Способ получения производных 1-3-(3, 4, 5-триметоксифенокси) 2-пропил-4-арилпиперазина

Союз Советских Социалистических РеспубликОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ 111 893133 51) М. Кл.) 04.04.7 С 07 0 295/09 ГеауАаратавнный наинта СССР аа данам нзабратанна н аткрмтнй.3(088,8) ублнковано 23,128та опубликования летень 47 2,8 1 исання Авторыизобретени Иностранцы Клееманн, Владимир Яковл и Юрген Енгелько Новы г кологиченапримера также ри тическое проявляе Кроме нижающим Извесо рич к образ ния. Ре растворителяшенной темпер 61) Дополнительный к патенту. Изобретение относится к способулучения новых производных 1 - 33водород, ацетил, С -С -алкоксибенэоил, тиенилкарбонил, никотиноил,нафтил, пиридил, фенил, неЯзамещенный или замещенныйодним или двумя заместителями, выбранными из группы,содержащей окси, фтор, хлорбром, нитро, трифторметил,амино, алкил С-С 6, алкокси С 1-С 6, С-С 6-алкилтио,С -С -алконоиламино С;-С .6 фЬ-алканоил, С-С 6-алканоилокси, бенэоилокси, тиенилкарбонилокси, циклогексилкарбонилокси,или их солей,соединения являются фармаски эффективными и обладают,антиагрессивным действием, нейролептическими свойства" ем антиконвульсивное и гипнодействие отсутствует или тся в .слабой степени.того, они обладают жаропои противоотечным действием. тно взаимодействие галогендных с аммиаком, первичнымиными аминами, приводящее ванию продуктов алкилировакцию можно проводить в средепри нормальной или повыатуре 1.11 .5- М 3 хлор,ли иод,38931Цель изобретения - получение новых производных пиперазина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Цель достигается тем, что согласно способу соединение общей формулы подвергают взаимодействию с соением общей формулы где У и Е различны и означают или водород, или группу 20/0Р имет указанные значения, с последующим или выделением продукта, или восстановлением нитрогруппы до аминогруппы и/или ацилированием и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Реакцию можно проводить в растворителе или без него при температуре между 20 и 200 С, предпочтительно между 50 и 150 С, В качестве растворителя или диспергатора применяют ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; алифатические кетоны, такие как ацетон,4 метилэтилкетон,. хлорированные углеводороды, такие как хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол, метиленхлорид, алифатические эфиры, такие как бутиловый эфир, циклические эфиры, такие как тетрагидрофуран,4 диоксан, сульфоксиды, такие какдиметилсульфоксид; третичные амиды кислот, такие как диметилформамид, ,М-метилпирролидон; алифатические спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, амиловый спирт, трет.бутанол; циклоалифатические углеводороды, такие как циклогексан и т.п.Могут также применяться смеси перечисленных растворителей с водой,Часто работают при температуре кип1 )ния используемого растворителя или1 диспергатора. Как правило, компонен 3 4ты реакции берут в эквимолярных количествах. Однако бывает целесообразно брать в избытке (например 0,5 моль) соединение формулы 11, если 2 атом водорода. Реакцию можно проводить в присутствии акцепторов кислоты, например карбонатов щелочных металлов (поташ и сода), гидроокисей щелочных металлов или третичных аминов, например триэтиламина, Третичные амины тогда имеют значение, когда применяют соединения, в которых На 1 - хлор, бром или йод.Если в соединении формулы 1 У представляет собой атом водорода, то это соединение можно использовать в виде соли металлов, в частности в виде соли щелочных металлов (например соль натрия или калия). Особенно это имеет значение тогда, когда в другом компоненте реакциигруппа Е = -СН-СН(ОН)-СННа 1.При проведении реакции вместо соединения с этиленоксидной группой можно использовать соответствующий галойгидрин или смесь этих двух соединений (синтез продукта-сырца).