1-(2-фенэтил)-2, 5-диметил-4 -пропионил-анилинопиперидин или его соли, обладающ ие анальгетическим действием и способ их получения

(54) 1-(2-Ф -И-ПРОПИОНИЛА СОЛИ, ОБЛАДАЯДЕЙСТВИЕМ И ном, пол метил- боргидри ангидрид Е ин гидрируют илируют хлор кислоты. СОЮЗ СОВЕТСКИХОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ПИСАНИЕ ИЗОБ ВИДЕТЕЛЪСТВУ(71) Ордена Трудового Красногомени институт тонкой органическхимии им. А.Л. Мнджояна.4, опубл. 1965.ЕНЭТ 11 Л )-2,5-ДИМЕТИЛНИЛИНОПИПЕРИДИН И1.1 ИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМСПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИ 151)С 07 1) 295/04//А 61 К. 3 /44ЪФ оли, обладающие анальгетийствием. соб получения о т л и ч а ю 1-(2-фензтил -4 конденсиру ченныи 1-(2-ф нилинопиперид ом натрия, ац м пропионовои736583 гИзобретение относится "к новыманестезиологической практике при биологически активным соединениям, нейролептанальгезии.конкретно, к 1-(2-фенэтил)-2,5-ди-К недостаткам фентанила следует метил-Бйройибйкланилинопипериди- отнести краткость анальгетического ну и его солям, обладающих аналь действия (до.30 мин), Помимо этого гетическим действием, и к способу применение фентанила сопровождается их получения, развитием бронхоспазма 1,повышенныйУказанные свойства позволяют пред" тонус бронхиол), что ограничивает полагать возможность их применения возможность его применения на больв медицине. 50 ных, страдающих бронхиальной астИзвестен 1-(2"фенэтил)-4-Б-про- мой или требует дополнительного фарма.-пиониланилинопиперидин, носящий ком- . кологического воздействия.мерческое название фентанил, кото- Способ получения фентанила много-, рый известен как сильный морфино- стадиен и проходит по следующей подобный анальгетик, используемый в 15 схеме: Со- Ф 1.1 А 1 Ни ИС 120 С Н Р 2 5ли Б1С 1Как видно из вышеприведенной схемы в качестве исходного соединения для ч синтеза фентанила используют Б-бен-. Ф )зилпиперидон, который конденсацией с анилином переводят в основание Шиффа. Последнее гидрируют алюмогидридом лития в Ббензил-анилинопиперидин. Далее полученный продукт ацилируют ангидридом пропионовой кислоты, после чего снимается Я-беизильная защита над палладиевым катализатором. Полученный 4-И- "пропиониланилинопиперидин алкилируют фенэтилгалогенидом и далее полу- . или ченное соединение переводят в цитрат. 4 схе Цель изобретеения 1-(2-фенэт ия - способ полуил) -2,5-диметил-Н- опиперидина или его х арсенал средств вой организм.гается новым соеди-пропионил анили солей, расширяющ воздействия на жЭта цель дост нением формулы СН - Х его соляе: к 1 е получают по, оЮ 11 4ЪаВНц Е-С-С 1- ф СОИИ СНз1СН,1,Ж 1 СНЗСИ 2)2 СНЗ1СН)2 И 1К раствору 3,08 г (0,01 моль) (11)1,5 г (0,015 моль) триэтиламина вУ100 мл сухого бензола при 0 С, приперемешивании добавляют 1,4 г5 (0,015 моль) хлорангидрида пропионовой кислоты в 1 О мл бензола, охлаждение прекращают и перемешиваниепродолжают 30 ч при комнатной температуре. Выпавший гидрохлорид три 1 О этиламина отфильтровывают, Фильтратпромывают 10%-ным раствором блкарбоната натрия, водой и бензол отгоняютОстаток растворяют в эфире, отфильт-.ровывают от осадка и Фильтрат сушат5 над сульфатом магния. После отгонкирастворителя получают 3,3 г (90%)продукта в виде вязкой жидкости разлагающейся при перЕгонке,Найдено, %. С 79,10; Н 8,78;20 Б 7,71,С НР,О,Вычислено, %: С 79,12; Н 8,79;И 7,69.Строение промежуточных и целевых25 продуктов подтверждено ИК и ЯИР-спектрами,Нитрат 1-(2-фенэтил)-2,5-диметил")л-4-Б-пропиониланилинопиперидина. Краствору (111) в сухом эфире при пере"мешивании добавляют насыщенный эфирный раствор лимонной кислоты до пол.ного осаждения продукта., По окончаниипродукт отфильтровывают, многократнопромывают эфиром и высушивают. Вы 35 ход 95%, т . пл, 95-96 СНайдено, %: С 64,65; Н 7,53;И 5,23.