Способ получения лактонов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(23) Прыоритет - (32) 19, 03. 76 С 07 0 307/93 С 07 О 313/06 Госуларственный комитет СССР по аеаам изобретений и откр вкати йДата опублыкованыя описания 150780 ИностранцыЖан. Бюандиа и Мишель Вива(72) А в т ор ыизобретений Иностранная Фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКТОНОВ ОН О 2)л фНЗ 3 Изобретение относится к способуполучения новых соединений лактоновобщей Формулы 1 ЗВ 0 -(СН,)Н где А - простая связь или в (СН) -, Р - водород или Р - водород или тетрагидрои : 4-6. Новые лактоны об лы 1 могут использоваться физиологически активных веИзвестен способ получен нов циклизацней оксикарбон лот при температуре 185 С временной отгонкой воды. Э бом был получен лактон 3,4 циклогексанкарбоновой кисл ходом 92 (1(.Однако, лактоны общей Формулы 1 известным способом получены не были.Целью изобретения является способ получения лактонов формулы 1, использование которых позволяет расширадикалэтинилпиранил, 15щей Форму- в качестве ществ.ия лактоовых кисс однотим спосо- -диоксиоты с вы 25 рить ассортимент, физиологически активных соединений,Отличительная особенность способа получения лактонов общей Формулы 1 состоит в том, что соединение обшей Формулы (1 где А, Р, Р и и имеют указанные значения, подвергают действию хлористого тозила или дициклогексилкарбодиимида в присутствии триэтиламина, пиридина или диазабициклооктана при температуре 0-20 оС.П р и м е р 1. Лактон (1 Р 5, 251, 5 Р 5, 3 5 Р)-(1 Е)-2-гидрокси-(3- оо-тетрагидропиранилокси-октенил)циклопентан карбоновой кислоты.600 мг ( 1 Р 525 Р, 5 Р 5, 3 5 Р) -( 1 Е) -2-гидрокси-(3 - о -тетрагидропиранилокси-октенил) циклопентан карбоновой кислоты, 12 см безводногозхлороформа, 1 см триэтиламина иФ420 мг хлористого тозила перемешивают в течение 4 ч при 20 С, выливают враствбр вторичного фосфата натрия,декантируют, экстрагируют хлористымметиленом и упаривают досуха в вакуумПолучают 700 мг продукта, которыйхроматографируют на силикагеле смесьюциклогексан:этиловый эфир уксуснойкислоты;триэтиламин:25;0,1, Получают 336 мг целевого лактона.Исходную (1 В 5 25 В, 5 К 5, 3 5 В)- -(1 ф Е)-2-гидрокси-(3 - к -тетрагид- ропиранилокси" -октенил)циклопентанкарбоновую кислоту, получают следующим образом,Стадия А. Этиловый эфир (1 В 5, 25 В,5 Й 5, 35 В) в (1 Е)-2-гидрокси-(3 -со --тетрагидропиранилоксиф -октенил)- цикЛопентан карбоновой кислоты.В течение 2 ч перемешивают смесь14 г этилового эфира 3-(3 -тетрагидропиранилокси-рс-октенил)циклопентанон-карбоновой кислоты,200 см изопропилового эфира, 20 смводы и 5,6 г бромистого натрия, кэтой смеси медленно прибавляют ацетон, а затем вцливают в водный раствор (насыщенный) первичного фосфата натрия.Фйльтруют, упаривают досуха иэкстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой и сушат,а затем выпаривают растворитель, Остаток хроматографируют на двуокисикремния, элюируя смесью циклогексанэтиловый эфир;уксусная кислота:2,содержащей 0,1" триэтиламина и получают 3,4 г целевого изомера сь -ОН(25 В).Стадия Б. (1 К 5, 25 В, 5 В 5. 35 В)- -(1 фЕ)-2-гидрокси-(3-сс -тетрагидропиранилокси-октенил)циклопентан карбоновая кислота,В течение 3 ч при 20 С перемешивают смесь 3,1 г полученного настадии А сложногр эфира, 50 см мезтанола и 8,15 см 2 н. раствора едкого натра, затем выпаривают растворители при 35-40 С, зкстрагируют водой, промывают эфиром, насыщают раствор хлоридом натрия, а затем подкисляют соляной кислотой. Экстрагируютэфиром, промывают водой, сушат и выпаривают растворитель. Получают 2,6 гцелевого продукта,П р и м е р 3, Лактон (1 В 5, 25 В,5 Й 5 3 5 В -( 1 Е) -2-гидрокси.