Способ получения стереоизомеров 1-11-(о-хлорбензил)-21 пиррил-2-ди-втор-бутиламиноэтанола

Гасударственный хамитеСовета Министров СССпа делам изобретенийи открытий 53) УДК 547,233.0юллетень3 Дата опубликования описания 18,02,77 Иностранцыавиле Делла Белла, Карло Венеарио Читарино и Уберте Теотин(72) Авторы изобретения ни,И/нос транная фирмаВитефин Холдинг С. А, (Швейцария)-БУТИЛАМИНОЭТАНОЛА 2 способу полу/ 1- 1-( о-хлорр,-бу тиламино- изиологической Изобретение относитс активностью и могут найти применение вмедицине, а также их солей с неорганичес. -кими или органическими кислотами.Известен способ получения рацемата1- 1-(о-хлорбензил)-2 -пир рил,/-2-ди-в тор.- -бутиламиноэтанола, являющегося болеутоляющим средством ("Виминало), однакоо способе получения индивидуальных стереоизомеров никаких сведений нет.Предлагаемый способ получения стерео/ /изомеров 1- 1-( о-хлорбензил) -2-пиррил 1- -2-ди-втор.-бутиламиноэтанола заключаетсйв том, что индивидуальные стереоизомеры;ди-втор-бутиламина получают взаимодей.- ствием между соответствующим оптическиактивным моно-втор.-бутиламином и рацемическим втор;-бутилпроизводнымсн -сНС 2 н, где Х-вт, С 1,7 604 илио, якХО 1-.СН -С Н -бОв присутствии поляь.6 4 вных органических растворителей; получения новых стереоизомеров бензил)-2-пиррил(-2-ди-вто этанола, которые обладают ф ченный стереоизомер ди-втор.-бутиламина,ствии инертного органического растворителя и средствасвязывающего галоидводород,ную кислоту с образованием й, й -ди-втор,- ;бутил-(о-хлорбензил)-2-пиррил 3-глиок",силамида, который восстанавливают до 1;.-1-(о-хлорбензил)-2 -пиррил 3-2-ди-втор.,бензил)-2-пиррил 3-2-ди-втор,-бу тиламиноэта 15,нола выделяют фракционированной кристаллизацией // -оксибензоатов из ацетона,П р и м е .р . 303 г (4,15 к/оля) и:(-)втор.-бутиламина, полученного из рацек/и-.ческого втор.-бутиламина с помощью ) -(+). - 20 виннокаменной кислоты,3 -(-)-ви//нокак/енной кислоты. и 709 (5,15 молл) (Н+ Ь )- -2-бромбутана в 600 мл абсолкгного этанола нагревают с обратнь 1 м хол-лил/ликок/ итечение 60-80 час, После охла.ценил реая- И ционную смесь подкисляют этан.льным расй533331 вором бронте 1 оводородной киспоты и фипьтруют при нагревании. После охпяждения фильтря н течение 48 чдс и фипьтровения попучь.- ют 238 г й,й -(-)-ди-втор, бутипяминя в виде бромистоводородной соли, загрязненнойЙ,-ди-втор.-бутипамином и следами бромистоводородного Я -(-)-втоь бутипями ня, В резупьтяте трех поспедовятепьных кристаппиэаций иэ ацетоне получают 109 т 3,Ъ - (-)-ди-втор.-бутипяминя в виде бро мистоводородной сопи со степенью оптической чистоты свыше Э 5 У После допопнител ной кристеппидяции попучеют оптически читало, о тое соединение;о 3=. -2,27 (с,45 Эд в метаноле), т, пп. 207-209 С, 5ЗО г Н,Я -(-)-ди-втор, бутипвмине в ви. де бромистоводородной соли обрабатывают ,при охдяждении избытком 50"4-ного воднот)о раствора едкого натря. Органический спой отделяют, высушивают нед гренупированным едким натром, деквнтируют и перегон.,ют над грвнупироввнным дким петром. Попу 2 о о чают 12,4 Г амине;-1 у = - 56,98 т, кип. 132-133 С/757 мм рт. ст. 2Раствор, содержешиЙ 15 г оксялипхпори де в 130 мл безводного пентаня, помешают в питровую копбу, снабженную лешипой, термометром, трубкой дпя берботироввния азота и обратным холодильником, закрыты хпоркапьциевой - бкой и охлаждают дооминус 10 С. Черед колбу пропускают ток сухого азота и к раствору добавляют по кяппяч при перемешпвянии раствор, содержащий 18,9 г 1-(о-хпорбензип)-пирропв в 60 мп пентяня с такой скоростью, чтобыо в колбе температуресохраняпесь минус 10 С, После добавления перемешивают еще 1 час 30 мин при той же температуре, Раствори- тель и избыток оксяпипхпорида удаляют в токе азота в небольшом вакууме с постепено ным повышением температуры дп 40 С, Продопжая негревение, кристаллический желтый осадок хпорида кислоты растворяют в токе азота в 190 мп хпористого метипена.