Способ получения азинов 3-формилрифамицина

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТИНТУ и 11 514522 Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патента 51) М. Кл 2 С 07 О 498(33) ИталияОпубликовано 15,05.76. Бюллетень18 Государственный комите Совета Министров СССта опубликования описания 25,03.7 Авторыизобретения Иностранцыио и Жанкарло(Италия) енато ри анчини ИнГру(71) Заявител ранная Лепети Италия 1 рмаСп Аг-ФОРМИ АМ А олучения А означает:а) связь, соединяющуюб) гру ппировку- 1 ч - т -Ки а атома азота; ии аромаего произединения,гическими уппа - СО - вухвалентный ческий, арома ероциклнческ означают неза ли низший ал скую двухвал ерода, связыв та;пировкуК 1 и бис-азиифамицина25-десаце- идропроизгде т - гр- ЗО 2 - , д о лоалифати ческий, гет К 2 и Кз водород и алифатиче 5 атомов угл атома азо в) груп(1) т собой рифами С=Ив 1 ч= С - Х где Х - связь да, двухвалентн фатический, ар 5 ческий остаток; К 1 и К, незав начать водород тероцикл, илиежду двумя атомамн углероый алифатпческий, циклоалиматический или гетероциклипсимо друг от друга алкил, циклоалкил вместе - алифатнцемогут о арил, г кто цеп Мг 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ А Изобретение относится к способуновых производных рифамицина 5Способ основан на известной реактических альдегидов с гидразином иводными и позволяет получать скоторые обладают ценными биолсвойствами.Описывают получение азиновыхновых производных 3-формилр5 Р формулы 1, соответствующихтил- и 16, 17, 18, 19, 28 и 29-гексагводныхК - СН=1 ч - А - 1 ч =СН - КК в формуле 1 представляециновый радикал 11- С 1 ч Н - ,алифатическиттический, арали остаток;впснмо дрг откил, или совместентную цепь изающую два конц20 50 65 из 1 - 8 атомов углерода, связывающую дваконцевых атома углерода.Понятие двухвалентный алифатический остаток обозначает алкиленовую группу с 1 -12 атомами углерода, которая может быть замещена окси-, нитро- и карбоксигруппами,Далее, углеродные цепи могут содержать одну или несколько двойных связей и состоятьиз двух углеродных сегментов, соединенных посредством - О - , - 5 - , - МН - или- 502 - . Понятие циклоалифатический двухвалентный остаток означает остатки циклоалифатических колец с 3 - 8 членами, а понятие ароматический двухвалентный остаток - фениленовые, бифениленовые, нафтиленовые группы и т. п, К этим группам относятся также такие, которые состоят из двухфениленовых радикалов, соединенных посредством - с 1 - , - О - , - ХН, - 502 - илив СН=СН в , или алкиленовой группы с 1 -4 атомами углерода. Двухвалентные гетероциклические остатки - это производные 5 - 6членных моно- или бициклических систем.Системы такого рода могут содержать одинили несколько гетероатомов, таких как М, 5и О. Кроме того, к этим остаткам относятсятакже двухвалентные радикалы, производныесистем, состоящих из двух гетероциклическихгрупп, соединенных между собой простойсвязью (бипиридин и битиазол) или посредством групп - О - , - Ь - , - СН = СН - ,- МН - ,По предлагаемому способу соединения формулы 1 получают взаимодействием 3-формилрифамицина 5 Р или его 25-десацетил- или 16,17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводного с производным гидразина формулыН 2 М - А - ЧН 2, где А имеет указанное вышезначение.Взаимодействие осуществляют в среде органического растворителя, такого как низшийалканол, тетрагидрофуран или диоксан притемпературе в пределах от комнатной до температуры кипения растворителя, Хотя по теории для реакции требуется 2 экв. ч.производного рифамицина на 1 экв. ч. гидразиновогосоединения, на практике можно применятькаждый из реагентов в избытке, что не сказывается отрицательно на получении желаемого продукта. Однако следует обратить внимание на то, что применение большого посравнению с производными рифамицина количества гидразинового производного не выгодно, так как вместо производного азина может образоваться моногидразон рифамицина.Температура реакции колеблется в пределахот комнатной до температуры кипения растворителя в зависимости от гидразинового реагента,Время реакции можно варьировать от -1 чдо нескольких суток в зависимости от применяемого растворителя и реакционноспособности гидразинового соединения,Как правило, более длительный период реакции содействует превращению моногидра 5 10 15 25 Зо 35 40 45 55 60 4зиновых продуктов, которые могут образоваться первоначально, в желаемые азины.