-5-(3 -(й-гемифталоилокси, 1 -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты.Смешивают 160 мг полученного впримере 2-лактона, 1,6 см пириздина и 200 мг Фталевого ангидрида.Смесь оставляют стоять 9 дней прикомнатной температуре. Выливают в.ледяной, 1 н. раствор соляной кислоты, экстрагируют эфиром, промывают," экстрагируюторганические слои10-ным раствором бикарбоната натриясушат эфирные слои, упарнвают досуха, в вакууме. Водные щелочные слои под" кисляют 1 н. соляной кислотой. Экстрагируют эфиром и упаривают досуха в вакууме. Кислую фракцию хрое,. матографируют на силикагеле смесьюциклогесанэтиловый эфир уксусной кислоты; 1, Получают 172 мг целевогопродукта в виде бесцветной смолы,которая кристаллизуется.П р и м е р 4. Лактон (1 В 5, 25 В,5 й 5, 35 В)-(1 Е) 2-гидрокси-(3-гидрокси-этинил-октенил)цикло,пентанкарбоновой кислоты,Смешивают 530 мг (1 В 5, 25 В, 5 В 5,35 В) в (1" Е)-2,3 -дигидрокси-(Зф-этинил-октенил) циклопентанкарбоновой15 кислоты, 5,3 см хлороформа, 0,78 смзтриэтиламина и 430 мг хлористого тозила, Перемешивают при 5 ОС в течение 30 мин, а затем подогреваютдо 20 С. Оставляют на 1 ч, выливают20 в воду, содержащую вторичный фосФат натрия, промывают водой и зкстрагйруют хлористым метиленом, Сушат,хроматографируют на силикагеле припомощи смеси бензол;этиловый эфирмучают.106 мг целевого продукта. В=0,4.П р и м е р 5. Лактон (1 В 5, 2 ЯК,5 К 5, 3 К 5) -(1 Е) -2-гидрокси-(31-гидрокси-зтинил-октенил) ичклопентанкарбоновой кислоты..ЗО Смешивают 720 мг (1 В 5, 25 В, 5 й 5,3 В 5) в (1 Е)-2-гидрокси-(3-гидрокси-этинил-октенил)циклопентанкарбоновой кислоты,7,2 см хлороформа,1,44 см тоиэтиламина и 586 мг хлописЗ 5 того тозила. Перемешивают при 20 Св атмосфере азота. Выливают на смесьвода - вторичный Фосфат натрия. Промывают водой, экстрагируют хлористымметиленом, сушат, выпаривают досуха и4 О получают около. 1 г продукта, которыйхроматографируют на силикагеле смесьюбензол;этиловый эфир уксусной кислоты;20, Получают 128 мг целевогопродук45 Исходную в примере 4 (1 В 5, 25 В,5 В 5, 35 В)-(1 Е)-2-гидрокси-(3 -гидрокси-этинил-октенил)- циклопентанкарбоновую кислоту и исходную в примере 5 (1 В 5, 25 В, 5 В 5,3 В 5)( 1 Е) -2-гидрокси-) 3 -гидрокси-этинил-октенил)циклопентанкарбоновую кислоту, получают следующим образом.Стадия А. Этиловый эфир (1 В 5, 25 Й,5 й 5, Зф 5 В)-(1 Е)-2-гидрокси-(3- 55-гидрокси-октенил)циклопентанкарбоновой кислоты.Смешивают 572 мг этилового эфираФ3-(3 -о 1 -гидрокси-транс-октенил) -циклопентанон-карбоновой кислоты,6 О 23 смф этанола, 2,3 см воды и 85 мггидроборида натрия, перемешивают втечение 2 ч при 5 С, прибавляют несоколько капель ацетона, а затем выливают в насыщенный раствор первичного65 Фосфата натрияФильтруют, выпаривают растворитель, -экстрагируют этилоным эфиромуксусной кислоты, промывают нодой,сушат и упаринают досуха. Получают520 мг смеси изомеров 2 оь -ОН и 2 Я-ОНкоторую разделяют хроматографическина силикагеле, элюируя хлористымметиленом, содержащим 2 метанола.Получают 203 мг целевого с 6-изомера.Стадия Б. Этиловый эфир (1 В 525 В 5 В 5)-(1 Е)-2-гидрокси"(ЗЬоксо О-1-октенил)циклопентанкарбоновой кислоты.1 г полученного на стадии А продукта вводят н 20 см диоксана и прибавляют 1,6 г дихлордицианохинона.Перемешивают 20 ч при комнатной температуре фильтруют, промывают 0,1 н.ледяным раствором едкого натра дорН 9. Фильтруют, промывают водой,сушат и получают 987 мг сырого продукта. Хроматографируют на двуокиси крем ния с элюантом циклогексан;этиловыйэфир уксусной кислоты;1. Собирают930 мг целевого продукта.