Вптб, -vf. l. -гgt; amp; лпп§1ч0)д ijilijljilf гуй

ОП И САН И ЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистицесеа РеспубликМ. Кл. С 07 с 169/02 Заявлено 24.Х.1969 ( 1380086/23-4)Приоритет 25.Х 1.1968 ( 778777), США Гасударственный камитетСаввта Министрав СССРаа делам изобретенийи аткрнпий УДК 547.689.6.07(088.8) Опубликовано 11,И.1973. Бюллетень30 Дата опубликования описания 05.08.1974 Авторыизобретения Иностранцы Ейген Е, Галанте(Соединенные Штаты Америки) и Дитмар А. Хабек деративная Республика Германии Иностранная фирма Сандос АГ(Фе аявите СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ означает кольца Адующие значения; тение относится к способероидных соединений,фармакологическими свен способ получения эсзамещенных в 17 а-положя в том, что на соответсе в 17 положении винилт дигалокарбепом,известный способ не яым и не позволяет полх стероидных соединенийагаемый способ полученоидов формулы 1 лучения аю их имеет сле 50 я замещенОЯ в оБ= 14 где Я 1 - алкил с 1 - 3 атомами углерода; К 4 - атом водорода, окси или алканоил окси с 2 - 4 атомами углерода; Изобре новых ст ценнымиИзв ест триенов, чающийс мещенны действуюОднако версальп ряд новыПредл ных стер Зависимый от патентаоблад щ ойствами.тра,3,5 (10) - енин, заклютвующие заом стероиды вляется униучить целый ЕЩЕННЫХ СТЕРОИДОВ10 0 К - атом водорода, алкил с 1 - 3 атомамиуглерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода или алканоил с 2 - 4 атомами углерода;К атом водорода, ба-метил и 7 а-метил;К-, - атом водорода или метил;К, - атом водорода, фтора, хлора или метил,причем,1) если кольца А и В имеют значение 24,ХБ, 27 или Хз и К 4 - атом водорода и К -ьодород или алканоил с 2 - 4 атомами углерода, то К 6 - означает ба-метил или 7 а-метил,или2) если кольца А и В означают Х, иа) К 4 - атом водорода илиб) К 4 - окси или алканоилокси с 2 - 4 атомами углерода, и Кь - атом водорода или алканоил с 2 - 4 атомами углерода, то К 6 - означает ба-метил или 7 а-метил, заключается втом, что соединение формулы 11 ОН г- с=-с-сн,-й, уК",40 где К, иХ - им гидр окси ство юще К 4 - имеют указ ет значение Ль но ьные группы могу случае защищень ли разные и озна углерода или вмт пиролидиновое анные значени где карбонилт быть в соотиК; иК," чают алкил с есте с атомомили пипериди, гдекил с 1 - 3 атомлеофугитивная греакцию с компсреде инертногос последующимупп и выделениом соединениймами. ами углерода, руппа отщепле лексным гидри органическогоотщеплением ем получаемых формулы 1 изв ия, дом ас- занаковые и 3 атомами та образую вое кольцоКщ - ал У- - нук вводят в металла в творителя щитных гр ким образ ными прие е 915 Комплексный гидрид,металла может представлять собой, например литийалюминийгидрид, Реакцию можно проводить примерно притемпературе - 80, +80 С, причем в качествеинертного растворителя можно использоватьпростой диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Нуклеофугитивная группа У может быть,например ионом хлора, брома, йода, метансульфоната или а-толуолсульфоната.Реакцию проводят преимущественно в присутствии Сн+-ионов и малых количеств слабойкислоты, например уксусной, при температуре10 - 80 С, в основном при 50 - 70 С.П р и м е р 1. 17 а-Пропадиенил-метоксиэстра,3,5- (10) -триенр-ол.