В полученных продуктах имеющиеся амино- и/или гидроксигруппы, а также вторичную гидроксигруппу (для введения Р-ацилгруппы) можно сохранить ацилированием, т.е. обработкой кислотами формулы Р-ОН, где Р 1 имеет указанное значение, кроме водорода, или обработкой соответствующими реакционноспособными производными кислоты.Соответствующими производными кислоты могут быть соединения форму- лы Р й,где Ч - хлор, бром или иод, Й=М-,Р-, Р-, НО 50-, (ОН) РО-О-,(Р"О)-РО-, (Р О)-А 5-О- илиР-О-СО-группа, Р - алкил- или,в случае Р -0- или Р-, также фенил-, п-нитрофенил-, цианметил- иликарбоксиметилгруппа, Р- линейныйили разветвленный алкил-, алкокси-,фенокси-, карбобензокси- или группы,перечисленные для Р. В качествеацилирующих агентов могут применяться также алифатические С -Сб-кетоны.Но особенно предпочтительно применять такие ацилирующие агенты, какпроизводные кислот формулы Ч, в которых Я представляет собой хлор илибром. Если Р и Р - алкил- или1(8931 алкоксигруппы, то они преимущественно низкомолекулярные углеводородысодержащие 1-6 атомов С.Ацилирование можно проводить винертном растворителе или суспендирующем агенте, таком как вода, низшие алифатические спирты, низшие алифатические кетоны, диоксан, диметилформамид, бензол, толуол, притемпературе между 0 и 200 С, При не фобходимости добавляют акцепторы кислот, например гидроокиси, карбонаты(карбонат калия), гидрокарбонаты,ацетаты щелочных металлов, карбонатыщелочно-земельных металлов, третич%ные амины (например триалкиламины,пиридин) или алкоголяты щелочныхметаллов (этилат натрия).Группы, подлежащие ацилированию(гидрокси- и аминогруппы)., сначала щможно перевести в соответствующиесоли щелочных металлов, проводя реакцию между соответствующим соединением в инертном растворителе, такомкак диоксан, диметилформамид, бензол 2или толуол с щелочным металлом, гидридом или амидом щелочного металла(в частности с натрием или соединением натрия) при температуре между 0и 150 С, затем добавляют ацилирующий щагент,Если для ацилирования применяютсвободную кислоту формулы В.1-ОН, тоее необходимо активировать конденсирующим агентом, например дициклогексилкарбодиимидом, бис-алкиламидами сернистой кислоты (например ЬОМ(СН)3),Й,1 -карбонилдиимидазолом).Имеющиеся в полученных соединениях ацильные группы можно обратно отщепить известными способами, например водными или спиртовыми растворами щелочей (например метанольнымраствором КОН), или минеральнымикислотами, например соляной или сер 4%ной кислотой, в виде спиртовых иливодно-спиртовых растворов при температуре между 20 и ОООС.Для восстановления одной или двухнитрогрупп применяют, в частности,каталитическое гидрирование. В качестве катализаторов используют никель Ренея, благородные металлы, такие как палладий и платина, а такжеих соединения с носителем и без не 3Мго, например сульфат бария, сульфаткальциу и т.д. Гидрирование нитро -групп рекомендуется проводить притемпературе между 20 и 80 С и давле. зз Ьнии при 5-50 атм в растворителе,например в спиртах, диоксане, тетрагидрофуране и т.д. Для выделениявосстановленных соединений в некоторых случаях целесообразно вначалек гидрируемой смеси добавлять осушитель, например безводный сульфат натрия или сульфат магния.Восстановление также можно проводить водородом в момент его получе-ния, например в системах цинк / соляная кислота, олово / соляная кислота, или с солями сероводорода в водно-спиртовой смеси при 70-120 С, илис активированным алюминием в водномэфире при 20-40 С, или в системехлорид олова/ соляная кислота.Соединения получают в виде рацематов. Оптически активные антиподыполучают или в результате примененияоптически активных исходных веществ,или в результате расщепления рацематов через соли оптически активныхкислот, например .