Способ получения замещенных 1, 4-дигидропиридинов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК А 4/ ОПИС Н ПАТЕН ИЕ И ЕТЕН УДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(54) СПОСОБ ПО 31 УЧЕНИЯ ЗАМЕЦ 1 ЕННЫХ 1ДИГИДРОПИРИДИНОВ Э4- (57) Изобретение касается замещенных 1,4-дигидропиридинов (ГП), в частности соединения обпей Формулы 1 ИН-С(СН ):СВ-СНВ-СВ =С(СН з), где В - С(0)ОВ 9 или Вд В 7 - С Низ 1410- СНС 1-СН 41 З ИС-СН 1 З СРэ -СК 4 З СН-С Н , Вг-С/Н , Н эСО-С Н 4 ., СНС 1 д, (НЕСО)-СН, (СН э) -СНэ, хлорнитроФенил, пиридил,нитротиенил; В - 1,2,4-оксадиазолил(замещенный в 3-м положении С -алкилом или бензилом), 1,2,4-оксадиазолил-З (замещенный в 5-м положении СН, метоксиметилом или бензилом), 1,3,4-оксадиазолил(или замещенный в 5-ом положении С-алкилом или аминокар, бонилметилтио-, изопропилтиогруппой); 07 О 41 З/О 4, 417/04, 413/1 /61 К 31/44 1,2,4-тиадиазолил(замещенный в 3-ем положении СН з или метилтиогруппой или В ); Вз-С / О -алкил,алкоксиалкил (общее число С-атомов = 3-6) циклогексил, диметиламиноэтил, 114- метил-бензиламиноэтил, В 4 - 1,3,4- оксадиазолил, 5-метил,2,4-оксадиазолил-З, 5-метоксиметил,2,4- оксадиазолил-З, З-бензил,2,4-окса-, диазолил;З-метил,2,4-тиадиаэолил; 4-метил-этоксикарбонил,3-тиазолилили их кислотно-аддитивных солей, которые можно использовать для лечения заболеваний или для предупреждения вызываемых проникновением кальция в.мышечные клетки повышенного давления, грудной жабы, церебральных или периФерических нарушений кровообращения. Цель - создание новых активных веществ указанного класса, Синтез ГП ведут из соединений Формул 2 , 9 и Ч , НС-С(0)СН-В( 11 ); В-СН=О ( й 1.) Н 111-С(СН 7)=СйВ (. ), где В,. В, В имеют указанные значения (молярное соотношение и, и 1:1;1), Процесс ведут в среде органического растворителя при температурах от комнатной до кипения растворителя. Выделение ГП ведут в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли. Антогонистическое действие в отношении кальция новых ГП вьппе известного неФедепина при токсичности 1 Ю= 22-118 мг/кг (внутривенно), 2 табл.5 1 О 15 20 2СНз Н 3й 25 ЗО 35 40 45 50 55 Изобретение относится к способу получения замещенных 1,4-дигидропиридинов общей формулы где В - СО,В или В; В- фенил, нитрофенил, хлорфенил, метоксифенил, цианофенил, трифторметилфенил, метилфенил, бромфенил, дихлорфенил, ди.метоксифенил, диметилфенил, хлорнитрофенил, пиридил, нитротиенил;В - 1,2,4-оксадиазолил, замещенный в положении 3 С -С алкилом или бенезилом, 1,2,4-оксадиазолил-З, замещенный в положении 5 метилом, метоксиметилом, бензилом, 1,3,4-оксадиазолил, незамещенный или замещенный в положении 5 С-Салкилом, аминокарбонилметилтио, изопропилтио, 1,2, 4-тиадиаэоли;4-5, замещенный в положении 3 метилом или метилтио или В, В - С,-Салкил, алкоксиалкил с общим числом атомов углерода от 3 до б, циклогексил, диметиламиноэтил, Б-метил-И-бензиламиноэтил, В 4 - 1;3,4-оксадиазолил, 5-метил,2,4- оксадиазолил-З, 5-метоксиметил,2, 4-оксадиазолил-З, З-бензил,2,4- оксадиазолил"5, 3-метил,2,4-тиадиазолил, 4-метил-этоксикарбонил,3-тиадиазолилили их кислотно-аддитивных солей, которые можно применять для лечения заболеваний или их предупреждения, вызываемых проникновением кальция в мьппечные . клетки, например повышенного кровяного давления, грудной жабы, цереб-, ральных и периферических нарушений кровообращения.Целью изобретения является способ получения новых производных 1,4- дигидропиридина, обладающих антогони" стическим действием относительно кальция.