Новые соединения - цветные твердые вещества, которые можно перекристаллизовыватьиз обычных органических растворителей, таких как низшие алканолы, этилацетат, диоксан, тетрагидрофуран, бензол и хлорированные углеводороды,П р и м е р 1. Бис-азин 3-формилрифамицина 57.К суспензии 15 г (20 ммоль) 3-формилрифамицина в 150 мл тетрагидрофурана добавляют 4,8 г (20 ммоль) дигидразона дифенилглиоксаля, Смесь выдерживают в течение16 ч при комнатной температуре, продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают изтетрагидрофурана. Выход 12 г (соединен 7разлагается при 250 С).Найдено, %: С 65,15; Н 6,35; М 5,12.С 90104 б 24Вычислено, %: С 65,36; Н 6,34; М 5,08.Хтпах ( н м ) 528; 348; 307,Е 1 см 113,4; 258,5; 274,8.П р и м ер 2. Азин-формилрифамицина 517,К 7,5 г 3-формилрифамицина 5, растворенного в 150 мл этанола, добавляют 0,30 млгидр ата гидразина при комнатной температуре. Через 1 ч отфильтровывают осадок иперекристаллизовывают из этилацетата, Выход б г; т. пл. 160 С (с разложением).Найдено, %: С 62,10; Н 6,46; Х 3,95.С 70 Н 49 М 4024,Вычислено, %: С 63,05; Н 6,54; М 3,87.701 (нм) 504; 342,Есм 157,5; 260,3.Пример 3. Азин 16, 17, 18, 19, 28, 29 гексагидро-формилрифамицина 57.1,5 г 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводного 3-формилрифамицина 57 растворяютв 40 мл тетрагидрофурана, добавляют 50 мггидрата гидразина, выдерживают в течение2 ч при комнатной температуре и раствор концентрируют досуха; остаток растворяют вметаноле. Смеси дают стоять в течение 10 чпри комнатной температуре, затем выпаривают растворитель, а остаток перекристаллизовывают из метанола . Выход 600 мг; т. пл.204 - 208 С (с разложением),Найдено, %: С 61,96; Н 7,26; Х 3,39.С 76 Н 100 М 4024,Вычислено, %: С 62,53; Н 7,32; М 3,84.Р,пза (нм) 504; 342.Е 7 см 117; 266.П р и м е р 4. 1,4-Пиперазинилиден-бис-(3,3 иминометилрифамицин 57).80 мг 1,4-диаминопиперазина и 850 мг 3 формилрифамицина 57 растворяют в 30 млтетрагидрофурана и оставляют стоять в течение 4 ч при комнатной температуре, послечего отфильтровывают осадок. Выход 640 мт;т, пл. 204 - 215 С.Найдено, %: С 62,02; Н 6,88; И 5,62,С,ОН 02 М,О 24Вычислено, %: С 62,74; Н 6,71; Ч 5,49,514572 13 14 Фор мул а изобретения МЕ 1 ае означает: связь, со ющую два атома азота; Составитель Б. ЧерновРедактор Л. Новожилова Техред Е. Подурушина Корректор Т. Гревцова Изд,1883Государственного комитета С по делам изооретений и113035, Москва, Ж, Раушс Тираж 755овета Министровоткрытийая наб., д. 4/5 Заказ 799,2ЦНИИП ПодпншР ипография, пр. Сапунов 4 пак 337 475Е 1 см 334; 171.Согласно методу, описанному в предыдущих примерах, получают производные формулы 1, применяя в качестве исходных продуктов 3-формилрифамицин 5, его 25-десацетил или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводные и следующие ниже гидразиновые производные, приведенные в таблице. Способ получения азинов 3-формилрифамицина формулы 1К СН=Х А М=СН - К (1) где К представляет собой рифамициновый ра- дикал б) группировку- 11 - У - Дт -Кггде У представляет собой функциональнуюгруппу - СО - , - СМН - , - СЬ - , - Ю 2 - ,двухвалентный алифатический, циклоалифатический, ароматический, аралифатический,гетероциклический остаток; К, и Кз независимо друг от друга означают водород, низший алкил или совместно - алифатическуюдвухвалентную цепь из 1 - 4 атомов углерода, связывающую два концевых атома азота;в) группировкуК К,- И=С - Х - С=И - ,где Х - связь между двумя атомами углеро 20 да, двухвалентньш алифатический, циклоалифатическй, ароматический плп гетероцпклический остаток; Р и К, независимо друг отдруга означают водород, алкил, цпклоалкил,арил, гетероцикл, или вместе - алифатическую25 цепь, отлчающий ся тем, что 3-формилрифамицин 5 Ъ или его 25-десацетил, или 16,1, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводное подвергают взаимодействию с производным гидразина формулы Н-,К - А - МНг, где А имеет30 указанное выше значение, в инертном органическом растворителе прп температуре в пределах от комнатной до температуры кипениярастворителя с последующим выделением целевого продукта обычным способом.