Способ получения пиразолонов-5 или их солей

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ о 1668600 Союз Советских Социалистических Республик(ЗЗ) ФР арственный комитетСССРделам изобретенийн открытий) УЛК 547 775, .07(0888) Опубликовано 1506.79. бюллетень2 Лата опубликования описания 1806.79 остранцы Эйке Меллер, Карл Авторы зобрет ИностраннБайер А.г; йг 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОНОВСОЛЕ Из получ новк способуых пиразол ретение относития новых произвормулы 1 вовос 1 ется :пособ ых пиразосолей, котое в качестве единения. редлагаевйм ений формум, что соея явлсиз вод ли их менен ого сается соеди я в тлыХ К е К т-Х - МН - 14 Н ые выше знаействию сЯ де йенияоедин Х имеют указа одвергают взаимо ием общей формуаз анные где В - имеетзначенУ- С-С4У - водороУ - нитрилУ- вместеЮН ксигр или фор означаю или ти при ки актВ ли л,илигруппу и разо стве атом водорода или аминогруп- Опа атом .водородаС -С 4-алкилфенил;метилен, этилен, пропилеи,аллил, причем этилен и про- )5пилен могут быть связаны сВа через атом кислорода илисеры;фенил, который может содержать один или два одинаковыхЯОили различных заместителя изгруппы, включающей галоген,трифторметил, метил, этилили нафтил,их солей, которые могут найменение в качестве биологичес-:ивного соединения,тературе иэвестны производныелона, которые применяют в кажаропонижаощих средств, боле- З) Эгберг ВехингерГвг (ФРГ) утоляющих средств тельных средств 1 Целью изобретен получения новых пр лоновформулы 1 рые могут найти пр биологически актив Эта цель достиг способом получения ля т 1, заключающим динение общей форму,где у - С -(.-алкоксигруппа, при 10 10-200 С н среде инертного растворите. ля с последуюим выделением целевого продукта н свободном виде или в виде соли, Реакцию проводят в присутствии основного или кислого катализатора,Предлагаемые соединения могут быть 5 получены не только в форме, представленной формулой Т , но также н виде одной из приведенных ниже таутомерных Форм или и виде смесей из этих таутомерных форм 10 Я, Я(1 а) 20 Я 1 ЯН М, 1 ННХ 1 с В частно ти, производные 3-аминопиразолонамогут быть получены н следующих таутомерных формах В качестве исходных соединений формулы П можно назвать: 3-хлорбензилгидразин, З-бромбензилгидразин, 4-хлорбейзилгидразин, 4-бромбензилгидразин, З,Ф-дихлорбензилгидразин, 3,4-дибромбензилгидразин, 4-хлор-бромбензилгидразин, 4-бром-хлорбензилгидразин, 4-метилбензилгидразин, 3-метилс бензилгидразин, З-этилбензилгидразин, 4-трифторметилбензилгидразин, 4-метил-хлорбензил гидразин, 3-метил- -хлорбензилгидразин, 4-метил-триФторметилбензилгидразин, 4-трифторметил-З-хлорбензилгидразин, 4-хлор- 40 -трифторметилбензилгидразин, 4-сульФонамидобензилгидразин, 3-сульфонамидо-хлорбензилгидразин, 4-метоксибензилгидразин, 5-гидразинометилиндан, 2-гидразинометилнафталин, 2-гидразинаметил,6,7,8-тетрагидронафталин, 1-фенил-З-гидразинопропен-(1), 2-Фенил-гидраэинобутен-(2), 1-фенил- -гидразинометилпропен-(1), 1-фенил-гидразинобутенр-фенилэтилгидразин, ) -(З-хлорфенил)-этилгидразин, 5 -(3- -бромфенил) - этилгидразин, Р в (4-хлорФенил)-этилгидразин, 5 в (4-бромфенил)- -этилгидразин, Ь в (3,4-дихлорфенил) -55-гидразин, с(;этил-.