Вычислено, %: С 64,66; Н 7,18;Б 5,03.Оксалат получен аналогичным способом. Выход 95-96%, т.пл. 75-76 С,Найдено, %: С 68,57; Н 7,43; .Й 6,11.45 и м 1 0Вычислено, %: С 68,70; Н 7,54;И 6,18.Гидрохлорид получен аналогично:выход 96-97%, т.пл. 105-106 С,50 Найдено, %: С 71,93; Н 8,31И 7,11; С 1 8,97.С Е Ь ОС 1Вычислено, %: С 71,89; Н 8,29;И 6,99; С 1 8,84.55 Изучали анальгетическое действие1-(2-фенэтил)-2,5-диметил-й-пропи"ониланилинопиперидина и его цитрата,оксалата и гидрохлорида, Анальгети 3 736583В качестве исходного соединения длясинтеза. применяют 1-(2-фенэтил)-2,5-диметилпиперидон, что позволяетсократить число возможных стадий синтеза на две, за счет того, что снятиебензильной группы и последующее алкилирование Фенэтилгалогенидом исключают из синтеза, Указанный пиперидонконденсирувт с анилином, после чегополученный продукт 1 восстанавливаютборгидридом натрия, затем полученнсесоединение 1 Г ацилируют хлорангидридом пропионовой кислоты в соединение111, которое выделяют или переводятв соли, например в гидрохлорид, цитрат или оксалат обычным методом.П р и м е р. а) 1-(2 Фенэтил -2,5-диметилпиперилиден-анилин 1).Раствор 23,1 г (О, моль) 1- (2-фенэтил) -2,5-диметилпиперидона,37,2 г (0,4 моль) анилина, 0,25 г1-толуолсульфокислоты в 300 мл сухого бензбла кипятят с ловушкой Динатар ".а до полного отделения воды -1,8 мл 0,1 моль) . По окончании раствор охлаждают, промывают 10%-нымраствором карбоната натрия, водой исушат под сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток перегонявт в вакууме. Получают 16,8 г (55%продукта с т.кип. 189-190 С / 1 мм,в виде вязкой жидкости.Найдено, %; С 82,48; Н 8,53;Й 9,03.Вычислено, %: С 82,35; Н 8,49;9,15.б) 1-(2-Фенэ 1 ил)-2,5-диметил-анилинопиперидин (11);К раствору 3,06 г (0,01 моль)(Г)в 100 мл сухого метанола при переомешивании при 25 С постепенно добавляют 0,38 г (0,01 моль) боргидриданатрия. По окончании метанол отгоняют в вакууме. К остатку добавляют4 мл 3 М раствора гидроокиси натрия,Продукт экстрагируют эфиром, сушатнад сульфатом магния и после отгонки растворителя перегоняют в вакууме.Получают 3 г (93%) продукта с т.кип.197-198 С / 1 мм в виде вязкой жидокости,Найдено, %: С 81,55; Н 9,17;Б 8,91.Вычислено, %; С 81,81; Н 9,09И 9,09.в) 1-(2-Фенэтил)-2,5-диметил-1-пропиониланилинопиперидин (111),3 73658ческое действие определяют на мьппах(тест механического раздраженияхвоста).Токсичность проверяют на белыхмьппах - самцах массой 18-21 г. Испытуемые соединения и контрольные препараты - фентанил, морфин и промедол вводят внутрибрюшинно в объеме0,4 мл. Каждую дозу вещества испытывают на 1 О мышах. Число погибших животных в каждой группе учитываличерез 24 ч. ЛД определяли (как и ЕДв последующих опытах) по Литчфилдуи Уилкоксону (доверительный интервал при Р. = 0,05),0 наличии морфиноподобного дей"ствия судят по развитию у мышей "сим"птома Штрауба" после внутрибрюшинного введения соединений в дозе 0,07- 200,09 мг/кг, и по предупреждениюналорфином (10-50 мг/кг) болеутоляющего действия соединений и контроль"ных препаратов - Фентанила, морфинаи промедола, использованных в дозах, 25вызывающих 99 Е-ный эффект. При изучении антиноцицептивного действияиспытуемых соединений установили,что наибольшей анальгетической (морфиноподобной) активностью обладает Зоцитрат соединения (Ш),Сравнительная фармакологическаяхарактеристика,соединения (11) и егосолей представлена в .таблицах 1-4.Как следует из табл. 2, наиболь-35 шим анальгетическим действием обладает цитрат 1- (2-фенэтил)-2,5-диметил-В-пропиониланилинопиперидина, его действие по ЕДКО в 2,8 раза эффективнее Фентанила и в 1,9 раза и превосходит его по индексу широты терапевтического действия (ЛД /ЕД о) Сравнение их эквиэффективных доз1;ЕД ) показывает, что по длительнос 45 ти анальгетического действия цитрат соединения (Ш 1,почти вдвое превосходит фентанил.