Стадия В. Этиловый эфир (1 В 5, 25 В,5 В 5, 35 В и В 5)-(1 Е)-2-гидрокси- 25-(3 -гидрокси-этинил-октенил)циклопентанкарбононой кислоты,2,1 г продукта, полученного на ста"дии В вводят н 2 1 смэ тетрагидроФурана. Нагревают при 38 С и быстро 30вводят 45 см 1 н. раствора бромистого этинилмагния в тетрагидрофуране,нагретого до 40 С. Перемешивают 30 мин.при 38 .С. Выливают н раствор хлористого аммония и ледяной воде, экстраги руют хлористым метиленом, промывают водой, сушат, Фильтруют и упаривают досуха.Хроматографией на двуокиси кремния получают элюируя смесью хлорнотый метилен : этиловый эфир уксусной кислоты:15, 1,67 г целевогопродукта,Стадия Г. (1 Р 5, 25 В, 5 Р 5, 35 В)-(1 ф Е) -2-гидрокси-(3 -гидрокси--этинил-октенил)циклопентанкарбоновая кислотаСмешивают в атмосфере азота 1,б 7 г 50полученного на стадии В сложнооэфира, 17 см этанола и 8,5 см 1 н.раствора едкого натра, Перемешивают2 ч при 200 С, выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают 0,5 н. раствором едкого натра, а затем водой,сушат, Фильтруют и получают 0,37 гфракции, состоящей из примесей.Соединяют водные слои, подкисляют первичным Фосфатом натрия, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат, упаривают и получают 1,33 г продукта.Два изомера разделяют хроматограФическим способом под давлением в 65-В 5), В =0,10.П р и и е р б. Лактон (1 В 5, 25 В,5 В 5)-(1" Е, 3 Е)-2-гидрокси-(1 -Зф-октадиенил)циклопейтанкарбоновойкислоты,150 мг-лактона, полученного впримере 2, вносят в 3 смэ бензола,прибавляют 15 мг- и -толуолсульфокислоты и нагревают в атмосфере азотапри 40 С в течение 3 ч, Нейтрализуют 150 мг карбоната натрия, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 139 мг масла, которое хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан:этиловый эфир.уксусной кислоты:5.Собирают Зб мг чистого продуктаВ(циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты:10.П р и м е р 7. Лактон (1 В 5, 25 В5 В 5, 3 5 В) - (1 Е) -2-гидрокси-(3-гидрокси-октенил)циклопентанпропиононой кислоты.Смешивают 390 мг (1 В 5, 25 В, 5 Я 5,35 В) в (1 Е)-2-гидрокси-(3 -гидрокси-октенил)циклопентанпропионовойкислоты, 3 см безводного нитрометана, 0,3 смэ пиридина и 300 мг дицикло-гексилкарбодиимида. Перемешивают 16 чпри 20 С. Отсасывают, промывают эфиром,сушат. Органический слой нылинают вводу, декантируют, экстрагируют эфиром, промывают водой и упаринают досуха. Хроматографируют на двуокисикремнин. в смеси циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты:1 и получают 173 мг целевого продукта.П р и м е р 8. Лактон (1 В 5 2 В 55 В 5, 3 5 В) -( 1 Е)- 2-гидрокси- (3-гидрокси-октенил) циклопентанпро-.пиононой кислоты, 3 смэ нитрометана,0,3 см пиридина, 300 мг дициклогексилкарбодиимида и, действуя как впримере 7, получают 188 мг чистогопродукта.Используемые в примерах 7 и 8соответСтвующие (1 В 5, 25 В, 5 В 5, 35 В)-(Е)-2-гидрокси-(Зф -гидрокси--октенил)циклопеитанпропионовая кис"лота и (1 В 5, 2 Я 5, 5 В 5 35 В)-(1 Е)-2-гидрокси-(3 -гидроксиф-октенил)циклопентанпроционовая кислота,получают следующим образом.Стадия А. Этиловый эфир (5 В 535 В)-(1 Е)-1-карбоновой кислоты иэтиловый эфир 2-оксо-(Зф - аь -тетрагидропиранилокси-октенил)циклопентанпропионовой кислоты.