Способ получения аминофенилэтаноламинов или их солей

(23) Приорит есударстввииый комитет6 евета Министрва СССРиа делам изобретенийи Рткрытии 1) Р 53) УДК 547.435,0(45) Дата писания 17.02,7 ликования Иностранцы Гюнтер Энгельхардт, Иоганнес Кекк, Герд Крюгер Клаус-Рейнхольд Нолл и Гельмут Пипер(72) Авторыизобрете Иностранная фирмаДар Карл Томэ ГмбХ" 7) Заявитель Г ЧЕНИЯ АМИНОфЕНИЛЭТАНОЛАМИНО ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 54 ) СПОСОБ до,циклоали незам й об нос ть спосо дающих выс или их с ю,б получения формулы Х гической актиПредложенэ таноламинов лей, заключаю .обшей формул минофени и их со- единение обш ший ы 11 ОН Н - С 2 -чт в то Н-С 2 -Изобретение относитсяк способу йоль.чения новых, не описанных ранее аминофенилэтаноламинов или их солей, которыеобладают биологической активностью и могут найти применение в медицине,Известны различные способы получениявсевозможных производных аминофенилэта,ноламинов, которые благодаря своей фарма;.ологической активности находят широкоеприменение в медицине.В частности, известен способ получения,4-амино .3,5-дигалогенфенилэтаноламиноввосстановлением соответствующего нитросоединения,Однако в литературе отсутствуют сведе.ния о способе получения аминофенилэтанол,аминов общей формулы Т 2 Я водород, фтор, хлор, бром, йили циангруппа; и - фтор, неразветвленный или раз,.ветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, оксиалкил, амино-,алкил, диалкиламиноалкил, три+фторметил, алкоксил, циано-,,карбокси, карбалкокси-, иликарбамоилгруппа;Р (одинаковые или различные) -во 4еразветвленный или разветвленный 1 - 6 атомами углерода, оксиалкил, кил,циклоалкилалкил, алкенил, алкинил ещенный или замещенный аралкил, гдв Я - Й,) имеют указанные значения,восстанавливают известными методами.В осс та ноэле ние целесообразно проводитьв растворителе, таком как вода, метанол,этанол, вода/метанол или уксусный эфир, 6првдпоч Гительно при применении водородав момент выделения, полученного, наприме,взаимодействием цинка с ледяной уксуснойкислотой или железа с соляной кислотой;водорода в присутствии катализатора, тако фго как никель Ренеи, платина или палладий наугле комплексного гидрида металла, тако-го как алюмогидрид лития, или хлооида ол 4-ва (11) соляной кислоты, при 0-1000,Г 1 олученные соединения общей формулы 1 1можно разделять на их оптически активныеантиподы путем расщепления рацематов илиразделения смеси диастереомерных соедине.ний общей форй 17 лы 1112 ООВ.НВ.-1 фСН-СИ-К1Я,цр Й,дгде Я - Й имеют указанные значени;Я - атом водорода или ацильныйГрадикал;Я 6- асимметричный ацильный радикал;с последующим отщеплением радикалов 3 , ВГИ В при условии, что Й означаь ет ацильный радикалзамещеЙный в случае необходимости бензильиый радикал.В качестве асимметричногоацильного раБщала В, например, пригодны замешен ные у атома азотаоптически активные ,аминоапильные радикалы, в частности й-бензилоксикарбонил -аланильцыйградикал, или. опти чески 1 як тивные те рпенялок м сикарбонильные радикалы, например.Разделение смеси диастереомерных соединений, общей формулы П 1 на чистые диастереомерные соединения целесообразно проводить фракционной кристаллизацией иили хроматографией на колонне наинертном носителе.