П р и м е р 1. Метиловый эфир1,4-дигидро,6-диметил-(З-нитрофенил)-5-(З-метил,2,4-оксадиазол- ил)-пиридин-карбоновой кислоты.3,02 г З-нитробензальдегида, 2,3 г метилового эфира аминокротоновой кислоты и 2,8. г 3-метил-ацетонил,2,4-оксадиазола нагревают до кипения в течение 5 ч в 30 мл изопропанола.После охлаждения выпавшее твердое вещество отсасывают и перекристаллизо- вывают из этанола. Т.пл. 239-240 С. .Выход 3,8 г.Вычислено: С 58,4", Н 4,9; И 15,1; О 21,6.Найдено: С 58,6; Н 4,9; И 15,3; О 21 1.Аналогичным образом можно получить следующие соединения, причем отклоняющиеся температуры реакции и растворители заключены в скобки:а) метиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(2,3-дихлорфенил)-5- (З-метил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т,пл. 252- 254 С (этанол,.температура дефлегмации);б) 2-метокси-этиловый эфир 1,4- дигидро,6-диметил-(З-нитрофенил)- 5-(З-метил,2,4-оксадиазол-ил)- пиридин-карбоновой кислоты. Т.пл.214-216 С (простой этиленгликольмонометиловый эфир, 70 С);в) метиловый эфир 1,4-дигидро,6 диметил-(2-нитрофенил)-5-(3-метил 1,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-Зкарбоновой кислоты. Т. пл, 220-222 С(этанол, температура дефлегмации); 10 35 Л р и м е р 2. Гидрохлорид 2 диметиламино-этилового эфира 1,4 дигидро,6-диметил-(2,3-дихлорфенил)-5-(З-метил,2,4-оксадиазол 5-ил)-пиридин-карбоновой кислоты.5 г соединения примера 1 (р) растворяют в 30 мл горячего изопропанола.К еще горячему раствору осторожноприбавляют 5 мл насыщенного метанолического раствора соляной кислоты.С перемешиванием доводят до комнатной температуры, перемешивают еще1 ч и осадок отсасывают. Т. пл.225 С (с разложением), выход 4,2 г.Вычислено; С 517; Н 5,1; М 1,5; О 9 ф 8; С 21 ф 8.Найдено; С 51,5; Н 5,3; И 11,3;0 9,9; С 1 21,9. л) метиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(З-хлорфенил)-5-(3- метил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты, т.пл. 228-230 С (метанол, температура дефлегмации); 15м) метиловый эфир 1,4-дигидро,6- диметил-(4-хлорфенил)-5-(3-метил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-З- карбоновой кислоты. Т. пл. 227- 229 ОС (метанол, температура дефлегма О ции);н) 3-метоксипропиловый эфир 1,4- дигидро,6-диметил-фенил-(3- изопропил,2,4- оксадиазол-ил)пиридин-карбоновой кислоты. Т.пл, 194- 25 196 С (толуол, 100 С);о)2-бутоксиэтиловый эфир 1,4- дигидро,6-диметил-(2,3-дихлорфенил)-5(третбутил,2,4-оксадиазол- ил)-.пиридин-З-карбоновой кислоты. ЗО Т,пл. 211-213 С (третбутанол 80 С);п) 2-диметиламиноэтиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(З-трифторметил-фенил)-5-(З-бензил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т, пл. 205-207 С;р) 2-диметиламиноэтиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(2,3- дихлорфенил)-5-(З-метил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой 4 О кислоты. Т. пл. 170-172 С;с) 2-изо-пропоксиэтиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(2,3- - дихлорфенил)-5-(3-метил;2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т. пл. 147-149 С;т) бутиловый эфир 1,4-дигидро,6- диметил-(2,3-дихлорфенил)-5-(3- метил,2,4-дксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т. пл. 221- 5 О 223 ОС (п-бутанол, 85 С);у) 2-метокси-этиловый эфир 1,4- дигидро,6-диметил-(З-цианофенил)- 5-(З-метил,2,4-оксадиазол-ил)- пиридин-карбоновой кислоты. Т,пл.175-178 С;ф) 2-метокси-этиловый эфир 1,4- дигидро,б-диметил-(2,3-диметоксифенил)-5-(З-метил,2,4-оксадиазол4ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т.пл. 165-1672 С;х) изопропиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(2,3-дихлорфенил)- 5-(З-метил,2,4-оксадиазол-ил)- пиридин-карбоновой кислоты. Т. пл. 194-196 С;ц) изобутиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(2,3-дихлорфенил)-5- (З-метил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т.