б-фенокси)-этил) - гидразин,-Фенилмеркаптоэтилгидразин,В качестве соединений Формулыможно назвать: метиловый эфир циануксусной кислоты, этиловый эфир циануксусной кислоты,пропиловый эфир циануксусной кислоты,изопропиловый эфир цинуксусной кислоты, н-бутиловый эфир циануксусной кислоты, изобутиловый эфир циануксусной кислоты, третбутиловый эфир циануксусной кислоты бензиловый эфир циануксусной кислоты; амид циануксусной кислоты, метиламид циануксусной кислоты, диэтиламид циануксусной кислоты, бутиламид ииануксусной кислоты, метиловый эфир с(.-цианпропионовой кислоты, гексиловый эфир циануксусной кислоты, этиловый эфир с 1 -цианпропиновой кислоты, пропиловый эфир с.-цианпропиононой кислоты, изопропилоный эфир о. -цианпропионовой кислоты, н-бутилоный эфир с(. -цианпропиноной кислоты, изобутиловый эфир б-цианпропиононой кислоты, трет-бутиловый эфир цианпропионовой кислоты, гексилоный эфира.-цианпропионовой кислоты,бензиловый эфир о(;цианпропионовой кислоты,амидо(.-цианпропионовой кислоты,метиламид о-цианпропионовой кислоты,диэтиламид о(;цианпропиононой кислоты,бутиламидо-цианпропиононой кислоты, этиловый эфир о;цианмасляной кислоты, трет-бутилоный эфир о-цианмасляной кислоты,диэтиламид о-цианмасляной кислоты, этиловый эфир о.- циано- -фенилпропионовой кислоты,этиловый эфир- ф -амина- метоксиакриловой кислоты, этиловый эфирф -амино-этоксиакриловой кислоты,бутиловый эфир ф -амико- ф -бутоксиакриловой кислоты, этиловый эфир Д -амино- Я -феноксиакриловой кислоты,бензилоный эфир-амино- Р -бензилоксиакриловой кислоты, амид -амино- ф -этоксиакрилоной кислоты,диэтиламид-амино- Д -этоксиакриловой кислоты, этиловый эфир )3-амино- ф -метил-меркаптоакриловой кислоты,этилоный эфир ф-амино- Д -метилмеркаптоакрилоной кислоты,этилоный эфир ф-амино- -бензилмеркаптоакриловой кислоты, амид Ф -амино-Р-метилмеркаптоакриловой кислоты, этиловый эфир Р ф -диаминоакриловой кислоты, амид р,-диаминоакриловой кислоты,этиловый эфир )5 -амино-Р-метоксиметакрилоной кислоты, этиловый эфир Р -амино- -Р-этоксиметакриловой кислоты, бутиловый эфир-амикобутоксиметакриловой кислоты, этиловый эфир Ф -амино-)-Феноксиметакриловой кислоты, этило. вый эфир Р -амино-Р-бензилоксиметакриловой кислоты, этиловый эфир р в амико-бензилмеркаптометакриловой кисло-этокси-с.-фенилакриловой кислоты, этиловый эфир Р -амино-ф-этокси-К-бензилакриловой кислоты, этиловый эфир ивФормилуксусной кислоты, этиловыйэфир а -формилпропионовой кислоты, 15этиловый эфир И.-циан-р-фенилпропионовой кислоты, этиловый эфир с-цианфенилуксусной кислоты.Пригодными разбавителями являютсявсе инертные и разведенные водой органические растворители. К ним принадлежат такие углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, такие галоидированные углеводороды, как хлористыйметилен, хлороформ, четыреххлористыйуглерод, хлорбензил, такие спирты,как метанол, этанол, пропанол, бутанол, бензиловый спирт, монометилэтиленгликолевый эфир, такие амиды, какдиметилформамид, диметилацетамид,М-метилпирролидон, триамид гексаметилФосфорной кислоты, сульфоксиды, например диметилсульфоксид, сульфоны,например сульфолан, и такие основания,как пиридин, пиколин, коллидин, лутидин и хинолин, 35Пригодными основными катализаторами конденсации являются неорганические и органические основания, К нимпринадлежат в первую очередь гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия, карбонат калия, и алкоголяты, например алкоголят натрия иалкоголят калия,Пригодными кислыми катализаторамиявляются неорганические и органичес.