Последующее отщепление радикалов М и , Жцелесообразно Осуществлять гидролизоф флн сольволизом в присутствии воды или подходящего спарта, такого как метанол, и случае необходимости - в присутствии основания или кислоты при температуре ОООО С.1 Отщепление радикала Я мозг проводи 1 ь также с помощью комплексного гидрида металла, такОгО как Впюмогидрид лития, в,подходящем растворителе,., Например простом эфире, тетрагидрофуране или диоксанецелесооборазно при температуре минус 20 плюс 20 С, При этом, если в соединенииобщей формулы 111 В, означает циангруппу,ливать. Б зависимости от заместителей 11,и 0 ее отщепление может осуществлятьсяступенями или в одной стадии реакции.Если Ч означает замещенный при необ Модимости бензильный радикал, то его отс щепление от соединений, в которых 11 не означает нитрогруппы, проводят,гидрогено (лизам в присутствии чодходящего катализа тора, например палладия на угле или сульТфата бария, в подходящем растворителе в частьости в стирте, таком как метанол,танол, или уксусной кислоте, Если необхоы димо, то добавляют минеральную кислоту, такую как соляная, ги процесс ведут под овышенным водороцным давлением предпочотительно при температуре 20-50 С, ЕслиИ в соединении общей формулы 1 П означа ет циангруппу; то последнюю одновременнс Можно восстанавливать. Отщепление . радикала М можно проводить до или после оъ 1щепления радикалов Я т и "ЙРасщепление рацемата д,-формы воединении общей формулы 1 предпочтителтно осуществляют путем фракционной кристалпизагни смеси его диастереомерных1ролей с оптически активной кислотой, например 11 (-)-винной, с (+)-винной, дибензоил- Э -винной, дибензоил- Ь -винной,(+)камфо 10 сульфо 13) "ЯолочнойЬ (+)-миндальной, д -а-.бромкамфор М -суль,)фз- или Х-хинной кислоты, Расщепление рецемата;можно также проводить хроматографией на колонне с помощью оптическиактивного носителя, например ацетилцеллюлы,Если получают соединение общей формуф1 пы Х, в которой Й означает циашруппу,1 то последнюю можно переводить в соответртвующее карбамонльное соединение и/илцкарбамоильное или каобалкоксисоединениеФГидролизом можно переводить в соответству,ющее карбоксильное соединение обшей фор1булы Х.Получаемые соединения общей формулы Теорганическими или органическими кислоами можно переводить и их соли, причемрименяют.1, 2 или 3 эквивалента соотетствующей кислоты, В качестве кислоть используют соляную, бромистоводородную, серную фосфорнуто, молочную, лимонную,инную, малеиновую или фумаровую кислогй, Применяемые в качестве исходных веществ соединения попучают известными спОсобями.иТак, например, применяемые кек исход-,1 ные вещества соединения обшей формулы Пщопучают восстановлением соответствующего кетоне бораном натрия,Соединение общей формупы 1 П,в которойозначает еципьный радикап и Яатом водорода, получают предпочтитепьно П)восстановлением соответствующего производного ацетофеноне, например боряном натрия.Применяемые исходные продукты не обязательно получать в чистом виде, их мож Юно применять как сырые продукты.