Вводят"в атмосферу азота 1,113 г1 этилового эфира 3-(3 -с 6 -тетрагидропиранилокси-транс"-октенил)циклопентанон 2-карбоновой кислоты и 3 смзбезводного этанола, Затем прибавляют 0,23 см 0,22 н. раствораэтилата натрия в этаноле, прибавляют 303 мг этилового эфира акриловойкислоты. Оставляют 2 ч при 25 С, аозатем 1 ч при кипении. Охлаждают доООС, а затем выливают на ледяной раствор первичного осфата натрия,Экстрагируют эфиром, промывают водой, 1 О"суйат и выпаривают растворители ввакууме. Полученный продукт хроматографируется на силикагеле смесьюциклогексан: этиловый эфир уксуснойкислоты.триэтиламин:20:0,1. Получают 1,13 г целевого продукта.Стадия Б. Этиловый эфир (1 В 5, 5 В 5,35 В-)-(1 Е)-2-оксо-карбэтокси 1-5-(3 - сб -тетрагидропиранилокси-октенил)циклопентанпропионовой кислоты.Вливают 2,1 см 1,02 н, раствораЭэтилата натрия в эталоне в 0,93 гполученного на стадии А продукта. Нагревают с обратным холодильником д4 ч, прибавляют 10 смзтолуола и отгоняют этанол. Охлаждают до -20 С,осаждают в ледяном растворе первичного фосфата натрия, экстрагируютэфиром, промывают водой органическиеслои, сушат и получают 940 мг сырогопродукта, который очищают на двуокиси кремния при помощи смеси циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты;40. Получают 680 мг целевогопродукта.Вводят 1,5 г продукта, полученного на стадии Б в 20 смэ метаноЭ0ла и прибавляют 9,6 см н. раствора " едкого натра, оставляют при комнатной температуре, а затем нагревают 12 ч при 40 С. Койцентрируйтдосуха, экстрагируют смесью водаэтиловый эфир уксуснойкислоты, охлаждают, подкнсляют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, а затем концентрируютдосуха и получают 1,225 г йродукта,который растворяют в 20 см бензола,а затем нагревают 1 ч с обратным холодильником и получают 1,2 г продукта,50 -- который экстрагируют хлористым метиленом с каплей триэтиламина и этерифицируют диазометаном. Получают масло, которое хроматографируют на двуокйси кремния, элюируя смесью этиловыйуэфир уксусной кислоты;циклогексан:50, Получают 852 мг целевого продукта.Стадия Г. Метиловый эфир (1 В 5, 2 БН,5 В 5, 3" 5 В) -(1 Е) -2-гидрокси-(3 -ж-тетрагидропиранилокси-октенил)циклопентанпропионовой кислоты и метиловый эФир (1 В 5, 2 В 5, 5 В 5, Зф 5 Я)-("Е)- -2-гидрокси-)3-Ф -тетрагидропиранилокси" - октенил)циклопентанпропионовой кислоты: СПомещают в атмосферу азота 2,165 гпродукта, полученного на стадии В,и 21 см метанола, Прибавляют при0 С в течение 1 ч 220 мг боргидриданатрия и перемешивают 1 ч,прибавляют30 см воды и 3 г первичного Фосфата натрия, экстрагируют хлористымметиленом, промывают водой и сушат,Получают 2,014 г продукта, содержащегооба изомера, которые разделяют на двуокиси кремния элюируя смесью Эссенция(кипение в пределах 35 - 70 С):эфир 50;50,Получают 329 мг изомера 2-5 В и1,143 г изомера 2-В 5.Стадия Д. Иетиловый эфир (1 В 5,25 В, 5 Р 5, 35 В)-(1 Е)-2-гидроксив (3-гидракси-октенил)циклопентанпропионовой кислоты.Соединяют 458 мг изомера 2-5 В .по лученного на стадии Г, 4,6 см метанола 0,46 см воды и 46 мг щавелевой кислоты. Нагревают 4 ч при 40 С.Стадия Е. (1 Я 5, 25 В, 5 В 5, Зф 5 В)- -(1 Е) -2-тидрокси-(3-гидрокси- -октенил)циклопентанпропионовая кислота.4, При 40 С в атмосфере азота вводят 3 см 1 н. раствора едкого натрав раствор изомера 2-5 В, полученногопо способу, описанному на стадии Д.Нагревают 2 ч при 40 С. Выливаютв воду, содержащую первичный фосфат натрия, экстрагируют зтиловымэфиром уксусной кислоты, промываютводой; сушат, Фильтруют, упариваюти получают 390 мг сырого целевогопродукта.Стадия Ж. (1 В 5, 2 В 5, 5 В 5,35 Я)-(1 ф Е)-2-гидрокси-(3-гидрокси--октенил)циклопентанпропионоваякислота.