кие кислоты - галогенводородные кислоты, серная и сульфоновые кислоты, например толуолсульфоноваяи трифторметилсульфоновая,Пример 1. 50 тый остаток растворяют в небольшом количестве 2 н, натрового щелока, Возможно непрореагировавшие исходные материалы и побочные продукты извлекают простым эфиром из водной фазы.Водную фазу очищают углем, подкисляют уксусной кислотой (1.Я 5) и интенсивно встряхивают вместе с хлористым метиленом, Из Фазы хлористого метилена после сушки сульфатом натрия при сгущении получают кристаллический продукт, который перекристаллизовывают из этанола. Выход 8,5 г (42 от теоретического, т,пл, 162-164 фС, Пример 2. г,С)(н,3-Амино-р-(3-трифторметилфенил)- -этил)-пиразолонполучают из 0,1 моль этилового эфира Р -амино-р-этоксиакриловой кислоты и 0,1 моль , р в (3-трифторметилфенил)-этилгидразина и перекристаллизовывают из этанола. Выход 71,5 от теоретического т.пл. 77-79 С. Пример 3. С 1 )н 2Сн 2 Сн 2 ы 3-Амино(3-хлорфенил)-этил- -пиразолонполучают из 0,1 моль этилового эфира-амино-р-этоксиакриловой кислоты и 0,1 моль р в (3-хлорфенил)-этилгидразина и перекристаллизовывают из этанола, Выход 65 от теоретического, т.пл, 126-128 ОС, П р и м еянн. 5 ира ы в 5-э ветраг потки смеши моль феидионную ночи псгущаю О 3-АминоВ -амино150 млления щкислоты ре с О, разина,Реак течение и потом- Си, - МО енилэтил) -пиразоло 5,9 г) этилового эксиакриловой кисло дрофурана после до п-толуолсульфоново ают в азотной атмо (13,6 г) фенилэтил есь перемешивают в40 С в атмосфеРе )а,ваукуме, Маслянис 3-Амино-(-фенилаллил)-пиразолон 0,1 моль этилового эфитоксиакриловой кислоты енилаллилгидразина ивывают из метанола. Выетического, т.пл, 1 30668600 73-Амино- А-метил- (З-хлорфенил. окси)-этил -пиразолонполучают из 0,1 моль этилового эфира Р -амино - р-этоксиакриловой кислоты и 0,1 моль а-метил-Р-(3-хлорфенилокси)-этилгид разина. Его перекристаллизовывают иэ метанола. Выход 43 от теоретического, т,пл, 158-160 С.Пример 7. 3-Амино- Р- (4-метилфенилокси) --этилгидразина. Еговывают из зтанола,ретического, т,пл. 1Пример 8. 3-Ами но - 1 -Р- (4-пиразолонполучаюэтилового эфира 3-амловой кислоты и О, 1фенилтио) -этилгидрализ овыв ают из мет антеоретического, т,плПример 13. локсиэтил)-пира,1 моль этиловоэтоксиакриловой р в (фенилокси) - перекристаллизоВыход 51% от тео-132 оС 2 Н 0 г Н- СН -22 О 1 - Р-(Фечают из- амино- Э,1 моль 3-Аминозолонпол го эфира кислоты и 0 лтио)-э , 1 моль токсиак -фенилт ил) - пираэтиловоилов ойоэтилгидвают из 3-Амино- (2- (3, 4-диметили) -этил -пиразолон" 5 получ,1 моль этилового эфираэтоксиакриловой кислоты и- (3, 4-диметилфенилокси) -эина и перекристаллизовываюола, Выход 46,5 от теоретперекриод 51 Ъ2 С.р 14,лизо теоретического,О-Снг М / СН г гН 2 У етилфенилучают из ра 2 -амино-рты и 0,1 моль локси)-этилгидаллизовывают из теоретического,3 -Амино-- (3-этокси) -этил -пиразолон 0,1 моль этилового эф -этоксиакриловой кисл р в (3-этил-метилфен разина. Его перекрист этанола. Выход 54 от т.пл. 91-93 С. л-м 5 пол нафтил- (2) -окси - получают из 0,1 моль-амина;этоксиакри- ,1 моль р -нафтилдразина. Выход 65т,пл, 133-135 фС,е р 15, Сн,Н 2 С- Снг - 0-этоксиакрилР "(3-метилф етилфе получаю фира 5 3-Амино-р-(3-метилфенилокси)- тилпиразолон.