П р и м е р 1, Гидрохлорид-(4-амин-(3-бром-фтора-нитрофенип)-этенопарастворяют в 40 мп метанола. После добавпения 0,6 г двуокиси платины встряхиваЩтпри комнатной температуре и при нормапьном давпении гидрируют до погпошения тео;ретического количества водорода. Катализатор удаляют и раствор в вакууме сгущаютдосуха. Сырой твердый остаток гидрохпори-да 1-(4-амино-З-бром-фторфенип)-2-тре)т.;-бутиламиноэтенопа экстрагируют на 2 н,фгидроокисью натрия и хлористым метипеном,.Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия ив вакууме сгущают досуха. МасляныйЯСостаток с помощью нвпопненной 80 г сипикагепя колонне подвергают хроматографии;при применении смеси из хлороформа иметанола (1 О; 1) в качестве эпюенте. Содержащие вещество эпюаты соединяют и в 140вакууме сгущают досуха, Остаток растворяют 4(,в небопьшом копичестве пропанопа и с по1,;ют до рН 5,Поспе добавпения небопьшогс копичествв 45 простого эфира начинается кристалпизация, Кристаллы отсасывают и промываюг.смесью из изопропанопа и простого эфира. Т, пп.207-208 С (разпожение).Аналогично примеру 1 получают следу ющие соединения:гидрохпорид 1-(4-амино-фторфенип)- -2-трет,-бутипаминоэтяноле, т. пп, 196-197 С (разложение);гидрохпорид 1-(4-емино-хлор-фтор; я фенип)-2-изопропипаминоэтанопе, т. пп.152-154 С (разпожение);гидрохпорид 1-(4-емино-хлор-фтор- , фенип)-2-цикпопропипаминоэтанопя, т. пп, 175-177 С (разпожение); 69 ги дрохпо рид1- ( 4-ем и но-З-хлор-фтор. фенип)-2-трет.-бутиламиноэтенопе., т. пп.206-208 С (разложение);гидрохпорпд, 1-(4-амино-хвор-фторфенип 2-тоет.-,пентипамйноэтянопе, т. пп.187-188 С (резпоженйе);гидрохпорид 1-(4-амино-бролл 5-фтора. Ренип ) щщ 2 иизопропиплмино этенопяу т плс 171-173 С (разложение);гидрохпорид 1-(4-ямино-З-бром-фтора. фенил)-2-цикпобутипаминоэтянопа, т, пп, 164-166 С (разпажение);гидрохпорид 1-(4-ямино-фтор-йод" фенип)-2-цикпопропипамнноэтанопе, т, пп.199201 С (разложение);оГидрохпорид 1-(4-ямино-циян-фтора феиип)-2-изопропипямпноэтанопа, т, пп, 182-184 С (разпожение);гидрохпорид 1-(4-ямино-циен-фторфенип)-2-трет,-бутипяминоэтенопа, т, пп, 242-243 С (рвзпожение);гпдробромид 1-(4-ямино-цпанфенип)- -2-цикпобутипаминоэтанопа, т. пп.: начинал с 19 3 С ( разпо жение );1-( 4-аминь-циянфе нип-тре т.-пе нтипаминоэтаноп, т. пп, 143 С;9гидрохлорид 1-(4-амино-хпо)з-пиен-й фенип)-2-пропипемпноэтенопя, т, пп. 187- 189 оСдигидрохпорид 1-.(4-амино-З-хпор-ци 4 Ьнфенип)-2-втор,.-Сутипеминоэтенопе, т, пЛ.190-191 С;1-(4-ампно-З=хпор-циенфенип )-2 о 1.трет,-бутипаминоэтяноп, т, пп, 125-13 Э С (разпожение);гидрохпорид 1-(4-амико-хпор-циянфенип)-2-(окси-трет.-бутипамино)-этано.опя, г, пп, 228-230 С (разпожение);гидрохпорид 1-(4-амико-хлор-пи внфенил)-2-трет.-пентипаминоэтанопа, т. пф 218-220 оС (резпожение);гидрохпорцд 1-(4-амино-хлор-цианфд нип)-2-цикпопентипемпноэтанопя, т. пп, 338-144 С;гидрохпорид 1- (4-амино-хлор-цивнфе- нип)-2-)1-( 3,4-ме типе ндиокс ифенип )-2 о пропипамино 3 этанопя, т. пп. 189-192 С;гидрохпорид 1-(4-амико-броп-цианфенип)-2-изопропипямцноэтенопа, т. пп. ,186-1 89 оС;гидрохпорид 1-(4-емино-бром-цианфенип)-2-трет.-бутипаминоэтенопа, т. пп, ;213 215 ос;гидрохпорид 1-(4-ямино-бром-ци;анфенип)-2-цикпобу типеминоэтанопе, т. пп.215-216 С,. (разпожение);гидрохпорид 1-(4-амино,5-дицианфе нип)-2-трет.