Способ получения 1-окси-2-пиридонов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик, С 07 г 31 Д 2 С 07 И 3130 С 0 М 31/20 С 07 Ы 31/24 Заявлено 23 А 3.73 (21) 1896821 2 1)Р 2214608 Л БюллетеньГосударственный номитет Соввтв Министров СССР по делам изооротений и открытий547.823.07(088.8) 06,7 ата опубликования сан Иностранцыохаус и Вальтер Диттмар (ФР 2 Авторы изобретении Иностранная Фирехст АГ" (ФРГ) 71) Заявит ЛУЧЕНИЯ 1.ОКСИ-ПИРИДОН. Опубликовано 25.04.75. Изобретение относится к улучшенному. способу получения .1-окси-пиридонов известныхсвоей высокой антибактериальной и противогрибковой активностью.Известен способ получения 1,окси-пиридонов реакцией 2-пиронов с гидроксиламином вприсутствии пиридина, Однако выходы целевыхпродуктов бывают очень низкими и получениецелевых 1-окси-пиридонов этим путем практически неосуществимо,По предлагаемому способу 2-пироны можнопревратить в 1.окси-пиридоны высокой степени чистоты универсальным способом с хоро-шими выходами взаимодействием с гидроксиламином или его солями в умеренных. условиях в присутствии аминапиридинов или имида-,золов.Так, из 4-метил 6-циклогексил-пирона путем8-час нагревания с гидрохлоридом гидроксил-амина в пиридине до 80 оС получают соответствующий 1,окси-пиридон с выходом порядка2,6% от теоретического, Если вместо пиридина используют а-николинто выход составля-ет 3,0%, Однако, если при прочих равных условиях реакции пиридин заменяют предлагае.мыми аминами, то выходы желательного продукта реакции возрастают примерно в 20 раз.т 1 апример при использовании 2-аминопиридинаон составляет 49%, при использовании 2-амино-метилпиридина - 47%, при использовании2-амино-метил-пиридина - 53%, при использовании имидазола - 47% от теоретического,Кроме того, полученный предложенным спосо.бом продукт характеризуется высокой степенью чистоты,По предлагаемому способу можно получить, лацетат, метилпропионат, этиленкарбонат), простые эфиры (например, диэтиловый, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран), углеводороды (например, метиленхлорид, хлорбенЗО зол), нитросоединения (например, нитрометан,2-нитропропан, нитробензол), нитрилы (напри;:мер, ацетонитрил, пропионитрил, бензонитрил),а также деметилсульфоксид, тетраметиленсуль,фон и др,35В качестве аминов следует упомянуть ами 1 нопиридины и имидазолы, в том числе заме щенные в кольце или у аминогруппы низшими. 2-амина 4.этил-пиридин, 2-амина 4,6-диметил 45; -пиридин, З-амино-б-метил-пиридин, имидазол,.1-метил-имидазол, 2-метил-имидазол, 4-метил-имидазол 2-этил-имидазол наряду с соедин Рпениями, ст которых они произведены. Предпочтительными являются метильные производные обоих гетероциклов, в виду их легкойтехнической доступности, низкого молекулярного веса и высокой растворяющей способности для участвующий в реакции компонентов,Бб а именно не только для органических ксмпанентсв, но также и для солей гидроксиламина, Поскольку большинство этих соединений 2 О В О с гидроксиламином или его солями в присутствии аминов, в качестве которых используют замещенные или незамещенные аминопиридины или имидазолы.Среди указанных Ь В 4 алкильных радикалов предпочтительными явл,".