Цитрат соединения (Ш ) менее токсичен чем Фентанил, но больше, чем морфин и промедол соответственно в 5,5 и 1,8 раза, однако он превосходит по силе болеутоляющего действия морфин в 93 и промедол в 84 раза. Терапевтический индекс цитрата со единения (И) 738 наибольший среди представленных наркотических аналь 1 гетиков. 3 аВ опытах на крысах (табл. 3) сопоставляют по способности цитрата соединения (И), фентанила, морфина и промедола подавлять одно из харак" терных проявлений болевого синдрома - вокалиэацию (писк) в ответ на механическое раздражение хвоста (по Сангайло), Используют крысы обоего пола массой 180-200 г, Каждую дозу испытывают на 6 крысах. Как видно из табл. 3, цитрат соединения (Ш) в 1,2 раза превосходит по активности Фентанил. Длительность действия цитрата соединения (111) и фента нила после введения эквиэффективных доз ( ЕД 9 ) соответственно составляет 60 и 40 мин, По силе анальгетического (морфин - 1) действия цитрат соединения 1 Ч имеет наибольший показатель - 236 (Фентанил - 187).Для выявления нейротропного действия цитрата соединения (Ш) используют феномен суммационной способнос-. ти ЦНС. По условиям эксперимента порогово-суммационную реакцию считают угнетенной (измененной), если при раздражении электрическим током стандартных параметров животные не отвечают двигательной реакцией в течение 60 с (кролики) или 30 с (мыши). До введения испытуемого препарата реак-ция животных на раздражение составляет 2-3 с. В опытах на кроликах каждую дозу проверяют на 4 животных, на мышах - на 6 животных. Как видно из табл, 4, цитрат соединения 1 я понижает суммационную способность ЦНС в дозах в 10 раз меньших, чем фентанил.Влияние цитрата соединения (Ш) на гладкомышечные элементы бронхов изучали на кошках (массой 1,8-2 кг), обездвиженных дитилином. Каждую дозу вещества испытывают на 4 животных. Установили, что фентанил в дозах 0,01-0,02 мг/кг (внутривенно) вызывает спастическое сокращение бронхов. Цитрат соединения (ш) в тех же условиях бронхоспазм не вызывает.Цитрат соединения (1 Я) обладает слабым местноанестезирующим действием (опыты на изолированных нервах лягушки и роговице глаза кролика).При многодневном внутривенном введении цитрата соединения (ц) кроликам патологических изменений внут" ренних органов, состава. крови и мочине обнаружили,736583 Таблица 1 Сравнительная анальгетическая активность основания 1-(2-фенэтил) -2,5-диметил 4-М-пропиониланилинопиперидина и опиатов по тесту механического раздраженияхвоста крысы, в желудок) 18(0,056-0,13) фентанил 0,070,04-0,11) Основание 11 257 соединения 11 Местнораздражающее действие цитрата соединения (1 Ч) изучают в концентрации в 100 раз превосходящую предполагаемую для использования (0,5 Е), Опыты производят на морских свинках обоего пола массой 250-300 г при внутрикожном введении в объеме 0,2 мл. Установили, что в указанной концентрации цитрат соединения (Н) местно- ,анестезирующее действие не вызывает. 8Цитрат соединения (111) обладает выраженным морфиноподобным,. анальгетическим действием, имеет преимущество перед фентанилом, морфином и промедолом. Оказывает более длитель-: ное болеутоляющее действие, чемфентанил. Отсутствие бройхоспастического эффекта выгодно отличает , цитрат соединения ( Щ ) от фентанила.+б мо Щ Л СО ооо о -с + Щ сО счо счо О - о -со оо 3 О жК Э ч 0,0025-Оф 013) Оф 021/50 ф 5 Оксалат соединения ролики динени 00,25 030,0 нтан Цитрат соединения (1 Ц),006+0,00 Оксалат соединения (Г) 0,22 ф 0,1 01 О, 005 аказ 7041/4 Тираж 383 Подписное НИИПИ илиал ППП "Патент", г,ужгород, ул,Проектная идрохлоридоединениящ) Сравнительное действие солей и фентанила на суммационную пороговые эквиэффективные д Т а б л и ц асоединения Шпособность ЦНСзы, мг/кг)