аПолученный раствор охлаждают до минус 10 оС и при интенсивном перемешивании добевпяют раствор, содержащий 20,75 г гид робромиде (; к, Й - (-)-1- ди-втор.-бу типа минЦ и 20 г триэтипвмине в 180 мп дихпорэтана,бо 3 атем температуру постепенно повышают д 40 С и перемешивают еще 1 час 30 мин. После охпаждения раствор промывают водоем, 5% ной сопяной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой,5 Органический слой высушивают над супьфатом магния, фильтруют и упаривеют в вакууме досуха. Выход 33,8 г, Продукт очишают пеюкристаппиэвцией иэ смеси изопропи(пового спирта с гексяиом (78% гексана), 69 4-4 утип 1-( о-хпорбензип)-2-пиррип -гпиоксипамид имеетА ) и = -23,2 оС ( с - 4,35=,0 в метвнопе); т, пп, 104-105 СЛняпогично получают спедуюшие и:, дукты: 2, (+) - И й-ди-втоц-бутип - (охпорбензип) -2 пиррип) -гпиоксилемид;1 од.3= +23,3 о (с,35% в метаноле); т, пп, 104-105 оС;ОК, б - М Й-ди-втор.-бу тип-(о-кпорбензип)-2-пиррип)гпиоксипамид, т. пп. 98,Р- , 100,5 оС;И, Й -ди-втор.-бутип-(о-хпорбензип)р- -2-пиррип-гпиоксипвмид из торгового уи-втор,-бутипамина, предстявпяюшего смесь трех стереоизомеров; т. пп. 87-89 С.оК 29,5 г 707 ного бензопьного раство 4. ра бис-( метоксиэтокси)-впюминийгидрида, помешенного в копбу емкостью 250 мп, снабженную трубкой дпя барботировения азота, обратным холодильником, мешалкой, термометром и капепьной воронкой, добввпяют по каппям 18 г (-)- Й, И -ди-(й,й)- 1 -стор.-бутип-(о-хпорбензип)-2 пиррип.)- -гпиоксипямида в 40 мп безводного бензо: па в течение 50 мин. Скорость прибавления устанавливают таким образом, чтобы температуре реакции не превышапа 40 С.о Нагревают при 40-45 оС 1 час 30 мин, затем температуру реакционной смеси пс. нижают до 0 С, Добязпяют,4 мл водыодпя разложения избытка гидрида, органический спой декянтируют. Твердый остаток дважды экстрагируют смесью равных объемов 10%-ного ЙООН и бенэопя, бензопьные фракции объединяют с декантироввнным бензопьным раствором и нескопько раз промывают 10%-ным раствором едкого натра, Водные фазы объединяют и промывают бензопом, Все бензопьные фазы объединяют, промывают нескопько раз водой, высушивают нвд сернокиспым магнием и фильтруют.о Фипьтреты упаривают в вакууме при 60 С дпя попного удяпения бензопа. Меспообразный остаток (16,7 г) растворяют в 20 мп ацетона и добавляют по каппяч при перемвшивании растворов 6,2 г ъ -оксибензойной кислоты в 25 мп ацетона. Образовавшийся поспе выдерживвния в течение 12 час растО вор в спокойном состоянии при 0 С фипьтруют под вакуумом, промывают не фипьтре ацетоном, охпяжденным льдом и пентвном, затем высушивают в вакууме при 50 оС, Попучают первый выход - 19,6 г. Второй выход - 1,7 г можно подучить из маточно 1 о раствора путем концентрирования его до 13от первоначального объема и помещения вхолодильник,Оба полученных продукта растворяют в140 мл кипящего ацетона. Раствору даютостыть примерно до 35 ОС, затем добавляют его по каплям при интенсивном переме.)шивании к 50 мл холодной воды, Суспензияперемешивают 2 часа, затем фильтруют,Осадок промывают на фильтре водойт за-тем высушивают в воздушном потоке прио50 С, получают 18,5 г 1-1-(о-хлорбен 1зил)-2 -пиррил 1-2-ди-( Я, и )-втор, -т-бутиламино-(1 В +1 Ь )-этанол- т 1 -окси 1 бензоат.Смесь полученных диастереоизомеровимеет температуру плавления (с разложением) 125-130 С, а удельная способность20;вращения плоскости поляризации 1 а(,3 )минус 9 - минус 11 О,Приведенные значения действительны 0для эквимолекулярных смесей 1- ь 1 -(о-хло(р,бензил)-2-пиррилф 2-ди-( Я , Ч )-втор,-бутиламино-(1 % + 1 6 )-атанола, Привнесении некоторых изменений в условияпроведения реакции,-во время полученияпродукта, например при изменении соотношения между двумя изомерами, хярактеристики соответствуюшего т 1 -оксибензоата мо- .