Способ получения 5-или 6-замещенных 9-бромбензимидазо 2, 1 в хиназолинонов-12(6 или 5н)

где К - Н, метил, С -С бензил, гид карбалкокси)алкил, алкил, цианалкил, 6(5)Н-бенэимидазо аявляются но низ шй, алкилрокси-,карбокси-,фенапил, хлорароил Производные 2,1-Ьхинаэолиноым классом имуноГГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР САНИЕ ИЗОБ Н А ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ(6 или 5 Н) общей ф-лы 1О Изобретение относится к органиче кой химии, а именно к новому способу получения новых 5- или 6-замещенных 9-бромбензимидаэо 2,1-Ь)хиназолинонов(6 или 5) общей формулы 1 или 11О.,Ж 1669913 А 1 где К - Н, СН , С -С-алкил, бенэил, гидрокси(карбокси,-карбалкокси)алкил, фенацил, хлоралкил, цианалкил, ароил, которые могут быть использованы в фармакологии или в качестве полупродуктов для синтеза лекарственных средств. Цель - создание нового способа получения новых веществ указанного класса. Синтез ведут бромированием соответствующего эамещенного ф-лы 1 или 11, не содержащей в положении 9 брома, НВг -кислотой (конц. ) в среде диметилфорамда при 80-90 С с последующим введениемо брома (в эквимолярном количестве) при 60-70 С, раэбавлением водой в соотношении 1(3-3,5), нагреванием при 80-90 С до обесцвечивания реакционной смеси и нейтрализацией аммиа" ком или карбонатом натрия, Новые соединения проявляют фунгипидную активность в отношении грибов и бактерий. Новый способ позволяет получать целевые вещества с высоким выходомвюй (90-95 Е). 3 табл. осЛС.П)5.ГИЦЦО: гг . Р и 303 т 31 11ПРЧС 1 ЕЦ 3 Ц Д ) 3) ЕГ ГГ) 313 Д т а 1 ГСССУ иКдцсГ 3 )г ,ссг г гс1 г О);срг у,:Сто Р 13 . И и1 г . Г С , д ) С 11);ПР Е П С 1 ) Д )г .у,с , ГГ "гГ )ц 1 15 " З Г Э 1) д б Р т 1; аНОГоцо1 ) П;г Гго ггсцг 5 гсг ) иг ) гглцС) - д д,г . с) .р С)3 ( С .И 3 ИИ г;, Г.1, . ,- ухцц:1):г)г -5. (,) Или )Н), облалднгЗХ Пг :. сги ОГ тГ С, г ЦД ГЕЛу ДлстИГДГТС.Я ЗДЯЦЛ 11."гг гг)ггггг гггггг гто Т .) - П)11- . . с гс)це сг.г зсддаО" )-): и, ог"1 г р 1,-1 ). 1) цц5) ггу(с.) г .ц:ц)1,Ъ,ГДу .,Зу (. г З цг.г д;13,б Е ц;3 ц 1,с 3, рг ,. г 1 ( ; д р г , К1 - , ., 1, г,.СИ) д,;г .г г,1) ) с; г га 5 и 1)р)31 г, г)3сзггр )1)з г, с)й с, Гсццдцрогд цц .г:г г гг;1, г .ПО 5 г)г г г г с, . г ,) - цЕцтрц. ) гр:), гцог; ,г)Ки С О1 г г,.:., г.сг,. .г г , 1УОТГ ; г "..,ОТНО 1 1.сг13,г 511 СОЗР, г с,;г ,с, Г, гг сЦД сц 5НЕТР 1.1:,.гС 3, ГДККЗ)П(гог г с "г;г,гцс)сГ 51-9 - бра. с г )ггц;г,.- ,"., 1 - ) .иц 1.)О -и ЦОг г -д) гОр;г гссс,г,гг)Ороя с; П(г)оСгс с 11 Г)1)уццддсг 11 огг"1 ,4с ), г,- 3 цг ,лазо 2,1-) хиа Пнц д-Р (,(,) )Г.с)рс)-г гсгпрц .)О С, р1; сгбр 0 ПГосго г" г "с усг тсс 1 грг т. -теуи;.г по .Г,с ,гба 5 лнс)т 1,),(ггц,г ро,дОСЗрдддгдц 1. 1 1 1, , дог Ггер 1 р;"с .;л 5 цт 1.)0 .". )3 П Г 1,11 г 1, 5 ркг - ;,3.1 ц г 1 с 513 г)35 11 С)31 г 3) Г ) рМ г -1 цгг г: р0 сг 105.