Вводят 479 мг изомера 2-В 5, полученного на стадии Г, в 5 см мегаЭнола, 0,5 смЭ воды и 50 мг щавелевой кислоты. Перемешивают 3 ч при40 С, прибавляют 3 см 1 н. раствораедкого натра и снова перемешивают3 ч при 40 С. Подкисляют первичнымфосфатом натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и получают 405 мгцелевого продукта.П р и м е р 9. Лактон (1 Р 5, 25 В,5 В 5)-(1 Е)-2-гидрокси-(3 -оксо-октенил)циклопентанкарбоновойкислоты,ЭВ токе сухого азота вводят 15 смсухого хлористого метилена, в 1, смг 3безводного пиридина и, охлаждая при20 С, медленно прибавляют 900 мгхромовой окиси. Перемешивают 15 мин,а затем быстро прибавляют 358 мг лактона (1 Р 5, 25 В, 5 Я 5, 35 В)-(1 Е)-2-гидрокси-(3 - ос -гидроксиф-ок-,тенил)циклопентанкарбоновой кислоты (полученного: в примереф 2), растворенного в 15 смз хлористого метилена.Перемешивают 2 ч при 20 С, азатем прибавляют 4 г цеолита и 15 смхлористого метилена. Фильтруют, концентрируютфильтрат в вакууме, отгоняют пиридин, пропуская ток азота, и получают 375 мг коричневого масла.Хроматографируют на двуокиси кремния элюируя смесью циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты:4.Получают 329 мг целевого продукта.Р = 0,45,П р и м е р 10. Лактон (1 Р 5, 25 Р,5 Р 5, 35 В)"2-гидрокси-(3 -гидроксиоктанил)циклопентанкарбоновойкислоты,5В гидрогенизатор вводят 105 мглактона (1 Р 5, 25 В, 5 В 5, 37 5 Р)-(1 Е)- -2-гидрокси-(3 - об -гидрокси--октенил)циклопентанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2), 20растворенных в 10 смэ этилового эфира уксусной кислоты. Прибавляют 20 мг5%-ного палладия на угле.Восстанавливают в течение 7 ч(поглощается 10,4 смз водорода). Отсасывают катализатор, концентрируют фильтрат в вакууме и хроматогра-фируют на двуокиси кремния остаточное масло, элюируя смесью циклогексан;этиловый эфир уксусной кислоты:50. ЗОПолучают 97 мг целевого продукта.РП р и м е р 11. Лактон (1 Р 5, 25 В,5 В 5, 3 Р 5) -(1 Е) -2-гидрокси-(3- -гидрокси-зтенил-октенил)цикло- Зпентанкарбоновой кислоты.При атмосферном давлении насыщают водородом 45 мг 4,75%-ного паллация на сернокислом барие в 5 смэтилового эфира уксусной кислоты.Прибавляют 150 мг лактона (1 В 5, 25 В,5 Р 5 35 Р) вЕ) - 2-гидрокси- (3-гидрокси-этинил-октенил) циклопентанкарбоновой кислоты, полученного в примере 4, 10 мг хкнолина и1 смэ этилового эфира уксусной кис-45лоты. Восстанавливают прк 21 ОС. Поистечение 30 мин поглощается 14,3 смводорода. Отфильтровывают катализатор, промывают раствор 0,1 н. раствором соляной кислоты, а затем 50соленой водой. Сушат органический слойупаривают и получают 153 мг сырогопродукта. 55Продукт очищают хроматографическим способом на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол:этиловый эфир уксусной кислоты: 20, а затем подготовительной хроматографией на пластинке с тем же элюантом. Получают 60 110 мг чистого продукта. Р = 0,41.Инфракрасный спектр, пОказывает отсутствие групп С Р СН и присутствие-лактона групп этенильных и гидФ65 роксильных. П р и м е р 12, Лактон (1 Р 5, 25 Р, 55 Р, 35 Р)-(1 Е)-2-гидрокси-(3-гидрокси-зтенил)-1 -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты.Действуя точно так же как и в примере 11, но исходя из 150 мг лактона ( 1 Р 5, 25 Р, 5 Р 5, 3 Р 5 ) -( 1 Е) -2-гидрокси-(3-гидрокси-этинкл-октенил)циклопентанкарбоновой кислоты(полученного в примере 5),получают 127 мг чистого продукта.Спектр инфракрасный показывает отсутствие С = С -,групп и присутствие Д -лактона, групп этенильных и гидроксильных.П р и, м е р 13. Лактон (1 Р 5, 25 Р, 5 Р 5, 35 Р) - (1 Е) -2-гидрокси-(3- -ацетокси-октенил)циклопентанкарбононой кислоты.Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч смесь, состоящую из 0,2 г лактона (1 Р 5, 25 Р 5 Р 5375 В) в (1 Е)-2-гидрокси-(3 - сс -гидрокси-октенкл)циклопентанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2), 2 см хлористого метилена, 0,47 смэтриэтиламина, 0,091 смэ уксусного ангидрида и несколько капель пиридина.Прибавляют 3 см воды, подкисляют до рН 5 прибавлением первичного фосфата натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Сушат, упаривают досуха под уменьшенным давлением и получают 266 мг сырого масла, которое очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты;40. Таким образом получают211 мг чистого продукта, Р = 0,5.П р и м е р 14. Полусукцинат лактона (1 Р 5, 25 В, 5 Р 5, 3 5 Р) в (1 ф 6)-2- -гидрокси-(1-октенил-гидрокси) циклопентанкарбоновой кислоты.Смешивают 119 мг лактона (1 Р 5, 25 Р, 5 Я 5, 35 Р)-(1 Е)-2-гидрокси- в (3 - оь -гидрокси-бктенил)циклопентанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2), 2 см безводного хлористого метилена, 100 мг янтарного ангидрида, 0,15 смэ чистого триэтиламина и 15 мг 4-дкметиламинопиридина.Нагревают 8 ч с обратным холодильником, а затем выпаривают раствори- тели, Прибавляют 2 см абсолютного этанола, оставляют 1 ч при комнатной температуре. Избыток янтарного ангидрида удаляют в виде этилового эфира полуянтарной кислоты. Упаривают в вакууме и получают 226 мг сырого продукта.Хроматографируют на двуокиси кремния при помощи чистого этилового эфира уксусной кислоты. Выделяют 132 мг чистого продукта Р :0,3.П р и м е р 15. Лактон (1 Р 5, 25 Р, 5 Р 5, Зф 5 Р) -( 1 Е) -2-гидрокси-(Зф-гидрокси-деценил) циклопентанкарбоновой кислоты.Смешивают 0,15 г (1 Р 5, 25 Р,5 Р 5, 35 Р) - (1 ф Е) -2-гидрокси- (3"-гидрокси-деценил)циклопентанкарбоновой кислоты в 4 см з хлороформа, 0,315 гтриэтилендиамина и 0,1 бгхлорида тозила. Реакция протекает 5сразу. Выливают в воду и экстрагируют этиловцм эфиром уксусной кис.лоты. После обработки получают 183 мгмасла, которое хроматографируют надвуокиси кремния, элюируя смесьюциклогексан:этиловый эфир ук,уснойкислоты - 60;40. Получают 41 мг"чистого продукта. Р = 025.Употребляемую в примере 15, (1 Р 5,25 Р 5 Р 5 35 Р) -( 17 Е) -2-гидрокси- 15в (Зф-гидрокси-деценил)циклопентанкарбойойДЖкислоту получают следую"щим образома)1,2-Эпокси-З-М-тетрагйдропиранилоксипропан.Нагревают при 40 дС раствор 3,9 г 20глицидол-(2,3-эпокси-пропанол),18,5 смЗ дигидропирана и 150 мг и -толуолсульфокислоты. 25По истечении 30 мин прибавляют150 мг п -толуолсульфокислоты, и поистечейии 15 мин нейтрализуют прикомнатной температуре карбонатом калия,Фильтруют, промывают этиловым эфиромуксусной кислоты, отгоняют растворители под уменьшенным давлением.Получают 8,".8 г целевого продукта.б) Метиловый эфир 3-кето-б-гидрокситоб -тетрагидропиранилоксигептановой кислоты, 35Прибавляют в течение 30 мин раствор, содержащий 8 смз метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 16 смбезводного тетрагидрофурана в сус пензия 3,554 г 50-ной суспензии гидрида натрия в масле, в 16 см 5 без-"водного тетрагидрофурана при О С.В течение 30 мин при ООС вводятв эту смесь 39 см бутила лития. Перемешивают полчаса, а затем выдерживают при (-)70 С.Полученный раствор вводят при О СВ течение 15 мин в раствор,содержащий 5,8 г 1,2-эпокси-З-о 6 -тетрагидро-.пйранилоксипропана "полученнбго на 50.стадии а), и 16 см З тетрагидрофурана,Перемешивают 3 ч 30 мин. Выливают визбыток Мойцентрйдванногойледяного раствора первичного фосфата натрия,перемешивают 10 мйй, а затем" экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и промывают до нейтральной реакции, После .