 час при температуре обратно поставленного холодильника, Затем растворитель удаляют путем выпаривания в вакууме, а остаток нагревают при обратно поставленном холодильнике 18 час со смесью 160 мл 4 н хлористоводородцой кислоты, 160 мл воды и 80 мл уксусной кислоты, Полученный чистый раствор подщелачивают жидким раствором аммония и масло, которое сепарируется, помещают в хлороформе, содержащем некоторое количество бутацола. Органический раствор просушивают цад сульфатом магния и концентрируют. Перемешивацие остатка с метанолом вызывает кристаллизацию продукта. Выход 590/О, т. пл, 170 - 174 С,П р и м е р 3. 9,9-Диметил-этил-гидрокси-(3-метил-бутенил) - 6,7 - бензоморфац бром гидр ат,Смесь 400 мг 9,9-диметил-этил-гидрокси-б,-бензоморфан, 300 мг 3-метил-бутецилбромид, 250 мг бикарбоната натрия и 10 мл диметилформамида перемешивают и нагревают при 120 С 3,5 час. Затем смесь концентрируют в вакууме, добавляют эфир, удалгцот путем фильтрации церастворимый материал, выпаривают фильтрат в вакууме. Основной остаток превращают в бромгидрат, который 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 после перекристаллизации из смеси этанола и эфира плавят при 213 - 215 С, Выход 50%.Аналогично получают 2-аллил-этил-гид. рокси,9-диметил-б,-бензоморфан, 2-аллил-гидрокси,9,9 - триметил-б, - бецзоморфан оромгидрат, 2-циклопропилметил,9,9-триметил-б,-бецзоморфан хлоргидрат, 2-циклопроцилметил-гидрокси,9,9-триметил,7 - бензоморфан бромгидрат.П р и м е р 4. 2-циклопропилметил,9-диметил-этил-гидрокси-б,-бензоморфан бромгпдратСоединение, описываемое в предыдущем примере, можно получать через соответствующее соединение циклопроцанкарбонила при помощи восстановления с гидридом лития алюминия. Этот процесс устраняет образование изомерного производного н-циклобутила, побочного продукта, который может появиться цри использовании метода, описанного ц примере 3.К раствору 1 г 9,9-диметил-этил-гидрокси-б,7-бензоморфаца в 15 мл сухого пиридина добавляют каплями при перемешнвации и охлаждении льдом 1,4 мл циклопропецкарбонилхлорида, Раствор перемешивают 16 час цри комнатной температуре и затем 1 час при 60 С и концентрируют путем выпаривания в вакууме, оставляя остаток, который растворяется в эфире.Эфирный раствор промывают 2 н хлористо- водородной кислотой, насыщают жидким раствором бикарбоната натрия и после просушивация концентрируют в вакууме. Остаток состоит из О,М-ди-(циклопропилкарбонил)-производного. Раствор последнего в 10 мл сухого тетрагидрофурана добавляют каплями к 1,5 г гидрида лития алюминия, суспендированного в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивают и охлаждают льдом, Перемешивацие продолжается при температуре обратно поставленного холодильника. После охлаждения в смесь добавляют 50 мл влажного эфира, а затем осторожно 10 мл воды, Полученную суспецзию фильтруют и фильтрат после просушивация цад сульфатом натрия выпаривают в вакууме. К раствору этого осадка в 10 мл изопропанола добавляют бромистый водород, растворяемый в уксусной кислоте до тех пор, пока смесь це становится слабокислой (рН 3).После добавления 20 мл эфира указанный выше продукт сепарируют в кристаллической форме. Выход составляет 77%, т. пл. 280 С с разложением,П р и м е р 5. 