С 1 Дистс гггГ:гР, .г гг Цгг.; ):ЗГ5.О,1 Г 1 ) Г. Г 1 Г 1 Г .20 50 16699111 ербромид гидробромида получаютаналогично примеру 1 б, но образовавшийся желтый раствор разбавляют100 мл воды (1:2). Выпавшие желтые5кристаллы нагревают при перемешивании при 90 фС. Полное обесцвечиваниенаблюдается через 15 мин, Охлаждаютдо комнатной температуры, нейтрализуют конц аммиаком и фильтруют бесцветные кристаллы.Выход 2,67 г (81,6 Х), т. пл, 261262 С (из ДМФА).д) Получение 6-метил-бромбензимидазо 2, 1-Ьхиназолинона(6 Н)при соотношении воды 1:5,Пербромид гидробромида получаютаналогично примеру 1 б, но образовавшийся желтый раствор разбавляют250 мп воды (1:5). Выпавшие желтыекристаллы нагревают при перемешивании до 90 С и выдерживают при этойотемпературе до полного обесцвечивания комплекса (3 мин), Охлаждаютдо комнатной температуры, нейтралиэуют конц, аммиаком и отфильтровываютбесцветные кристаллы.Выход 2,88 г (88, 1 Е), т.пл., 261262 С (из ДИФА).Таким образом, наиболее оптимальным является соотношение реакционноймассы и воды 1:(3-3,5), Увеличениеили уменьшение количества воды сказывается на выходе искомого продуктаи времени продолжительности реакцииПриведенные в табл. 1 соединения1 а-и, л-о получены аналогично примеру 1 б. Для получения соединения 1 креакционную массу после обесцвечивания желтого комплекса охлаждают и 40беэ последующей обработки основаниемотфильтровывают. Во всех случаях приуменьшении температуры нагревания наконечной стадии до 80 С время обесоцвечивания комплекса увеличивается 45до 5 мин, что, однако, не влияет навыход искомого продуктаП р и м е р 2. Взаимодействиесоединения 111 (К - СН) с бромомв воде.2,49 г (0,01 моля) 6-метилбензимидаэо 2,1-Ъхиназолинона(6 Н) суспензируют в 50 мл воды и при тщательном перемешивании прибавляют 1,6 г(0,01 моля) брома. Несмотря на дли"тельное тщательное перемешивание,бром связывает только половину соединения 111, что и наблюдается визуально: в виде осадка в воде находятся 36оранжевые кристаллы пербромнпа нбесцветные кристаллы исходного соединения. Их отфильтровывают.Выход 4,21 г,ИК-спектр: 1700, 1685, 1118 смамидные С=О.1 р и м е р 3.Взаимодействие,соединения 111 (К - СН ) в условиях5предлагаемого способа с бромом безпредварп ельной обработки НВг.2,49 г (0,01 моля) 6-метнлбензимидазо 2,1-ЬДхиназолинона(6 Н)растворяют при нагревании в 50 млД 11 ФЛ и при тщательном перемешиваниипри 60-,О С добавляют 1,6 г (0,01 моля) брома, 11 олученный оранжевый раствор разбавляют 150 мл воды и выпавшие оранжевые кристаллы отфильтровываютВыход 4, 19 г.ИК-спектр: 1615, 1685, 1/18 смамидные С=О.