выпаривания растворителяполучают 16,9 г масла, которое очищают затем на двуокиси кремния (циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты-б:4). Выделяют 8,02 г-чистогойродукта. Р =0,15.в)Метиловый эфир З,б-диоксо-Ф, - 1" -тетрагидропиранилоксигептановой кислоты Медленно вводят 6 г храмовой кислоты в растворе в 9,7 смз пиридина в 148 смЗ хлористого метилена. Перемешивают 15 мин, Затем вводят 1,1 г полученного на стадии б) продукта в растворе в 10 см хлористого мети- лена. По истечении 15 мин прибавляют 150 смзфира, фильтруют осадок, промывают ега эфиром и выпаривают растворитепи. Получают 1,3 г сырого продукта, который о.ищают хроматографи- " чески на двуокиси кремния (хлористый метилен;этиловый эфир уксусной кислоты:2), Получают 473 мг чистого продукта. Р =0,45.г) Метиловый эфир 2-(о 6 -тетрагидропиранилоксиметил)-"-оксо-циклопентенкарбоновой кислоты,Энергично перемешивают 291 мгбикарбоната калия в растворе в 72 смэдистиллированной воды и 220 мг сырого продукта; полученного на стадиив), в растворе в 24 смВ хлористогометилена. По йстеченИи получаса Пбдкисляют до рН 3 прибавкой щавелевой кислоты, а затем насыщают хлористым натрием и экстрагируют хлористым метилейом", ПоСле упаривания получают 205 мг целевого продукта,д) Метиловый эФир.(135, 55 Р)-2-оксо-(оь -тетрагидропиранилоксиметил),циклопентанкарбоновой кислоты..В атмосфере водорода перемешиваютраствор, содержащий 215 мг полученного на стадии г) продукта, 10 смэметанола й 21 мг 10-ного палладияна угле, Теоретический объем погдощается в течение 40 мин, фильтруют,промывают этиловцм эфиром уксуснойкислоты, вйпаривают растворитель иполучают 172 мг масла, которое хроматографируют на двуокиси кремния(циклогексан:этиловый эфир уксуснойкислоты;50), Получают 122 мг целе.ваго продукта.е) Метиловый эфир (1 Р 5, 55 Р)-2-оксо-гидроксиметилциклопентанкарбоновойкислоты.Нагревают при перемешивании втечение 3 ч и при 60 С смесь 43 гполученного на стадии д) продукта,860 сиф метанола 86 смф воды и 12,7щавелевой кислоты. Концентрируютопод уменьшенным давлением при 40 С,экстрагируют хлороформом, промывают водой и сушат. Растворитель выпаривается и получают 29,2 г сырогопродукта, который хроматографируютиа двуокиси кремния циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты 2-8).Собирают 14 г чистого масла.,ж) Метиловый эфир (5 Р 5)-2-метокси-гидроксиметил-циклопентенкарбоновой кислоты.перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч 4 г полученного в стадии е) сложного эфира ф -кето,. Выпаривают растворитель и диазометан и получают 4,3 г желтого масла, которое употребляют в сыром видев следующей реакции,з) Метиловый эфир (585)-2-метокси-формил-циклопентенкарбоновойкислоты.Маленькими порциями вводят 25,5 гокиси хрома в растворе, выдерживаемомпри 15-20 С, в 41 см пиридина, в400 смэ безводного хлористого метилена. Перемешивают четверть часа, азатем охлаждают полученный раствордо -15 С и прибавляют 4,3 г полученного на предыдущей стадии продукта,растворенного в 10 смэ хлористого.метилена, По истечении 1 ч. 30 минвводят 50 г цеолита и 100 смз эфира,фильтруют, промывают эфиром и выпаривают растворители при 300 С.и) Метиловый эфир (585)-( Е)-21-метокси-(3 -оксо-деценил)-1. --циклопентенкарбоновой кислоты.В течение 10 мин вводят раствор 29,674 г диметилового эфира (2"оксононил) фосфоновой кислоты в 20 смэглюма, 50-ную суспензию 1,85 г гидрида натрия в масле. После затвердевания прибавляют в течение 20 мин 5 г 30полученного на стадии з) альдегида врастворе в 30 см глюма. Реакция заканчивается полностью через 20 мин.