К раствору из 0,4 моль .(9,2 г) нат я в 200 мл этанола при комнатной мпературе прибавляют смесь из 2 моль (22,6 г) этилового эфира циуксусной кислоты и 0,2 моль (33,2 г -(3-метилфенокси) -этилгидразина в 0 мл этанола. Затем реакционную месь нагревают в течение 2 ч до 60 С 5 лоты и.О)-этилги и перекристВыход 44 о124-126 вС.М ваю иче иэого р 11растворитель отгоняют в вакууме и отаток поглощают в воде. Р-(3 олонового вой к нилок лиэов теоре фенилокают изамино-р- ,1 моль ил гидраиз этаческого,локси) -изамин о-)3, 1 мольдразин аметанола. 3-Аминов-этилпиразолонэтилового эфира ловой кислоты и в (2)-окси)-этилг от теоретическогПрим хлорфентиз 0ино-мольина ила. Вы115 илтио) -этил ,1 моль этоксиакри - (4-хлорперекрист ал ход 55 от 1170)1 Н-г 3-Амино-метилв (4-хлорбензил)-пиразолон,К раствору из 0,2 моль (34,6 г).этилового эфира-амино-этоксимет - )5акриловой кислоты и шепотки п-толуолсульфоновой кислоты в 200 мл этанолав азотной атмосфере прикапывают0,2 моль (31,2 г) п-хлорбензилгидразина, причем температура повышается 20с 21 до 31 С.После отстаивания в течение ночиотсасывают выпавший продукт и перекристаллизовывают его из этанола. Выход 22 г (46 от теоретического ),тпл.25172-174 С,Пример 17 СцНг (л) О 1СНг - УггН г Нг СН4-дихлорбент аналогично тилового эфи но-.4-метил- (3азолонполучаю ки 5 из 0,1 мо кисидраено ос иСО г р 22. нафтил- (2) -меают ан ало ги чноэтилового эфитакриловой кис - (2) -метилгидизовывают из теоретического,О -СНг-СЯг-гО Снг3-Амино-н-бутил-(2)-1-(р-фенокси)-этилпиразолон)-5 получают аналогично примеру 20 из 0,2 моль этилово 5 го эфира о в (н-бутил) в (2)аминоэтоксиакриловой кислоты и 0,2 моль Р -феноксиэтилгидраэина. Его перекри таллизовывают из этанола, Выход 32 от теоретического, т.пл, 108-109 С, О П р и м е р 23. г О ино- лон 15 из -амин и 0 2 Ам ноксиэтил) -алогичноловогоакриловойксиэтилгид и-пиразпримерэФиракислот олучают ан ,2 моль эт г-зтоксиме моль Ф -фен- Сгн,0СН- СН После извлечения простым эфиром водную фазу подкисляют разбавленной уксусной кислотой, причем выпадает сырой продукт, Последний перекристаллизовывают дважды из этанола. Выход 32 от теоретического, т.пл, 124- 126 С,П р и м е р 16. 3-Амэил) -пипримеруралоты изина. Еэтанолат. пл. 1П р аминоэтоксиметакриловой0,2 моль 3,4-дихлорбензилгго перекристаллиэовывают иэВыход 54 от теоретического,45-147 С,и м е р 18. 3-Амино-метилтил)-пиразолонполучпримеру 15 из 0,2 мольра-амино-Р-этоксимлоты и 0,2 моль нафтилабазина и перекристаллэтанола. Выход 43 отт,пл. 119-120 ОС.П р и м е р 19. разина и перекристаллизовывают иэ этанола. Выход 40 от теоретического,т.пл. 125-126 С,П р и м е р 20. 3-Амино-метил-(4-хлорбензил) --пираэолон,К раствору из 9,2 г натрия в200 мл этанола при комнатной температуре прибавляют смесь из 25,4 этилового эфира о( -цианопропионовой кислоты и 31,2 г 4-хлорбензилгидраэина в100 мл этанола. Затем реакционнуюсмесь нагревают в течение 2 ч до 60 фС,растворитель отгоняют в вакууме и остаток поглощают в воде, После извлечения простым эфиром водную фазу подкисляют разбавленной уксусной кислотой и выпавший сырой продукт перекристаллизовывают дважды из этанола, Выход 12 г (25), т.пл. 172-174 С.