ются низшие алкильные радикалы с 1 - 4. углеродными атомами, в частности одним и двумя углеродными атомами, среди алкенильных радикалов - радикалы с 2-4 атомами углерода.Среди радикалов, содержащих фенильное кольцо, предпочтительными являются незамещенные фенилы или замещенные одним или двумя заместителями, а среди фенилалкильных радикалов - бензильный радикал,Реакция может быть осуществленаширокого температурного интервала, н внутриапример в которой й представляет собой алкиль-ный радикал, разветвленный при необходимъсти, с 1-17 атомами углерода, алкенильныйрадикал с 2-17 атомами углерода, циклоыкильный радикал с 3 - 8 атомами углерода,, циклогаксилалкильный радикал, фенильный,фенилалкильньй,. фенилалкенильный, бензгидрильный:,. фансксимвтильный, фенилмеркаптометильный, феелсульфометильный:замещенные в ароматическом ядркодной .или несколькими алкильными, алкоксиажино., нитро-, ал.,коксикарбонил-, цианогруппами или атомами,галоида радикалы, фуриловый или фуринапкенильный радикалы;2 - водород, низший алкильный, алкенильный, алкинильный или бензильный радикалы,причем В 2 вместе с В 1 или ЛЗ может обра зовать 5- или б-членное кольцо;- водород низший алкильный или фе-, нильный радикал;й 4 - водород, низший алкильный, алкенильный, метоксиметильный или бензильный ради,.калы или атом галогена,взаимодействием 2-пирона общей формулы1 в которой Я - В 4 имеют указанные значе.ния Ф,между комнатной температурой и 150 оС или ,еще выше, В большинстве случаев удовлетворительные скорости реакции достигаются 50- ,12 ссС.5 , Возможно, однако, вобщем случае не требуется, добавление инертных при данных условиях реакции растворителей или же разба,вителей, В особых случаях добавление может :,оказаться предпочтительным, Такого рода ра Остворители или разбавители могут быть по- лярными или неполярными, смешивающимися или несмешивающимися с водой, Например, могут быть использованы следующие соединения; И вода,. низшие . спирты (напримерметиловыйэтиловый йзспропиловый спирты), этиленгликоль,этиленгликрль-монометиловый эфир, пропиленгликоль, амины (например, триэтиламин, морфолин, пиррслидин, пиперидин, пиридин, николин),амиды кислот (например, формамид, диметилформамид, диэт)лформамид, монометилацетамил,П р и м е р 1. 2 г 4-метил 6-циклогексил55 пирона нагрерают с 1 г кидрохлорида кидрок силамина и 5 г 2-аминопиридина и течение 8 час до 80 оС. Затем реакционную смесь 5ВаМЮа . , - . а%, Ъфявляются твердыми при комнатной темпера.туре, может оказаться предпочтительным применять жидкие смеси этих соединений, еслихотят осуществлять взаимодействие при низ.ких температурах, например при 20 оС,1Применяемый амин используется предпочти, тельно в эквимолярном количестве в расчете на соль гидроксиламина, Правда, часть, его можно заменить другими акцепторамикислоты орканическоко или неоргайическокохарактера, однако это, иногда приводит к заметному увеличению:продолжительности реакции, а также может осложнить. регенерацию:амина, которая перегонкой или зкстракциейлегко осуществима в результате введения та-,ких добавок, С другой стороны, применениебольшого избытка аминоидина илж идазо; ла, например 20-кратноко молярного количества, в расчете на соль кидроксиламина не ока.,зывает никакого отрицательного влияния на ходреакции,Гидроксиламин или его соли могут быть ис пользованы в эквимолярных количествах в рас- .