пл. 158- 159 С (-бутанол, 90 С);ч) 2-метил-оксиэтиловый эфир 1,4- дигидро,6-диметил-(З-хлорфенил)-5-(З-метил,2,4-оксадиазол-ил)- пиридин-карбоновой кислоты. Т.пл. 185-187 С;ш) 2-метокси-этиловый эфир 1,4- дигидро,б-диметил-(2,3-диметоксифенил)-5-(1,3,4-оксидиазол-ил)- пиридин-карбоновой кислоты. Т.пл. 205-207 С;щ) иэобутиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(З-нитрофенил-(1,3, 4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоно вой кислоты. Т. пл. 213-215 С (- бутанол, 80 С);щ,) метиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(З-нитрофенил)-5-(2- аминскарбонил-метилтио,3,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т.пл. 246-248 С (диоксан, температура дефлегмации);щ) метиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(2,3-дихлорфенил)-5- (2-аминокарбонилметилтио,3,4-оксадиазол-ил)пиридин-карбоновой кислоты. Т.пл. 216-218 С (метанол, температура дефлегмации);25 5 13605П р и м е р 3. 2-Метокси-этиловыйэфир 1,4-дигидро,6-диметил-(3 нитрофенил)-5-(1,3,4-оксадиазолил)-пиридин-карбоновой кислоты.3,02 г З-нитробензальдегида,3,18 г 2-метокси-этилового эфира аминокротоновой кислоты и 2,52 г 2-ацетонил,3,4-оксадиазола нагревают втечение 5 ч до кипения в 30 мл этано ла. После охлаждения твердое вещество отсасывают и перекристаллизовывают из этилацетата. После повторнойперекристалпизации из этанола получают 2,3 г твердого вещества. 15Т,пл. 208 С.Вычислено: С 57,0; Н 5,0; И 14,0;0 24,0.Найдено: С 56,7; Н 5,2; И 14,3;Аналогично можно получить следующие соединения, причем отклоняющиесятемпературы реакции и другие растворители заключены в скобки:а) метиловый эфир 1,4-дигидро 2,б-диметил-(З-нитрофенил)-5-(1,3,4-оксадиазол-ил)-пиридин-З-карбоновой кислоты, Т. пл. 266-268 С (метанол, комнатная температура);б) метиловый эФир 1,4-дигидро,6- 30диметил-(3-нитрофенил)-5-(5-метил 1,3,4-оксадиазол-ил)-пиридин-Зкарбоновой кислоты, Т.пл. 267-269 С7 13605 пиридин-карбоновой кислоты. Т. пл.205-207 С (изопропанол, температура дефлегмации);у) метиловый эфир 1,4-дигидро,6 диметил-(2-нитрофенил)-5-(3-бензил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т. пл, 189- 191 С (изопропанол, температура деФлегмации);10Ф) метиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(З-трифторметилфенил)- 5-(З-бензил,2,4-оксадиазол-ил.)- пиридин-карбоновой кислоты. Т.пл, 179-181 С (изопропанол, температура 15 дефлегмации);х) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4- дигидро,6-диметил-(3-нитрофенил)- 5-(З-бензил,2,4-оксадиазол-ил.)- пиридин-карбоновой кислоты. Т.пл.108-111 С (простой этиленгликольмонометиловый эфир, 90 С); 85 84-(и-толуол)-пиридин. Т.пл. 304- 306 С (изопропанол, 30 С);щ ) 1,4-дигидро,6-диметил,5- ди(З-метил,2-4-диадиазол-ил)-4(2,3-дихлорфенил)-пиридин. Т. пл.231-233 С (метанол, температура де- . флегмации).щ ) 1,4-дигидро,6-диметил,5- ди(5-метоксиметил,2,4-оксадиазол-З- ил)-4-(2-трифторметилфенил)-пиридин. Т. пл. 196-198 С (метанол, температура дефлегмации);щ ) 1,4-дигидро,6-диметил,5- ди-(З-бензил,2,4-оксадиазол-ил)- 4-(пиридин-ил)-пиридин. Т. пл.248-249 С;щ ) 1,4-дигидро,6-диметил,5- ди-(4-метил-этоксикарбонил,3 тиазол-ил)-4-(3-нитрофенил)-пиридин. Т. пл. 227-229 С.П р и м е р 4. 2-Метоксиэтиловыйэфир 1,4-дигидро,6-диметил-(3,5- дихлорфенил)-5-(З-этил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты.0,93 г З-этил-ацетонил,2,4- окадиазола, 0,96 г,метоксиэтилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 0,95 г 3,5-дихлорбензальдегида нагревают в течение 8 ч при температуре дефлегмации в 30 мл изопропанола. После концентрации маслянистый оста"ток растворяют диэтиловым эфиром, причем постепенно начинается кристаллизация. Твердое вещество отсасывают и перекристаллизовывают из изопропанола, Выход 1,7 г, т,.