На основании данных ИК-спектравидно, что образуется комплекс состава 111 (К -СН) и брома 1;2, т,к,полосы 1675 и 1718 смявляютсяхарактерными для пербромида,П р и м е р 4 Взаимодействиесоединения 111 (К -СН) с бромом вусловиях предлагаемого способа, нопосле добавления воды.,2,49 г (0,0 моля) 6-метилбензимидазо 2, 1-Ьхиназолинона(6 Н)растворяют при нагревании в 50 мл Д 11 ФАи при тщательном перемешпнанпи при80-90 оС добавляют 3 мл конц, бромистоводородной кислоты. Газбавляют150 мл НО и при перемешивании навыпавшие бесцветные кристаллы действуют 1,6 г (0,01 моля) брома. Несмотря на длительное тщательное перемешивание, бром связывает толькополовину исходного соединения, чтои наблюдается визуально: в видеосадка находятся оранжевые кристаллы пербромида и бесцветные кристаллыбензимидазо 2,1-Ьхиназолинона(6 Н),Их отфильтровывают.Выход 4,21 г,ИК-спектр: 1675, 1685, 1218 смамидные С=О.На основании данных ИК-спектравидно, что образуется комплекс состава 111 (К -СН 3) и брома 1:2, т,к,полосы 1625 и 1718 см являются ха -рактерными для пербромида.,П р и м е р 5 Встречный синтезЬ-метилбензимидазо 2,1-Ьхиназолино 1669913ца(6 Н) сплавлецием 5-бромбензимидаэол-сульфокислоты с антрациловойзкислотой с последующим алкилированием.а) Синтез 9-бромбензимидазо 12,1-Ь)хицаэолицоца(6 Н) 2, /6 г (0,01 моля) 5-бромбецзимидазол-сульфокислоты сплавляют при 140-160 С с1,3/ г (0,01 моля) антраниловой кислоты н течение 1,5 ч до полного прекращения выделения БО . Охлаждают,обрабатывают 20 мл 10/-ной НС 1, гидрохлорид отфильтровывают, нейтрализуют аммиаком. Бесцветные кристаллы.Выход 2, 14 г (68,3 Х)т.пл, 340341 С (иэ ЛИФА),Найдено,Х: С 53,69 Н 2,4 з Вг 25,3;И 13,4,Вычислено, : С 53,5; Н 2,5;Вг 25,5; 111 13,4.б) Метилировацие 9-бромбензимидазо 2,1-Ъхицазолицоцав условияхмежфазцого катализа,3, 14 г (0,01 моля) 9-бромбензимидазоЬ 2,1-Ь) хиназонинона - 121 ЬН) вносят н раствор 3 г НаОН н 3 мл Н 20,добанляют 10 мл ацетона, ТЭБАХ накончике шпателя и 2,08 г (0,015 моля)иодистого метила, Перемешивают прикомнатной температуре в течение 1 ч,разбавляют 25 мл холодной воды ифильтруют бесцветные кристаллы.Выход 2,96 г (90,3/), т,пл, 261262 ОС (из ДМФА)оНайдено,Х: С 54,9; Н 3,0;Вг 24,3; Н 12,7,Вычислено,/: С 54,9; Н 3,0;Вг 24,4; М 12, 8.П р и м е р 6. Осуществлениепредлагаемого способа при использовании в качестве исходного соединенияб-аллилбецзимидаз 1.2,1-Ьхиназолицона(6 Н).2,/5 т (0,01 моля) 6-аллилбензимидаз о 2, 1-Ь хиназолинона(6 Н)растворяют при нагревании в 50 млДИФА при 80-90 С, прибавляют 3 млконц, бромистонодородцой кислоты ипри тщательном перемешивании при60-/О С добавлян)т 1,6 г (0,01 моля)брома. Раствор сначала окрашиваетсяв желтый цвет, цо затем обесцвечивается. Разбавляют 150 мл води. Выпадают бесцветные кристаллы. Растворнейтрализуют аммиаком и бесцветныекристаллы 6-1,2-дибром-пропил бенэимидаэо 2, 1-басина до.ц) нона(6 Н)отфильтроныва)х)т,Выход 3, 28 г (89, 37,), тпл. 204205 С (из водного ДМФА).