Пример 21. К раствору изэтилового эфираэтоксиакриловп-толуолсульфоноэтанола в азотновают 36,5 г (0,2зил гидразина. Посперемешивания в ттавляют стоять вворитель отгоняютсо смесью простойэфир - 1:1, причезуется, Выход 22102 С; 41,1 г (0,2 моль)с. -н-бутил-р-аминой кислоты и щепотой кислоты в 100атмосфере прикапымоль) 3,4-дихлорбле дополнительногечение 2 ч смесьтечение ночи, Рас,остаток смешиваюэфир петролейным продукт кристалг (37), т.пл, 103-Амино- (н-бутил) - (2) -1 (3,4-дпхлорбензил) "пиразолонполучают аналогично примеру 20 из 0,2 моль этилового эфира А- (н-бутил) - (2) -Р-амино- -Р-этоксиакриловой кислоты и 0,2 моль дихлорбензилгидразина, Его перекристаллизовывают иэ этанола. Выход 17 от теоретического, т, пл. 153-154 СоПример 24. 15-фен он3-Аминоэил)-пиразо примеру 23 ра А -Фенил вой кислоты зилгидразин кого, т.пл.Прим лорбеналогично ого эфи 5 акрило- ихлорбен- еоретичес 4 8 р Я1 Н Н 4-Метил"1-(3,4-дихлорбензил)-пизолой.К раствору из 7,5 г (0,057 м50этилового эфира О.-формилпропионкислоты в 50 мл этанола прикапыв10,9 г (0,057 моль) 3,4-дихлорбегидразина, После перемешивания вние ночи при комнатной температурерастворитель отгоняют в вакууме итвердый остаток перекристаллизовывают иэ этанола. Выход 9,3 г (64) отТеоретического, т.пл. 156 С,ОКроме соединений, приведенных впримерах, можно назвать еще следующие6предлагаемые соединения: 1-(р-Фенок"сиэтил 1-пиразолон, 1-Р-(3-метилфенилмеркапто)-этил-пиразолон, 1-(р-фенилэтил)-пиразолон, 4-метил-,в (-феноксиэтил)-пиразолон, 4-метилраоль ) овой аютнзил- тече 3-Амино-Фенил-(3-трифторме -4- илбензил)-пиразолон.К раствор из 0,2 моль этилового эфира с/ -Фенил-Р-амино-р-этоксиакоило- ВОЙ кислоты и 1 Г и-тОлуОлсульфоновой кислоты в 150 мл этанола в азотной атмосфере прикапывают 31,5 г 3-трифторметил-метилбензилгидразина. После размешивания в течение ночи раствори- тель отгоняют в вакууме, остаток пе рекристаллизовывают из диметилформамида. Выход 22 г (42), тпл.210- 211 С.П р и- Г- ф-хлорфенокси) -атил -пиразолон,4-метил-й в (3-метилфенокси)-зтил -Формула изобретения 30 35 где Составитель Т. ЯкунинаРедакто Л. Новожилова Тех ед И. Асталош Корректор М.Вигула Заказ 3331/54 Тираж 512 ЦНИИПИ 1 осударственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва ЖРа ская наб.-1-(р-нафтил-(2)-оксиэтил)-пираэолон,1. Способ получения пиразолонов формулы Т Б - атом водорода или аминогруппа;40 В( - атом водорода, С-С-алкил,фенил;Х - метилен, этилен, пропилен,аллил, причем этилен и пропилен могут быть снязаны с В через асс. м кислорода или серы;В - фенил, который может содержать один или дна одинаковыхили различных заместителя изгруппы, включающей галоген,трифторметил, метил, этилили нафтил,или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы 11 В -Х-ИН-КН2где Ви Х имеют указанные выше значения,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111. где В имее" вышеуказанные значения,У - С -С -алкоксигруппа;У - водороду - нитрил или формил, илиу и У вместе означают группу1г фНигде У - С -С-алкоксигруппа, при темЦопературе 10-200 С в среде инертногорастворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном нидеили н виде соли,2, Способ по п.1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что, реакцию проводятв присутствии основного или кислогокатализатора,Источники информации, принятые новнимание при экспертизеН1, 5,Омаг т. и Н. РиьсЮ( 1 гюе 1 п 1 мГтом. 1, с, 14 8, 19 72.