-(+)-винная кислота, О-(-)-винная кислота, (+)-0,0 -(+)-0,0"-ди-и-толуоил-винная кислота, (+)-камфара-сульфокислота идругие.Соединения общей формулыпо известным методам можно перевести всоли. В качестве аниоиов этих солейприменяются известные, используемыев фармакологии, кислотные группы.Такими кислотами могут быть: Н 0,фосфорная кислота, галогенводородныекислоты, этилендиаминтетрауксуснаякислота, сульфаминовая кислота, бензолсульфокислота, и-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, метансульфокислота, гвайазуленсульфокислота, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, молочная, аскорбиновая,гликолевая, салициловая, уксусная,пропионовая, глуконовая, бензойная,лимонная, ацетаминоуксусная, оксиэтансульфокислота,Соли соединений можно обратноперевести в свободные основания обычными методами, например обработкойраствора в органическом растворителе, как например спирты (метанол),содой или раствором едкого натра.Соединенияпригодны для получения фармацевтических составов, фар"аацевтические составы или медикаменты могут содержать одно или несколь893133 СН;осн - О О - сн - сн(ОЮ - снд - ж У-е ко соединений, а также их смеси сдругими фармацевтически эффективными веществами. Для получения фармацевтических рецептур можно применять обычные фармацевтические носители и вспомогательные материалы. Лекарственные препараты могут применяться энтерально, парентерально,через рот, под язык. Выпуск лекарств можно осуществлять в видетаблеток, капсул, пилюль, драже, свечек, мазей, желе, кремов, пудры, жидкостей, тонких порошков или аэрозолей. В виде жидкостей применяют масляные или водные растворы или суспензии, эмульсии, водные и масляныерастворы или суспензии для инъекций.Исходные соединения формулы 1,где Е представляет собой группу-СН-СН(ОН)-СН-На 1, можно получатьобычным способом, например взаимодействием эпихлор- или эпибромгидринас соответствующим пиперазином, который содержит Йв положении 4, врастворе спирта, предпочтительно вметаноле, при добавке примерно 5воды при 10 С. Время реакции приоданных условиях составляет 1/2 ч.Затем смесь нагревают до 30-40 С иоперемешивают в течение 5 ч.Отношение пипераэина к гидринусоставляет от 1:1 до 1:5, предпочтительно от 1;1 до 1:2. Содержаниеводы может составлять от 1 до 107.предпочтительно от 2 до 6 Е.В полученные соединения можновводить группу Й ацилированием соединением Й И при ранее указанныхусловиях. Теми же способами можноввести группу Й в исходное соедине 1ние формулы 1, где У - группа-СН-СН(ОН)-СН-На 1, Остальные исходные соединения известны,П р и м е р 1. (+)-1-3-(3,4,5-Триметоксифенокси)-2-оксипропил 3-4 в (2-метоксифенил)-пиперазин.12 г (0,05 моль) 3,4,5-триметоксифеноксиглицидилового эфира кипятят с 9,6 г (0,05 моль) 1-(2-метоксифенил)-пиперазина в 100 мл изопропанола с обратным холодильником 5 0 15 20 25 30 35 40 45 50( )приведенные в таблице, используя0,05 моль 3,4,5-триметоксифеноксиглив течение 5 ч. Затем большую часть растворителя отгоняют, остаток обрабатывают избытком НС 1 в изопропаноле и выпадает дигидрохлорид 1-13- в (Ь 45-триметоксифенокси)-2-оксипропил 1-4-(2-метоксифенил)-пиперазина. Получают 18,4 г (733 от теории) бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 196-1970 С.3,4,5-Триметоксифеноксиглицидиловый эфир получают следующим образом.А. В подходящем реакционном сосуде с устройством для отвода азестропной воды нагревают до кипения 18,4 г (0,1 моль) 3,4,5-триметоксифенола с 37 г (0,4 моль) эпихлоргидрина и в течение 30 мин прикапывают 1 О г (0,1 моль) 407.-ного раствора едкого натрия, причем одновременно выделяется из азеотропа вода. По окончании прибавления раствора щелочи реакционную смесь кипятят еще 1 ч, затем разбавляют примерно 100 мл толуола и отфильтровывают от выпавшего МаС 1, Фильтрат отгоняют сначала при нормальном давлении, а затем при пониженном. Получают 3,4,5-триметоксифеноксиглицидиловый эфир в виде бесцветного масла с т.