гут изменяться в широких пределах. Однавесовая часть смеси солей, полученныханалогично описанному, рястворима в шестичастях кипящего ацетона. лаждения при комнатной гемнерятуре втечение, примерно, 1 часа нрц перел 1 енн 1 вя 1 НИИ.Тверды 11 продукт, обогащенный 11 иястерео.изомером 31, отделяют филь грова 1 ьчемй кристаллизуют несколько ряз цз цзопропяноля или ацетона. Получают бесцветный диастереоизомер Зе е плавящийся нрц разло-женин при 127 - 129 С (некорректи 2 о10 рованно); Ы 1, = 1 ( с.а 4% в метаноле). Формула изобре гения1 Ь При осторожном упаривании досуха ма- ф точного раствора после проведения первой кристаллизации получают смесь, обогащенную диастереоизомером Я 1, Проводя повторную кристаллизацию этой смеси из шести частей изопропанола, получают чистый ди- ф астереоизомер 3. Кролна гого, соединениеможно получить путем ко 11 центриров ;ния маточных растворов до тех пор, пока соотношение между растворенным веществом и растворителем не будет равно 1:6, и ох- фф При охлаждении полученного раствора до комнатной температуры, выдерживания его при перемешивании около 1 часа и фильтровании получают смесь, обогащенную диастереоизомером к рДалее, проводя повторную кристаллизацию из ацетона при тех же условиях и обеспечивая отделение кристаллов, получают бесцветный диастереоизомер Я , температура плавления которого (с разложением) 136 137 С (некорректированная), а покаозатель вращения плоскости поляризацииго о1 с= -18,5 (с =4% в метаноле), Строение полученного соединения подвержено ЯМР-спектром. 1. Способ получения стереоцзомеров 11- 1-(о-хлорбензил)-2-пцррцл 3-2-дц-втор.- -бутиламинозтанола, о т л и ч я ю н 1 п й - .С Я тЕМ, ЧтО СООТВЕТСТВ 5 тЮ 1 Н 111 ОПТИЧЕСКИ активный моно-втор.=.бутилямцн подвергают ;взаимодействию с рацемнческцм втор.-бутилпроизводным СН -СНС Н, где Х- Рг, СВ,ХР, б Оили т 1-СН-С, Н - 5 11 , в прцсут ствии полярных органических рястворителе 11, аолученнввУ стереонеомер аи-в твр,-бусином на конденсцру 1 от с 11-(О-хлорбензцл)-2- -ПИРРИЛ ) -ГЛИОКСИЛОВЫМ ГаЛОИДНРОЦЗИОДНЫЛ 1 в присутствии инертного органического рас 1 гворителя ц средства,связывающего гялоид.водородную кислоту с образованием м,-див тор.-бу тцл- ( О-хлор бе нзнл ) -2- ни р рцл - -глиоксиламцдя, который воссгянявлцвяют до 1- ),1 -(о-хлорбензцл)-2 -ппрри.з- -Диф-ВТОР.щ-бттиламиноэтанолс 1 с номои 1 ью натрий-бис-(2-метокснэтоксц)-ял 1 олп 1 1 п 1 й - гидрида в инертном Оргя 1 пбческол 1 раствори, теле индивидуальнь 1 е стереонзолрерь 1 11-(о-хлорбензил)-2-пцррцп- -дц-втор.- )1 О -бутиляминоэтяноля выделяю т фрякнионировян,ной кристаллизацией т 1 -оксцбензоятов из ацетона. Приоритет по признакам;30,10,71 (зяявка .м 30585 А/71)М, И -ан-втор.-бутил-(о-хлорбенанл 1.-2-пиррил)глиоксилялн 1 д восстанявлцвя 1 от сгомошью гидридя метялля; 30,10,71 (тзяявкя Лч 30586 А/71)-стереоизомер дц-втор.-бу тцлямцня кондецсцру.4 ют с 1-(11 -хлорбецзнл)-2-пнррплглиоксилгалогенцдом;30.10,71 (заявка К. 30587 А/71) дИаСтЕрЕОИЗОМЕр ди-Втор,-бутНЛИМННа ПОЛУ-ч чают взаимодействием соответствуюн 1 его Оптислескц активного Л 1 ОИО-втОРт-бУтнлялбина с рацел 1 ическцл 1 втор,-бутилнроизводным;30,10.71 (заявка .чр 30588 А/71)т) -Оксцбензоат одного цз дчух диястерео- ИЗОМЕрОВ ВЫдЕЛИЮТ дробцой КрцСТяпдцэся 1 П 1;Составитель А, фрегерРедактор Т. Загребельная ТехредМ, Ликович Корректор Ц. 3 олотовскаяЗакаэ 5438/198 Тираж 575 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам иэобретений и открытий113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4