Смесь 15,8 г 17 а-этинил-метоксиэстра 1,3,5(10)-триенр-ола, 15,0 мл диметиламинометанола, 500 мг хлорида меди (1), 8,5 млледяной уксусной кислоты и 125 мл диоксанав течение 5 час выдерживают при 70 С. Затемдобавляют ледяную воду, устанавливаютрН 10 и затем экстрагируют простым эфиром.Остается пена.Смесь 10,0 г указанного продукта, 290 млацетона и 87 мл метилйодида 24 часа выдерживают при 0 С.Получаемый продукт выпадает в виде кристаллов; его отфильтровывают. Во взвесь3,00 г полученного выше продукта в 65 млбезводного тетрагидрофурана при - 75 С добавляют 11,25 мл 0,525 молярного растворалитийалюминийгидридтетрагидрофурана. После двухчасового перемешивания получают (при- 10 С) прозрачный раствор, который выдерживают ночь при комнатной температуре, затем охлаждают до 0 С, добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония иэкстрагируют простым эфиром. При этом с количественным выходом получают кристаллический продукт.Пример 2, При описанных в примере 1условиях и с использованием следующих исходных веществ:а) 17 а-этинил-метоксиэстра - 1,3,5 (10) 6,8 пентаенр-ол,б) 17 а-этинил-З-метоксиа-метилэстра,3,5(10) -7-тетр аепр-ол,б) 17 а-пропадиенил-метоксиа - метилэстра,3,5 (10) -триепр-ол,в) 17 а-пропадиенила-окси- метоксиэстра,3,5(10) -триенр-ол, которые дальшеупотребляют в виде их метилйодидов.П р и м е р 3. 7 а-метила-пропадиенилметоксиэстра,5 (10) -диенр-ол,В смесь реактива Гриньяра, состоящую из1,50 г магния, 4,68 г этилбромида и 70 млтетрагидрофурана по каплям добавляют 5,3 гдиметиламинопропина, растворенного в 10 млтетрагидрофурана. По окончании образованияэтапа добавляют раствор 1,716 г 3-метоксиэст 390715-сн= с=он,Вч 40 55 60 ра,5(10)-диен-она в 30 мл тетрагидрофурана по каплям при постоянной температуре0 - 5 С; реакцию проводят 4 часа при20 -25 С. После добавления 100 мл 2 н. раствораедкого натра смесь концентрируют при температуре не выше 30 С до общего объема 100 млв вакууме. Концентрат экстрагируют простымэфиром (5 Х 25 мм), причем в целях облегчения фазоотделения используют центрифугу.Путем упарив ания высушенных растворов(эфирных) и отсасывания имеющегося избытка диметиламинопропина получают целевойпродукт.Полученный продукт (2,1 г) растворяют в30 мл ацетона. После добавления 3,5 г метилйодида смесь выдерживают 18 час при 8 С.Выкристаллизовывается а-метила (3-диметиламино-пропинил) - 3 - метоксиэстра - 2,5(10) -диена,р-ол-метилйодид. Его отфильтровывают и промывают безводным простымэфиром.Во взвесь 2,6 г полученного выше продуктав 50 мл тетрагидрофурана при - 75 С добавляют 9,3 мл 0,525 молярного раствора литийалюминийгидрида - тетрагидрофурана. Температуру смеси доводят до - 10 С и перемешивают до получения прозрачного раствора(-90 мин) и затем еще 12 час держат прикомнатной температуре. Затем добавляют100 мл водного 2 н. раствора едкого натра,после чего смесь концентрируют в вакуумедо общего объема 100 мл; раствор гидроокисинатрия содержит 50 мл ди-третичного бутилкрезола. После экстрагирования 5 Х 20 мл простого эфира, фазоотделения путем центрифуги, высушивания эфирных растворов над карбонатом калия и выпаривания получают аметила-пропадиенил - 3 - метоксиэстра,5(10) -диенр-ол.