-бутипяминоэтенопя, т, пп, ,251-253 С (разложение);5 ЗЗЗ9рия и в течение 4 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения экстрагируют хлороформом, водой и воднуюфазу еше 4 раза зкстрагируют хлороформом.Соединенные хпороформные растворы сушатнвч сульфатом натрия и в вакууме сгущаютдосуха, Остаток, состоящий из 1-1-(4-амико-фторфенип)-2-(-бензип- М -трет,-бутип)-вминоэтанопа, растворяют в 50 мпметанопв и подкиспяют с помощью соляной Окислоты в эфире до рН 6, добавляют 0,2 гпаппадия на угле (10%-ный) и при комнатнойтемпературе и давпении 5 атм подвергаютгидрированию в аппрвтуре Парра до окончания погпошения водорода.ИПосле отсасывания катвдизвтора в вакууме сгушают досуха и твердый остаток,состоящий из гидрохпорида-1-(4-амино.,зтвнопв. К этому раствору добавляют10 мп 5 н. гидроокиси натрия и в течение4 час нагревают до температуры обратногохоподипьника. После охдаждения экстрагируют хлороформом и водой и водную фазу ешеТ,четыре разе экстрагируют хлороформом,Соединенные хдороформные растворы су-,шат над сульфатом натрия и в вакууме сгу.тшают досуха, Остаток, состоящий из с) -1--(4-амино-фторфенип)-2-( И -бензид 40Й -трет,-бу тип )-вминозтвнопа, рвс творяют в 25 мп метанода и подкиспяют с помощью содяной киспогы в эфире до рН 6, добввпяют 0,1 г пвппадия на угле (10% ного)и при комнатной температуре и давпении5 втм подвергают гидрироввнию в аппаратуре, Парра до окончания погпошения водорода, После отсасывания хвтапизатора ввакууме сгущают досуха и твердый остаток,состояший из гидрохпоридв С -1-(4-амино-З-фторфенип)-2-трет.-бутидвминозтанода,путем добавления простого эфира выкристадпизовыввют из изопропанодв, т, пп, 198200 С (разпожение);с(. 3 - 124,4( с 1,142; метаноп),При тонкоспойной хроматографии с сидиквгедем 6 фирмы клерк (бутлдвцетвт: цпы.погексан 9: 1 ) крис твппизв т показыьюет2 одинаково сидьных пятна с показателямиприбдизитепьно 0,45 и 0,55,Б, Раздепение Й- и (: -1-(4-вмино-хпор-трифторметидфенип)-2-трет.-бутидамино- ) (-)-ментоксикарбонип Д-этвнодв,3,0 г указанной смеси гидрохпоридовДиЕ 1(43нид)-2-трет,-бутидвмлно-(-).-ментоксйкарбонипЦ-этвнола суспендируют в небольшомкодичестве воды, наспвивают простым эфиром, добавляют 5,0 мд, 2 н. аммиака ивстряхивают до тех пор, пока все не будетрастворено, Отдепяют эфирную фазу, промывают ее водой, сушат нвд судьфвтом магнийи упвриввют в вакууме. Масдяный остаток ,нв кодонне с.силикагепел (диаметр 6,5 см,дплнв 107 см, 2,2 кг сидикагедя) сосмесьюиз бутипацетата и пикпогексвнв (19:1) подвергают хроматографии, скорость истечения120 мд/чвс. Соединяют фракции с чистым ,вешеством с показатепем В 0,55 и в вакууме освобождают от растворителя, Остатоквыкрлствпдлзовывают из петропейного эфира (т. пд. 40-60 оС). Подучаюг с 1-.1-(4-ами но-хпо р-т риф торме тидфе н ип ) -2-трет,-бутипвмино-О- -)-ментоксикарбо-:нидэтанод; т. пп, 95,5-96,5 С; 3 74,1 о,жат геометоическл изомерные соединения и;которые дпя разделения могут подвергвтс-,ся дапьнейшей хроматографии, фракции, содержащие почти чистое вещество с поквзвП р и м е р 5, д -1-(4-Амино- -хпортрифторметипфенид)-2-трет.-бутипвминоэтанод и 1 -1-(4-амино-хпор- -трифторметидфенид)-2-трет.