пл. 178-180 С.Вычислено: С 55,9; Н 4,9; Б 9,3; О 14,2; С 1 15,7Найдено: С 56,1; Н 5,1; И 9,1;0 14,0; С 1 15,5.Аналогично можно получить следующие соединения, причем отклоняющиеся температуры реакции и другие растворители заключены в скобки;а) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(З-нитрофенил)- 5-(З-этил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т.пл.206-208 С;б) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(2,3-дихлорфе" нил)-5-(З-этил,2,4-оксадиазол- ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т. пл. 153-155 С;в) метиловый эфир 1,4-дигидро,6- диметил-(2,3-дихлорфенил)-5-(3- этил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин 35 ц) метиловый эфир 1,4-дигидро,6 диметил-(2-хлорфенил)-5-(3-бензил 1,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-З- карбоновой кислоты. Т, пл. 143-145 ОС (изопропанол, температура дефлегмации);ч) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4- дигидро,6-диметил-(2,3-дихлорфенил)-5-(З-бензил,2,4"оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т. пл. 101-103 С (изопропанол, температура дефлегмации);ш) изопропиловый эфир 1.,4-дигидро,6-диметил-(пирид-З-ил)-5-(3- бензил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т. пл. 157- 160 С (изопропанол, температура де флегмации);щ) 2-изопропоксиэтиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(2,3-дихлорфенил)-5-(2-метил,3,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кисло ты, Т. пл. 163-165 ОС (простой дибутиловый эфир, 80 С);щ, изопропиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(2,3-дихлорфенил)- 5-(1,3,4-оксадиазол-ил)-пиридин-З карбоновой кислоты. Т. пл. 166- 168 С (изопропанол, температура дефлегмации);щ ) 1, 4-дигидро, б-диметил-З, 5- ди-(1,3,4-оксадиазол-ил)-4-(3-нитрофенил)-пиридин, Т.пл. 254-256 С (метанол, температура дефпегмации);щ ) 1, 4-дигидро, б-диметил-З, 5- ди-(5-метил,2,4-оксадиазол-З-ил), дигидро,6-диметил-(3,4-дихлорфенил)-5-(З-этил,2,4-оксадиазолил)-пиридин-карбоновой кислоты.Т. пл. 178-180 С;ж) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(З-бромфенил)5-(3"этил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т, пл.184-186 С;з) 2-метоксиэтиловый.эфир 1,4- 25дигидро,6-диметил-(2,5-диметилфенил)-5-(З-этил,2,4-оксадиазолил)-пиридин-карбоновой кислоты.Т. пл. 157-159 С;и) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4- 30дигидро,6-,циметил-(2-хлор-б-нитрофенил)-5;(З-этил,2,4-оксадиазол-,5-ил)-пиридин-карбоновой кислоты.Те пле 162-164 ОС;к) 2-метоксиэтиловый эфир 1 4-ди-:ф . 35гидро6-диметил( 3-нитрофенщ) -5-(2-этил,3,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т. пл.224-226 С;л) метиловый эфир 1,4-дигидро,6" 40диметил-(3 "нитрофенил)-5-(2-этил 1,3,4-оксадиазол-ил)-пиридин-Зкарбоновой кислоты. Т. пл. 236238 С (диметоксиэтан, температурадефлегмации):;45м) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4 дигидро,6-диметил-(2,3-дихлорфенил)-5-(2-этил,3,4-оксадиазолил)-пиридин-карбоновой кислоты.Т. пл. 166-168 С 1 н) изобутиловый эфир 1,4-дигидро-,2,6-диметил-(З-нитрофенил)-5-(2 этил,3,4-оксадиазол-ил)-пиридин 85 103-карбоновой кислоты. Т. пл. 204- 206 С (изобутанол, 80 С);о) 2-(И-бензил-И-метиламино)-этиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил" (З-нитрофенил)-5-(1,3,4-оксадиазол" ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т. пл. 166-168 С;п) изобутиловый эфир 1,4-дигидро, б-диме тил.