П р и м е р 4. а-метили-пропадиенилэстра(10) -енр-ол-З-он.2,1 г а-метилк-пропадиенил-метоксиэстра,5(10) -диенр-ола, полученного в примере 3, растворяют в смеси, состоящей из20 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Через 2 часа добавляют 200 мл воды иэкстрагируют продукт этилацетатом (5 Х(10 мл). После испарения этилацетатных экстрактов получают а-метили-пропадиенилэстра(10)-ен-ол-он в виде кристаллического твердого вещества.П р и м е р 5, а-метили-пропадиенилэстра-енр-ол-З-он.5,6 г сс-метила-пропадиенил-метоксиэстра,5- (10) -диенр-ола, полученного согласно примеру 3, растворяют в смеси, состоящей из 50 мл метанола и 1,5 мл 11 н. воднойсоляной кислоты и 30 мин выдерживают при30 С. После разбавления 100 мл воды продуктэкстрагируют хлористым метиленом (5 р,Х 15 мм). После упаривания высушенных растворов хлористого метилена и последующейперекристаллизации остатка из циклогексанаполучают чистый сс-метила-пропадиенилэстра-енр-ол-З-он,П р и м е р 6. По способу получения, описанному в примерах 3 и 5, получают при использовании следующих исходных продуктов:5 а) 3-этилендиоксиа-метиландроста-енонб) 3-этилендиоксиэстра(10),9 (11) -диенонв) З-этилендиокси-фторандроста,6 - диен 1-онг) З-этилендиокси-хлорандроста,6 - диен 17-онд) З-этилендиокси-метиландроста,6-диен 17-он15 следующие соединения:а) 6 а-метила-пропадиениландроста-ен 17 ф-ол-онб) 1 к-пропадиенилэстра,9(10) -диен - 1 рол-З-он, в виде некристаллического продукта 20 с ультрафиолетовым спектром в этанолеЛтах=302,5 ммк, я=14,100; с ЯМР-спектромс отдельной линией спектра при 5,7 ррт и1,08 ррт, а также ИФ-спектром в 3590 см -и 1950 см - .25 в) 6-фторсс-пропадиениландроста,6-диен 1-ол-З-он.г) 6-хлора-пропадиениландроста,6-диен 1 р-ол-З-он,д) 6-метила-пропадиениландроста,6-ди енр-ол-З-он. Предмет изобретенияСпособ получения замешенных стероидовформулы (1)35 45 где К - алкил с 1 - 3 атомами углерода; К 4 - атом водорода, окси или алканоилокси с 2 - 4 атомами углерода; Х - означает кольца А и В и имеет следующие значения 50:-с-сН, -Вч где ома.ато 2 - 30 7 сс-меим тор или мепричем, 1) если кольцХт или Хз и К 4 -знач да и ие 24, Хв, 5 - водои В имею том водо Составитель Г. Жукова дактор Л, Емельянова Техред Л, Богданова Корректор М. ЛейзермаТираж 565 комитета Совета Министров СС ретеиий и открытий Раушскап наб., д, 4/5Изд.1194сударственного по делам изо Москва, ЖПодписноР Заказ 2202/13ЦНИИ Типография, пр, Сапунова- атом водорода, алкил с 1 - 3ми углерода, циклоалкил с 5мами углерода или алканои4 атомами углерода,- атом водорода, ба-метилтил,- атом водорода ил етил,- атом водорода, ф а, хлоратил,род или алканоил с 2 - 4 атомамито Й, означает бсср-метил или 7 а-м2) если кольца А и В означают 21а) К 4 - атом водорода или5 б) й - окси или алканоилокси смами углерода, иКз - атом водорода или алканои4 атомами углерода, то Р, означаетили 7 а-метил,0 отличающийся тем, что соединмулы (11) где Я 1 и К 4 имеют указа ет значение 2, но где к сильные группы могут щем случае защищены, ковые или разные и о 3 атомами углерода или та образуют пиролиди новое кольцо, Йю - алк лерода и т -- нуклеоф щепления, вводят в реа гидридом металла в сре ческого растворителя, с лением защитных групп чаемых таким образом (1) известными приемам нные значения, Х имеарбонил- или гидрокбыть в соответствую- и й, и Кц, одиназначают алкил с 1 - вместе с атомом азоновое или пиперидиил с 1 - 3 атомами угугитивная группа откцию с комплексным де инертного органипоследующим отщепи выделением полу- соединений формулы и.