кип. 175- 180 С/1,0 мм, Выход - 19,2 г, что соответствует 807 относительно триметоксифенола.Б. Смесь из 0,05 моль 3-(3,4,5- -триметоксифенокси)-2-оксипропилбромида, 0,05 моль 1 в (2-метоксифенил) - -пиперазина и 0,06 моль триэтиламина в 100 мл толуола кипятят в течение 5 ч. Затем отфильтровывают выпавший триэтиламмонийбромид и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве изопропанола, обрабатывают раствором НС в изопропаноле и осаждают эфиром в виде дигидрохлорида (+)-1-3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-оксипропил -4- в (2-метоксифенил)-пиперазина. После кристаллизации из метанола получают 10,1 г чистого соединения (403 от теории), т.пл. - 195-197 С.Аналогично примеру 1 А получают соединения формулы цидилового эфира и 0,05 моль соединения Формулы ,3133 1 Ф 25 30 ЭЗ 40 45 ЯЯ 9 89П р и м е р 22. (+) - 1 - 3-(3,4,5- -Триметоксифенокси)-2-(никотиноилокси) -пропил 1-4-(2-метоксифенил)- -пиперазин.13,0 г (0,03 моль) (+)-1- 3- -(3,4,5-триметоксифенокси)-2-оксипропил-(2 - метоксифенил)-пиперазина вместе с 3, 34 г триэтиламина (0,033 моль) растворяют в 80 мл безводного бензола и смешивают в течение 30 мин с раствором 4,67 г (0,033 моль) хлорангидрида никотиновой кислоты в 50 мл безводного бен-зола. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре и 1 ч при 70-80 С. Посо ле охлаждения смесь многократно встряхивают с водой, с раствором НаНСО, промывают водой и бензольную фазу сушат над сульфатом магния и упаривают. Твердый остаток раство-" ряют в диоксане. После обработки раствором НС 1 в изопропаноле и эфиром получают 13 г продукта в виде тригидрохлорида (бесцветные кристаллы), т.пл, - 187-192 С (разлагается).П р.и м е р 23. (1)-1 в 3- 3,4,5- -Трнметоксифенокси 3 -2- (3,4,5-триметокси)-бензоилокси 1 -пропил- -(2-метоксифенил)-пиперазин.(+)-1- 3-(3,4,5-Триметоксифенокси)-2-оксипропил-(2-метоксифенил)- -пиперазин получают аналогично примеру 22 с 3,4,5-триметоксибензоилхлоридом в присутствии триэтиламина. Продукт реакции выделяют в виде дигидрохлорида с т.пл. 193-195 ОС (разлагается). Выход 383.П р и м е р 24. (+) - 1 - 3,4,5- -Триметоксифенокси)-2-оксипропил - -4-(2-ацетамидофенил)-пиперазин.4 г (+)-1 в 3-(3,4, 5-Триметоксифенокси-оксипропил"1-4-(2-аминофенил)-пиперазина моногидрохлорид) растворяют в 200 мл диоксана и смешивают с 10 мл триэтиламина. После этого прикапывают 0,9 мл ацетилхлорида при перемешивании при -5 ОС, После 2 ч реакции при комнатной температуре раствор фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Продукт выделяют сухой хроматографией на кезельгеле (элюент эфир-этилацетат = 1:1) и перекристаллизовывают иэ смеси эфир- ацетон. Выход 507, т.пл. 128-130 С.В качестве побочного, менее полярного, продукта получают (1)-1 -- 3-(3,4,5-триметоксифенокси)-210-ацетоксипропил 1-4-(2-ацетамидофеонил)-пиперазин .с т.пл54 С, выход которого может увеличиться с увеличением количества ацетилхлорида.П р и м е р 25. (+)-1-3-(3,4,5 -Триметоксифенокси)-2-ацетоксипропил 3-4-(2-ацетоксифенил)-пипераэин.6 г (0,0143 моль)(+)-1-3-(3,4,5 -триметоксифенокси)-2-оксипропил 3-4 Ф в (2-оксифенил)-пиперазина и 2,9 г(0,0286 моль) триэтиламнна рас 1 воряют в 80 мл абсолютного метиленхлорида и при 0 С прикапывают раствор2,24 г (0,0286 моль) ацетилхлорида в 20 мл абсолютного метиленхлорида.Реакционную смесь 2 ч перемешиваютпри комнатной температуре и отфильт-.ровывают, выпавший триэтиламиногидрохлорид. Затем растворитель отгоняют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают иэ смеси эфир/петролейный эфир. Выход 573, т.пл. 70 С.