( 3-нитрофенил ) -5- ( 3- бензил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин-карбоновой кислоты. Т. пл. 121- 124 С (изобутанол, 80 С);р) третбутиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(З-нитрофенил)-5-(3" бензил,2,4-оксадиазол-ил)-пиридин"3-карбоновой кислоты, Т. пл. 131- 133 С (третбутанол, 80 С);с) циклогексиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(З-нитрофенил)- 5-(5-х-пропилтио,3,4-оксадиазол- ил)-пиридин"3-карбоновой кислоты, Т. пл, 189-191 С (хлорбензол, 95 С);Антагоническое действие относительно кальция соединений общей формулы 1 было определено по следующей методике.Спиралевидные полоски легочной артерии морской свинки после уравновешивания в свободном от кальция растворе Тироде деполяризовали с помощью 40 ммолей калия. Затем добавлением 0,5 ммоль хлористого кальция вызывалисокращение полоски, Потом релаксирующее действие испытуемого вещества вычисляли кумулятивным ступенчатым введением концентраций по 1/2 1 оц 1 О.Из кривой действия концентраций (на абсциссе: Ход мол/л испытуемого вещества, на ординате: % подавления максимального сокращения, среднее ив сокращения 4-6 полосок .сосуда) вычисляют концентрацию испытуемого вещества, подавляющего сокращение на 50 Х (=1 С , мол/л). В табл,1 приведены соответствующие значения Со . При сравнении значения 1 С о 3 .10известного соединения нефедипина (метиловый эфир 1,4-дигидро,6-диметил-(2-нитрофенил)-пиридин,5-ди-(карбоновой кислоты), видно, что соединения общей формулы активнее, чем нефедипин.1360585 14 Продолжение табл.1 3 4 2,510 9 46 1,8 10 9 1 р 1102,5102,5 10 92,5 10 92,5 102 "10 2,4 10 9 4 в 1 т 4 г 1 у 4 д 4 е 1 ц 4 ж 1 ч 4 з 1 ш 15 10 ", 4 и 2,5 10 9 4 к 1 щ 1 щ 2, 10-9 4 л 1 щ 2 10 4 м 2,5 104 . 102. 1 О 4 о За 4 п Зб 4 р Зв 2 э 510 94 с1,610 Зг Зд ФПродолжение табч 2 Таблица 2 1 у 88 Соединение попримеру ХЭО 1 щ 9 10 30 0 16 8 3 35 п В табл.2 приведены значения 1 Л для отдельных представителей соединений общей формулы 1,2,5 102 1092,5 10210 91,5 1 О 910 ф1,0 102,5 101,5 103 101 101 102 109Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5Заказ 6166/57 Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная,4 Формула изобретения Способ получения замещенных 1,425дигидропиридинов общей формулы где В - СОф или В,В- фенил, нитрофенил, хлорфенил, метоксифенил, цианофенил, три- З 5 фторметилфенил, метилфенил,бромфенил, дихлорфенил, диметоксифенил, диметилфенил, хлорнитрофенил, пиридил, нитротиенил;В- 1,2,4-оксадиазолил, заме щенный в положении 3 С -С -алкилом или бензилом, 1,2,4-оксадиазолил-З,85 16замещенный в положении 5 метилом,метоксиметилом, беиэилом, 1,3,4"ок"садиазолил, незамещенный или замещенный в положении 5 С -С -алкилом,аминбкарбонилметилтио, изопропилтио,1,2,4-тиадиазолил, замещенный вположении 3 метилом или метилтиоили ВВ - С .-С -алкил,алкоксиалкил сХобщим числом атомов углерода от 3 до6, циклогексил, диметиламиноэтил,М-метил-Б-бензиламиноэтвл,В- 1,3,4-оксадиазолил, 5-ме"тил,2,4-оксадиазолил-З, 5-метокси 1 метил,2,4-оксадиазолил-З,З-бенэил 1,2,4-оксадиазолил,3-метил,2,4 тиадиазолил, 4-метил-этоксикарбонил,3-тиазолил,или их кислотно-аддитивных солей,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что1 моль соединения общей формулы где В имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с 1 молем альдегида общей формулы В СНО,где В имеет указанные значения,и с 1 молем соединения общей формУгде В имеет указанные значения,в органическом растворителе при температурах от комнатйой до температурыкипения растворителя с последующимвыделением целевого продукта в свободном виде или ввиде кислотноаддитивной соли.