Найдено,Х: 46,80; Н 2,91;Вй 3/,01; М 9,62,Вычислено, 7,: С 46,89; Н 2,98;Вг 36,78; 111 9,65.П р и м е р /ь Получение 5-метил-бромбенэимидазо 2, 1-Ь 1 хиназолино 10 на(5 Н).а) Получение гидробромнда пербромида 5-метил-бромбенэимидазо 2, 1-Ьхиназолинона(5 Н).2,49 г (0,01 моля) 5-метилбензимидаэо 12,1-Ь 1 хицазолицона(5 Н) растворяют при нагревании в 50 мл ДМФА,при 90 С прибавляют 3 мл конц, броомистоводородцой кислоты и при тщательном перемешивании при /О С добаволяют 1,6 г (0,01 моля) брома. В образовавшийся желтый раствор прибавляют 150 мл воды. Выпавшие ярко-желтыекристаллы отфильтровывают, промываютца фильтре 10 мл холодной диет, воды,25 Выход 4,3 г (8/,97,).Вблизи температуры плавления разлагается на исходные компоненты.В ИК-спектре 1695 см 1 С=ОоНайдено, /: С 36,6; Н 2,4;30 Вг 48 9; М 8 6,С Н Вг 111,.Вычислено, Х: С 36,/; Н 2,3;Вг 49,0; 111 8,6.б) Получение 5-метил-бромбензимидазо 2, 1-Ь хинаэолицона(5 Н).2,49 г (0,01 моля) 5-метилбензимидазо 2, 1-Ь хинаэолинона(6 Н)растворяют при нагревании в 50 млДМФА, при 90 С прибавляют 3 мл конц.40 бро)эистонодородной кислоты и при тщательном перемешивании при 70 С добавляют 1,6 г (0,01 моля) брома. В образовавшийся желтый раствор прибавляют150 мл воды, что приводит к выпадениюярко-желтых кристаллов, Нагревают приперемешивании полученную суспенэиюдо 90 оС и выдерживают при этой температуре 3 мин до обесцвечиванияжелтого комплекса. Охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуютоснованием, например 10 Х-ным раствором соды или конц, аммиаком. Бесцветные кристаллы отфильтровывают.Выход 3,1 г (94,9 ), т.пл. 263264 С (из ЛИФА).Найдено,Х: С 54,9; Н 3,0;Вг 24,3; Ы 12,7.Вычислено. Х: С 54,9; Н 3,0;Вг 24,4; И 12, 8.в) Получение 5-метил-бромбензимидаэо 2,1-Ьхинаэолинона(5 Н)при соотношении воды 1;3,5.Пербромид гидробромида получаютаналогично примеру 16, но образовавшийся желтый раствор разбавляют175 мл воды (1:3,5) и нагревают выпавшие желтые кристаллы до 90 С дополного обесцнечивания (3 мин).Охлаждают, нейтрализуют конц. аммиаком и бесцветные кристаллы отфильтровывают,Выход 3, 1 г (94,9 Х), т.пл. 263264 С из ЛМФА.г) Получение 5-метил-бромбензимидазо 2, 1-Ьхиназолинона(5 Н)при соотношении воды 1:2,Пербромид гидробромида получаютаналогично примеру 16, но образовавшийся желтый раствор разбавляют100 мл воды (1:2). Выпавшие желтыекристаллы нагревают при перемешинании при 90 С. Полное обесцвечиваниеонаблюдается через 15 мин. Охлаждаютдо комнатной температуры, нейтрализуют конц. аммиаком и фильтруют бесцветные кристаллы.Выход 2, /6 г (84,1 Е), т.пл. 263264 С (иэ ПИФА).