-бутипвминоэтанод..10А. Д, 1 -1-(4-ал 1 лно-З-хпор-трифтор-,метипфенлп )-2-трет.-бутипамино-1(-)-ментоксикврбонид 3-этанод.К раствору из 8,8 г д, . -1-(4-вмипо-хпор-трифторметидфен ил ) -2-трет.-бутипамлноэтанопв в 50 мд пиридинв, размешивая, при 20 С прикалывают 56,6 мп 0,5 Мраствора (-)- ментипового эфира хпормуравьиной кислоты в толуопе. По истечении 2 чвсраствор в вакууме упариввют досуха. Растирают масляный остаток сперва с водой ипосле деквнтироввнпя,отстоявшегося наверхурвс твора погпошают прос тым эфиром. Промывают эфирный раствор по педоватепьноводой, 2 н.аммлаком (причел выделившийсямежду фазами осадок растворяется) и опятьводой. Высушенный с полюшью судьфата л агния эфирный раствор 4 н, соляной кпсдотой.в изопропанопе доводят до рН 6. Прл этомсмесь гидрохпоридов указанных диастереолерных соединений выкристадпизовыввется,Затем ее отстаивают и промывают простымэфиром,533 гелем , 0,45, соединяют и упвриввюг ввакуум. Однократной перекристаплизециейполученного остатка из пегропейного эфираполучают хромвгогрвфически чистый (; -1-.. (4-ам и но-хлор-г рифгорме тип фенил )- Ь-ментоксикарбонич -зтвнопа растворяют в16 мп метанола и в течение 65 час остен.опяют стоять примерно при 20 С. Упериврют в вакууме и очищаюгостатокхромвтогре 4фией нв колонне (сипиквгепь; хлороформ;метанол: концентрированный аммиак=90::10:1), Содержащие конечное вещество фрак ции соединяют,и упвриввют в вакууме. щОстаток растворяют в уксусном эфире, краствору добавпяют рассчитанное копичест аво 4 н. сОПЯКОЙ кислОты В изопроненОпе, при4чем гидрохпорид указанного соединениявьгкрисгаппизовываегся; г. пп.: выше 194 ГяОмедленное разложение;д,) 154,9 (с3641,0; метанол).Г.-1-(4-армяно-хпор-грифтормети(-фенип)-2 трет.-бу типаминозтаноп.Попучаюг из 1,58 г (, -1-(4-аминсМ:-хлор-трифторметипфенип)-2-трет,-бутипамино О-),(-)-ментоксикврбонип-зтенопасопьвопизом с помощью метанола и хрома:гогрвфической очистквй аналогично примерфдпя знентиомерногосоединения; т. пп, гид фоо- орохпоридв: выше 194 С медленное разпоже.ние; 1 д.), -154,8 (с 1,0; метанол).П р и м е р 6. д -1-(4-емино-бройль- трет,-бу типаминозтанрп.205 г д, 1.-1-(4-амино-Зь-бромторфенип)-2-трет.-оугипаминоэз енола и 118 гдибензоип-,З -винной кислоты растворяют в25 и горячего этанопе, фильтруют и дпя 45рисгаппизвции остевпяют стоять в течениедня при комнатной температуре Полученныйнродукт шесть раз .перекристаппизовываютиз метанола простого эфира, причем получают чистый Й 1-(4-аминс 3-бром-фтор 66фенип ).-2-фт)етутипеминоэтеноп 3 =дибензоипЭ -тартрат; т. пп. 206-208 ОС (разложение); 1 д 3 332,9 (с 2,0; метанол),иоо364Нагревая, сопь растворяют в метанолеи концентрированном аммиаке и основание ФЬпутем добавления воды доводят до кристаь 4пизвции, Полученное основание растворяютв абсощотиом этанопе, нейтрализуют добавАением соляной киспоты в абсолютном этанопе и заканчивают кристапгизапию добавлен335ем простого эфира. Получают гидрохпоридд -1-(4-вмино-бром-фторфенил)-2-грег.-бугипаминозтаноп; т. пп. 234-235 СО-амино-бром-фторфенип)-2-трет,-. Ъгипаминозтаноп-дибензоип- О -твргрвтв и маточные растворы первой перекрпсгвппизвциисоединяют, сгущают до меньшего объеме идобавлением концентрированного аммиака иводы выделяют основание, 140 г попученноего таким образом 1 (4-амино-бром-фторфенип)-2-трет,-бутипаминоэтанопа.