Выливают в насыщенный раствор первичного Фосфата натрия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают 13,2 г масла, котороеочищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты-,60:40 и 1 триэтиламина, Таким образомполучают 4,652 г чистого масла 8 025Инфракрасный спектр;1 С 0 макс.:1651 смС: Сконъюгированная 1623 см 4к) Метиловый эФир (585 358)-(Е)-2-метокси-(3-гидрокси- .-деценил)циклопентенкарбоновойкислоты,Охлаждают до ОдС 46 г полученного кетона в растворе в 100 см перегнанного над натрием глюма, азатем вводят в течение 45 мин 200 сР0,13 молей на 1 л раствора боргидрида цинка в глюме. Дают подняться температуре до комнатной и продолжают перемешивание 4 ч. Выливают внасыщенный раствор первичного фосфата натрия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Послеобработки, получают 7,3 г масла.Производят две последующие хроматографии на двуокиси кремния, элюируя 65 Перемешивают 15 ч при комнатной температуре раствор 849 мг полученного на стадии к) изомера 3 58 в 3 см метанола и 2 смз 0,1 м раствора соляной кислоты. Нейтрализуют 2 см 0,1 н. раствора едкого натра,Ээкстрагируют водный слой эфиром, Получают 763 мг чистого масла, после хроматографирования. 8 :0,32 (бензол: этиловый эфир уксусной кислоты:40).) Восстановление кетона. Сбединяют полученные выше 763 мг продукта в растворе в 4 смтетрагидроФурана и 5,14 смЗ молярного раствора селектрида . в тетрагидрофуране при -60 С.Перемешивают 2 ч 30 мин при этой температуре, а затем гидролизуют, выливая в насыщенный раствор первичного фосфата натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.Получают 1,7 г сырого масла, 8, :0,25 (циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты:60).) Омыление. Перемешивают 2 ч полученное масло в присутствии 3 см этанола, 2,4 смз 1 н. раствора едкого натра. Отгоняют этанол и экстрагируют этиловю эфиром уксусной кислоты. Водный слой подкисляется до рН 5 прибавкой первичного фосфата натрия и ,экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические слои про-, мываются водой, а затем сушат. Пос-. ле отгонки растворителя под уменьшенным давлением получают хроматографически 365 мг бесцветного чистого масла 8 - 0,1 - 0,36 (этиловый эфир уксусной кислоты). П р и м е р 16. Лактон (85, 258, ,:85, 358)-( Е)-2-гидрокси-(3 в Ф- -гкдрокси-октенил)циклопентанкарбоновой кислоты.Действуя, как в примере 1, но заменяя триэтиламин диазабициклооктаном,.получают лактон (85, 258, 585 358)"(Е)"2-гидрокси.-(3- " сб -тетрагидропиранйлокси-октенил)циклопентанкарбоновой кислоты, который обрабатывают, как указано в примере 2, для получения целевого продукта.35 749364 16 Формула изобретения 1. Способ получения лактонов общей формулы 1 радйкалзтинил р Й анил, и й с я тем, улы 11 витель Т. Иващенкод И.Асталош Коррект ос ех Синицкая едактор Т. Емельянов 495 ого комитет ий и открыт кая наб д Подписн Тираж рствен обретеРауш а СССРий45 Ужгород, ул. Проектная,где А -"простая связь ил (0 И) -, В - водород или водород или тетрагидропи .4 - 6, отлич ающ что соединение общей фор Заказ 4269/52ЦНИИПИ Госуд по делам и 113035 Москва, Ж-З Филиал ППП "Патент", 1 бни)бнгде А, й, Ви и имеют указанные зна 1чения, подвергают действию хлористоготозила или дициклогексилкарбодиимидаО в присутствии триэтиламина, пиридинаили диазабициклооктана при температуре 0-20 С.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе5 1, Сереже В., Не 1 пКе А., Яопцоег С.Получение и строение некоторых 3,4-дизамещенных циклогексанкарбоновыхкислот. СЬео Вег. 89. 1978 (1956),