д) Получение 5-метил-бромбенэииииазо 2, 1-ониназоиинона(5 Н)при соотношении воды 1:5 оПербромид гидробромида получаютаналогично примеру 16, но образовавшийся желтый раствор разбавляют250 мл ноды (1:5). Выпавшие желтыекристаллы нагревают при перемешинании до 90 С и выдерживают при этойотемпературе до полного обесцвечинания комплекса 3 мин. Охлаждают докомнатной температуры, нейтрализуютконц. аммиаком и отфильтровываютбесцветные кристаллы.Выход 2,93 г (89,37), т.пл, 263264 С (из Л 11 ФА).Таким образом, наиболее оптимальным является соотношение реакционноймассы и воды 1:(3-3,5). Увеличеииеили уменьшение количества воды оказывается на выходе искомого продуктаи времени продолжительности реакции.Приведенные в табл.2 соединения1 а-э, к-о, получены аналогично примеру 16, Для получения соединения 1 иреакционную массу после обесцвечивания желтого комплекса охлаждают ибез последующей обработки основаниемотфильтровывают. Во всех случаях при уменьшении температуры нагревания наконечной стадии до 80 С время обесцвечивания комплекса увеличивается5до 5 мин, что, однако, не влияет навыход искомого продукта.П р и м е р 8. Взаимодействиесоединения 1 Ч (К - СН ) с бромом н3воде.2,49 г (0,01 моля) 5-метилбенэимидаэо 2, 1-Ьхинаэолинона(5 Н)сусценэируют н 50 мл воды и при тщательном переменивании прибавляют1,6 г (0,01 моля) брома. Несмотря надлительное тщательное перемешинание,бром связывает только половину соединения 1 Ч, что и наблюдается визуально: н виде осадка в воде находятсяоранжевые кристаллы пербромида ибесцветные кристаллы исходного соеди 0нения, Их отфильтровывают,Выход 4,23 г.ИК-спектр 1680, 1693, 1715 смамидные С=О,25 П р и м е р 9. Взаимодействиесоединения ГЧ (К -СН) н условияхпредлагаемого способа с бромом беэпредварительной обработки НВг.2,49 г (0,01 моля) 5-метилбензимидаэо 2, 1-Ь хинаэолинона(5 Н)растворяют при нагревании в 50 млДИФА и при тщательном перемешиваниипри 70 С добавляют 1,6 г (0,01 моля)брома, Полученный оранжевый растворразбавляют 150 мл воды и ныпаншие35оранжевые кристаллы отфильтровывают,Выход 4,20 г.ИК-спектр: 1700, 1693, 1715 смамидные С=ОНа основании данных ИК-спектравидно, что образуется комплекс состава 1 Ч (К -СНЗ) и брома 1:2, т.к, полосы 1693 и 1715 см- являются характерными для пербромида, для которого45 и характерна оранжевая окраска,П р и м е р 10. Взаимодействиесоединения 1 Ч (К -СНЗ) с бромом в условиях предлагаемого способа, но после добавления воды.2,49 г (0,01 моля) 5-метилбенэимидазо 2, 1-Ь хиназолинона(5 Н)растворяют при нагревании в 50 млД 1 ФА и при тщательном перемешиваниипри 90 С добавляют 3 мл конц. бромисотонодородной кислоты. Разбавляют150 мл Н О и при перемешинании на2ныгавшие бесцветные кристаллы при70 оС действуют 1,6 г (0,01 моля)брома. Несмотря на длительное тщагде К - Н, СН, низший алкил С-С,бензил, гидрокси(карбокси,-карбалкок 166991.