абсолютного зганопа и затем добавляютраствор 82 г дибензоип= ) =винной киспотйОв 500 мп абсолютного этанопа, сгущают дообъема 1 и и дпя кристаллизации оставпяот стоять в течение 3 дней при комнатнойтемпературе. Подученный продукт шестьрез перекрисгаппизовывают из метанопвlпростого эфира, При этом попучаюг Г-(4-аминобром-фгорфенип)-2-трет,-бутипаминоэтвноп 3 -дибензоип -тартраг в чистом виде; т, пп. 204-206 С (разпожение,.концентрированном еммис.ке и выдепяют Дснование добавлением воды, Полученное основание растворяют в абсолютном зтенопе,нейтрализуют путем добавления соляной кис-лоты в абсолютном этанопе, добавлениемпростого эфира гидрохпорид 6-1-(4-амино 3-бром-фторфенип)-2-тре г;бу типами;ноэтанопа доводят до кристаллизации, т. п,218-220 С (рвзпожение),1.36, 133,9-5-фторфенип)-2-трет.-бу типеминоэтанопапутем фракционной кристаллизации дибензоип- .4 -гертрата анопогично примеру 6,П р и м е р 8. д -1-(4-емино533335 13Получают из б, 1 -1.-(4-амино-З-хлор-цианфенил)-2-трет.-бутиламиноэтанолапутем фракционной кристаллизации дибензоил 3 -тартрата аналогично примеру 6,1-3.-(4-А мино-хлор 5-цианфенил) - бь.2-трет.-бутиламиноэтанол:. т. пл, гидрохлорида 199 - 202 С (разложение);-5-цианфенил)-2-трет;бутиламиноэтанола Ипутем фракционной кристаллизации дибензовд Ь -тартрата аналогично примеру 6.Л р и м е р 9, 1-(4-Амино-ьром 5-цианфенил) - 2-диметиламино этанол;,т. пл. гидрохлорида 187-190 С, ИПолучают из гидрохлорида 1-(4-нитрсь бром-цианфенил)-2-диметиламиноэтавода аналогично примеру 1.Р 1 аралкилили их солей,о тл ичаюшийсяединение обшей .формулы П тем, что, согде Й. - 34 имеют указанные значения,120 восстанавливают 1 комплексыым гидридом,металла, водородом в момент выделенияЙли водородом в присутствии катализатора1с последующим выделением целевого про,)пукта в свободном виде или в виде соли,И Ь вийе рацемата нлп оптически активногантипода.2. Способ по и, 1 о т л и ч а г ш и йя тем, что в качестве комплексного гидрида металла используют алюмогпдрнд лнЗО (гия, а в .качестве катализатора гидрировь 1 ния - никель Ренея, платину или палладийна угле,З,Способпопп, 1 и 2, отли чака;щ и й с я тем, что процесс проводят вЖ растворителе, таком как вода, метанол, зтанол, вода/метанол или уксусный эфир,4, Способ по мпы.1-.3, о т л и ч а 1 ощ и й с я тем, что процесс проводят при0-100 С. Формула изобр В 1 НгйЗаказ 5438/198 Тираж 575 ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений 113035, Москва, Ж, РауПодписное Совета Мини открытий щская наб., дв СССР 4/5 Филиал ППП "Патент", г Ужгород, ул. Проектная, 4 1. Способ получения аминофенилэтаноламинов обшей формулы 1 где 9 водород, фтор, хлор, бром, йодили циангруппа;В фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода,вксиалкил, аминоалкил, диалкила мин оалкил,трифторметил, алкоксил, циано, карбокси-,карбалкокси-, или карбамоилгруппа; 1471 и 34 (одичаковые или различные) водород, неразветвленный или разветвленньй алкил с 1-6 атомамн углерода, оксиалкил, циклоалкил, циклоапсилалкил, алкенпл, ал.- кинил или незамещенный илн замешенный