9,9-Диметил-этил-гидрокси-фецетил,7-бецзоморфан бромгидратК перемешанной смеси 490 мг 9,9-диметил-этил-гидрокси,7-бецзоморфана, 8 мл диметилформамида и 830 мг карбоната калия добавляют при комнатной температуре 780 мг фецацетилхлорида в течение 20 мин. Смесь нагревают 3 час при 120 С, затем охлаждают, разбавляют водой и смешивают со смесью бутацола и бецзола (2: 1), Комбинированныйэкстракт промывают разбавленной хлористо- водородной кислотой и последовательно жидким раствором бикарбоцата натрия, просушивают и выпаривают,Остаток, состоящий из О,К-д 1- (фсиплацетил) -производной исходного материала, растворяют в 10 лл сухого тетрагпдрофу 1 п 1 а, после чео суспецзпю 0,5 г гидрпда ли 1 я алюмиеия В 10 мл сухого эфР ра ДОбаВл 5 по г к перемешанной смеси при комнатной температуре 45 лпн. Перемешивацие продолкаот при температуре обратно поставленного холодильника 2 час, после чего смесь охлаждгпот при помощи льда, и оргапометалл ические комплексы разлагаюг добавлением 5 лл воды с 5 Рл 48%-ной бромистоводородцой кислоты. Органические растворители удаляют выпариванием в вакууме, оставляя ждкпй раствор, из которого сепарируют полутвсрдое вещество в виде ристаллов, содержащих один моль этапола. Вещество собирают путем фильтрации и растворяют в цеболыпом объеме эапола, который может удаляться путем пагре вация ври давлении 15 лиг и при температуре 120" С. Выход составляет 29%. Вещество п.авится частично при 140 в 1 С, затем затвердевает и, наконец, плавится при 222 в 2 С с разложением.Г р и м с р 6, 2-Бецзил,9-диметил-этпл-гидрокси,7-бецзоморфан бромгидратСмесь 1,8 г 9,9-диметил-этил-11 роксп,7-бецзоморфац бромгидрата, 1,7 мл хлорида бепзила, 3 г карбоцата калия, 2,5 г йодида калия и 3 лл диметилформамида перемешивают и нагревают до 90 С 16 час. Реакциопиук 1 смесь обрабатывают как обычпо, получают продукт, который может быть загрязнен, с О,Х-дбспзилп 1)ОВЯРпым матери ялом. Дл 51 очистки продукт нагревают с 48%-ной бромистоводородцой кислотой до 90 С 30 лик. После охлаждения твердое вещество сспарпруют, затем собираот и обрабатывают бсцзолоы и кидкиы аыопием. Вспзол выпаривают и остальное вещество растворпот в гебольшом объеме метанола.Раствор подкисляют бромистоводородпой кислотой, растворсцюй в уксусной кислоте, после чего добавляот мстлэп,1 стоп, и уазаппос выше сосдппсппе кристаллизуется. Выход составляет 51 %, т. пл. 234 в 2 С (с разложением) после перскристаллпзацпи цз ыетилэтилкстоцг (ыетапола) .П р и м е р 7. (+ и) - /21-гидро;сп,9,9- тримстил,7-бензоморфап13,9 г Рацсыичсского соединения, полученного в соответствии с примером 2, растворяют в 1 л Орчего расгвора кидОго 20 г аммония д ( Р-)-3-бромкамфор-сульфопата и 15 лл 4 п хлорпстоводородцой кислоть. Из раствора после выдсрживания 16 час в рефрижераторе сепарируют соль, которая после перекристаллизации из воды имеет аи+ 0,20 (2% в этацолс). Выход составляет 4 г.Маточный раствор концентрируют до объема 250 мл, После выдерживания при 40" С1 час масло, которое было сепарировацо, стаповится кристаллическим. Соль перекристаллизовывают из 200 мл горячей воды, получая 7,2 г ьсщсства с ав+ 2,00 (2% в этацоле).ДополцРтелыыс количества Обеих солей могут быть получены из маточных растворов, Кажда пз диастсрсометрических солей разлагается путем псремешивация с хлорофор 510 м и 20% жидкого амыопия. Эстрагируясь пз хлороформа, энантпомеры могут быть по- луче п 1 путем выпарпвапия растворителя.Основаппя перерпсталлизовыьают пз см- сп мстппла п Рцстоца (1: 3), Из 3,75 г соли с ссЗО 1- 0,20" получают 0,75 г ( - ) оспоьаппя, имеюпего св - 2,05 (2% в этаполе). Из другой соли (8,5 г) получают 1,7 г (-,-) осповашя с с 1 п + 2,10Пример 8. (+) и ( - ) 99 Диметпл 5- этпл-гпдроксп,7-бснзоморфан.