тельное перемлпицацце, бром связывает торпзко половицу исходного соединения, что и цаблюдаЬтся визуально:в ниде осадка находятся оранжевыекристаллы пербромида и бесцветныекристаллы 5-метилбецзимидазо 2, 1-Ьхицаэолицоца(5 Н). Их отфильтровывают,Выход 4,2 г,ИК-спектр: 16/5, 1693, 1/15 смамидцые С=О.На основании данных ИК-спектравидно, что образуется комплекссостава 1 Ч (К - СН ) и брома 1:2,3т.к. полосы 1693 и 1/15 см являются характерными для пербромида, длякоторого и характерна оранжеваяокраска,П р и м е р 11, Встречный синтез 205-метилбенэимидазо 2, 1-Ьхиназолинона(5 Н) сплавлением 5-бромбенэимидазол-сульфокислоты с ацтрациловой кислотой с последующим алкилировацием.а) Синтез 9-бромбензимидазо)2,1 Мхиназолинона(6 Н) .2, /б г (О, 01 моля) 5-бромбенэимидазол-сульфокислоты сплавляют при140-160 С с 1,37 г (0,01 моля) ацтра- ЗОниловой кислоты в течение 1,5 ч дополного прекращения выделения 80.р,Охлаждают, обрабатывают 20 мл 10% -ной НС 1, гидрохлорид отфильтровывают,нейтрализуют аммиаком. БесцветныекристаллыВыход 2, 14 г (68,3%), т,пл. 340341 С (из ДЕФА),Найдено,%: С 53,6; Н 2,4;Вг 25,3; М 13,4,40Вычислено, %: С 53,5; Н 2,5;Вг 25,5; т 13,4.б) Метилирование 9-бромбензимидазо 2, 1-Ь 1 хинаэолинонав ДЕФА3,14 г (0,01 моля) 9-бромбензимидаэо 2, 1-Ьхиназолинона(6 Н), 2,08 г(0,015 моля) иодистого метила в20 ил ДФА кипятят с обратным холодильником в течение 1,5-2 ч. Охлаждают, выделившийся гидроиодид отфильтровывают, суспензируют в 10 млводы, нейтрализуют аммиаком и бесцветные кристаллы отфильтровывают.Выход, 2,77 г (84,6%), т.пл. 263264)С (из ДМФА).Найдено, %: С 64,9; Н 3,1;Вг 24,3; Б 12, ,Вычислено, %: С 54,9; П 3,0;Вг 24,4; Б 12,8,1 р и м е р 12Осуществление предлагаемого способа при использовании в качестве исходного соединения 5-аллилбецзимидаэо 2, 1-Ьхинаэолицоца(5 Н)о2, /5 г (0,01 моля) 5-аллилбензимидаэо 12,1-Ьхиназолинона(5 Н) растворяют при нагревании в 50 мл ДМФА при 90 С, прибавляют 3 мл конц. бромистоводородцой кислоты и прио тщательном перемешивации при /О С добавляют 1,6 г (0,01 моля) брома. Раствор сначала окрашивается в желтый цвет,но затем обесцвечивается. Разбавляют 150 мл воды, Выпадают бесцветные кристаллы, Раствор нейтрализуют аммиаком и бесцветные кристаллы 5-(1,2-дибром-пропил)бенэимидазо, 1-Ьхиназолицона(5 Н) отфильтровывают.Выход 3,28 г (89,3%), т.пл. 209- 210 С (иэ водного ДИФА).Найдено, %: С 46,80; Н 2,91 р Вг 37,01 е9)62.Вычислено,/: С 46,89; Н 2,98; Вг 36,78; И 9,65.Физико-химические свойства новых соединений приведены в табл. 1 и 2, фунгицидцая активность - в табл. 3. Таким образом, новый способ позволяет получать неописанные ранее 5- или 5-замещенные 9-бромбензимидазо, 1-Ь хиназолиноны(5 или 6 Н) с выходом 90-95%. Формула изобретения Способ получения 5-или 6-замещенных 9-бромбецзимидазо 2,1-Ь хинаэолинонов(6 или 5 Н), общей формулы 1 или 11