о П р и м е р 26. (+)-1-(3-(3,4,5 -Триметоксифенокси)-2-оксипропил 1- -4-(2-аминофенил)-пипераэин,6 г (0,0124 моль) (1)-1 в 13- -(3,4,5-триметоксифенокси)-2-оксипропил-(2-нитрофенил)-пиперазина растворяют в 300 мл метанола и гидрируют при комнатной температуре в присутствии 0,5 г Рд-С (103-ный). После отделения катализатора и удаления растворителя отгонкой в вакууме продукт перекристаллизовывают из этанола. Выход 947, т,пл. моногидрохлорида 181-183 ОС. Пример расщепления рецематов,(+)-1- 13-(3,4,5-Триметоксифенокси)-2-оксипропил 3-4-(2-метоксифенил)- -пиперазина (основание = соединение 1 а) и (-)-1- 3-(3,4,5-триметок" сифенокси)-2-оксипропил -4-(2-метоксифеннл)-пиперазина (основание= соединение 1 б).4,32 г (0,005 моль) рацемического соединения, полученного по примеру 1, растворяют при нагревании в 80 мл бутилацетата и при 80 ф С при интенсивном перемешивании прибавляют 4,04 г (0,005 моль) гидрата (-)-ди-и-толуолвинной кислоты, причем сразу выпадает левовращающаяся диастереомерная соль. Затем нагревают до 110 С и держат 10 мин, охлаждают до 80 С и отфильтровываютоосадок. Соль перекристаллизовывают из смеси ацетон-диметилформамид-бен893 Исходные компоненты формулыПример,У и/и 187-188 кх Фенил 65 193-195 2-Хлорфенил 72 68 79 202-204 ХХ/ 3-Метоксифенил 82 208-2104-Метоксифенил 84 198-20 Р(разлагается) 2-Э токсифенил 2 - Метилмер- каптофенил 10 183-185 69 12 68 13 3,4-Диметилфенил 80 14 2,6-Диметилфенил 228-230 15 58 11зин ( Гд 7 -48,6, 1 Ж в диметилформамиде) и затем обрабатывают концентрированным аммиаком для разрушения соли. Основание экстрагируют эфиром и экстракт упаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из изопропанола: основание 1 а - бесцветные кристаллы, т.пл. 103-104 С, Ь 30 7,2 (27 в СНОН). Растворенйем основания в метаноле и смешиванием с раствором НС в изопропаноле и с эфиром получают дигидрохлорид соединения 1 а в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 189-1930 С, Г 311,4 о (2 Ж в СНОН).Фильтрат, который содержит право- вращающую диастеримерную соль, упа 1-Фенилпиперазин1-(4-Фторфенил)-пиперазин1-(2-Хлорфенил)-пиперазин1-(3-Хлорфенил)-пиперазин1-(4-Хлорфенил)-пиперазин1-(3-Метоксифенил)-пипераэин 1- (4-Метоксифенил) -пиперазин 1- (2-Эток сифенил) - пиперазин 1- (2-Метилмеркаптофенил) --пиперазин 1-(2-Метилфенил)-пиперазин 1 - (3-Метилфенил) - пиперазин 1 в (3,4-Диметилфенил)-пиперазин 1-(2,6-Диметилфенил)-пиперазин 1 в (4-Ацетилфенил)-пиперазин 332ривают на ротационном испарителе, вязкий остаток суспендируют в воде, смешивают с концентрированным аммиаком и основание экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат и упаривают, а твердый остаток перекристаллизовывают из изопропанола: основание 1 б, т.пл. 100-10 С, ГЛ -5,8 (2 Ж вОН). При растворении основания в метаноле и обработке раствором НС в изопропаноле и эфиром получают дигидрохлорид соединения 16 в виде бесоцветных кристаллов, т.пл. 182-187 С, 3 +11,0 (27 вСНОН). 4-Фторфенил 202-203 3-Хлорфенил 172-173 4-Хлорфенил 199-201ХХ/ 2-Метилфенил 198-199 3-Метилфенил 189-192 4-Ацетилфенил 137-138-алканоил С 1-СЬ алканоилокси, бензоилокси, тиенилкарбонилокси, циклогексилкар- .бонилокси,или их солей, з а к л а ч а ю щ и йс я в том, что соединение общейформулыподверг ением где У и Ф иод, СН,-0 СН,-0 е город, ул. Проектная, 4 1-(2-Трифторметилфенил) -"/ Моногидрохлоридф 1 ДигидрохлоридФормула изобретенияСпособ получения производных 1 -- 3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2 СК)0 ВНИИПИ Заказ 11292/88 илиал ППП "Патент", г. Нафтил-(1) 242-245 61-СН -СН-СН Ма - хлбром ил ОК имеет указанные значения,43 с последующим выделением продуктаили восстановлением его с переведением нитрогруппы, в аминогруппу и/ил 1ацилированием и выделением целево-го продукта в свободном виде или вр виде соли.Источники информации,принятые во внимание при экспертиз1. Вайганд-Хильгетаг. Методыэксперимента в органической химии.М., "Химия", 1968, с, 413.Тираж 446 Подписное