орячпй водпый раствор (1 л) 17,5 г аммония (+)-З-бромкаыфор-сульфоцат, 13 мл 1 п хлорисгой кислоты и 13 г рацемического соединения, полученного в соответствии с примером 2, охлаждаот до комнатной температуры. Через 3 час кристаллы, которые были получены, собираот, Выход составляет 16,3 г Яп + 1,50 (2% в этаноле), Эта сыраясоль перекристаллизовывается из 1 л воды. Раствор охлаждают в рефрижераторе 16 час, давая грубыс кристаллы чистойсоли. Выходы составляет 7,2 г а 1 п+ 1,80. После опцептрации маточного раствора до 350 лл получают вторую партию менее чистого продукта с ссп + 1,65,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Нс у казапп 5 Иа то, ч ГО дастереоыетричесая соль мокст быть изолирована из маточпого раствора. Вследствие этого их комбинируют и добавлпот раствор аммония, и их смесь становггся щелочной. Масло сепарируют, которое медленно кристаллизуется. Из этого основания (8,5 г) 7 г превращают в 1 ( - )-3-бромкамфор-сульфоцат таким же цугом, ак описано выше, т, с используя 9,5 г аы ыопия 1- ( - ) -3-бромамфор-сульфоцат 7,1 мл 4 п хлористоводородцой кислоты и 500 мл горячей воды. Г 1 ри комцатной температуре соль сепарируют и очищают путем последовательной перекристаллизацпи из воды и пзопропацола, получают 6 г чистой ( - ) соли сс - 1,83, Оба этаптиомера получают пз их солей путем, описаццьв в примере 7. Выход составляет 2,1 г с кап+ 1,50 (2% в этаноле) пз 6,5 гсоли, и 1,4 г с сс 1 п - 1,50 (2% в этаполе) из 5 г (- ) соли. Оба эп 1 птиоысра п 051 Вл 5 потся В двух модификациях, которые являются необратимыми, а именно: олин кристаллизуются из метанола в объемистые иглы, а друч - в цеобработапцые кристаллы (также из метанола). Гочка плавления 190 - 195 С. Расплав мутцый, цо очищается при 215 С.П р и м е р 9. (+) 2-Циклобутилметил,9- диметил-этил-гпдрокси,7 - бецзоморфан бромгидрат356847 Составитель Г. Мосинаактор Т. Горячева Техред 3. Тараненио Корректор Е. Зимин Заказ 3931/19БНИИПИ Комитета Изд.1664 Тираж 406 Подписное о делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Типография, пр. Сапуно Раствор 490 мг (+) 9,9-диметил-этил- гидрокси,7-бензоморфана в 7 мл сухого пиридина добавляют каплями при перемешивании при комнатной температуре в 700 мг циклобутанкарбонилхлорида. Перемешивание 5 продолжают 3 час при комнатной температуре и затем при 40 С 10 иин. Чистая дубильная реакционная смесь испаряется в вакууме, после чего остаток смешивается с эфиром и водой. Эфирный раствор промывают раз бавленной хлористоводородной кислотой и водой, просушивают и выпаривают. Растворэтого остатка в 25 мл сухого тетрагидрофурана смешивают с перемешанной и охлажденной суспензией 750 лг гидрида лития алюминия 15 в 15 мл того же самого растворителя. Смесь нагревают при ооратно поставленном холодильнике 3 час и затем процесс проводится как обычно. Продукт получают в виде бромгидрата, который после перекристаллизации 20 из смеси этанола и эфира, плавится при 285 С с разложением. Выход составляет 60%, ир+ 131 (1,2% в диметилформамиде),П р и м е р 10. ( - ) 2-Циклобутилметил,9- диметил-этил-гидрокси,7 - бензоморфана 25 бромгидратЭто соединение получают аналогично способу 9, Точка плавления 288 С с разложением, выход 60%, ссро - 126 (1,2% в диметилформамиде) . 30 Предмет изобретен ия Способ получения производных 6,7-бензоморфана общей формулы 35где оба К - низшие алкильные группы или в комбинации с Сз - циклоалифатические кольца; К, - водород или группа алкильная, галоидалкильная, алкенильная, галоидалкенильная, алкинильная, аралкильная, циклоалкенильная, циклоалкилалкильная, циклоалкенилалкильная, циклоалкилиденалкильная; К, - группа алкильная, арильная, гетероарильная, аралкильная; Кз - водород или гидрокси-, алкокси-, алкоксиалкокси-, ацилоксигруппа, отличающийся тем, что замещенные 2-бензил-пиперидинолы общей формулы где К, - группа алкильная или аралкильная,К - водород, гидроксигруппа, алкоксигруппа, подвергают циклизации при повышенной температуре с помощью сильной неорганической кислоты, например бромистоводородной, фосфорной, с последующим выделением продукта, возможно после введения новых заместителей или замены имеющихся заместителей в виде основания или переведением его в соль, или разложением на оптические энантиомеры.