чете на подвергаемый взаимодействию 2-пирон,однако с целью ускорения реакцйи и повышения выходов, он может быть применен в из-бытке, например в количестве 5 или 10 молейв расчете на 1 моль 2-пирона,. Может оказаться также целесообразным добавлять в ходереакции гидроксиламин несколькими порциями.Полученные соединения представляют собой,например, следующие:1 окси-метил-пиридон;1-окси,6-диметил-пиридон;1-окси-, 3,4,6 триметид-пиридон;1,окси,5,6-трйметил-пиридон;1-окси-метил-Этил-пиридон;1,окси-метил-б-изопропил-пиридон;1-окси-метил-кептил-пиридон;1-окси, 4,-диметил-б-йзооктип-пиридон;1.окси-метил-ундецил-пиридон;1.окси, 4-диметил-гептадецил-пиридоц;1-окси-этил, 6-диметил-пиридон;1-окси 4, 5-триметилен-метил-пиридон;1,окси-метил-циклогексил-пиридон;1-окси-метил-циклогексиметил-пиридон; .1 окси-метил-циклогексилэтил-пиридон;1,окси-метил-б-изобутенил-пиридон;1-окси, 6-диметил-бензил-пиридон;1 окси-бензил, 6-диметил-пиридон1-окси-метил-бензил-пиридон;1-окси-метил-(Фхлорбензил)-2-пиридон;1-окси-фенилсульфонилметил-пиридон;1,окси,4-дметил.(4,хлорфенилсульфонилметил)-2-пиридон;б. 1-окси-бром,6-диметил-пиридон; .1-окси-хлор 4-метил.-6-(4-бромбензил)-2-пири-ДОН1-окси,4-диметил-(2, 4-диметилбензил)-2-пиридон;1.окси-метил-бензкидрил-пиридон;1-окси-.4 метил-(4-.хлорфеноксиметил)-2-пиридон,"1,окси-а.метил-б.,(2,4,+трихлорфеноксиметил)- ,-2-пиридон1-окси-метил.(8-нитрофеноксиметил)-2-пиридон,1-окси-.метил-(фенилмеркаптометил)-2-пириДОН201.окси.метил-фенил-пиридон;1.окси.метил-(4.толил)-2-пиридон;1-окси,4-диметил-(4-толил)-2-пиридон; .1-окси-метил-(2, 4,ксилил)-2-пиридон;1-окси-метил-(4,хлорфенил)-2-пиридон;25 1-окси, 5, 6-триметил-этил-пиридон;1-окси-метил-этил-(4-толил)-2-пиридон;1.окси,6-дифенил-пиридон;1-окси.фенил-метил-пиридон;1 окси-этил,метил-(4.толил)-2-пиридон;1 окси-метил-(4-нитрофенил)-2-пиридон;1-оксиметил-(ф.метоксифенил)-2-пиридон;1-окси,метил-б.фенил,2-(2.метилэтилен)-2-пиридон;,1-окси+метил-(4.цианфеноксиметил)-2-пириДОН;1-окси-метил-(2-йетоксикврбонилфенилм- ети)-2-пири дон;11-окси-метил-фурил,пиридон;1-окси-метил-(2-фурил-винил)-2-пиридон;1,окси-метил-стирил-пиридон;1-окси 4.метил-(4-диметиламиностирил)-2-пиридон;1.окси-метил-(4.фенил-бутадиенил)-2-пириДОН,1;окси 3-метоксиметил,метил-(4-толил)-2-ниридон;ло 1-окси-аллил-метил-фе вил-пиридон;1 окси-метил-аллил-фенил-пиридон;1,окси,метил-пропаркил-фенил-ииридон;экстрагируют хлористым метиленом, удаляют П р и м е р 4. 2 г 4,6-диметил-б-бензил-пиамин встряхиванием с разбавленной соляной рона, 4.г. 2-нминопиридина и 0,9 г гидроклори.кислотой из органической фазы, продукт ре .да гидроксиламина нагревают в течение 5 часакции экстрагируют разбавленным раствором до 80 оС.После обычного разделения получаедкого натра и щелочной раствор нодкисля ют 0,89 г (42% от теоретического) 1-окси,6-ют уксусной кислотой до рН 6 1-окси,ме- -диметил-бензил-пиридона с т, пл, 165 оС (вытил-циклогексил-пиридон выпадает в оса- числено Й 6,10 найдено Й 6,1%).док в виде кристаллов, которые отфильтро- При сравнимых условиях получаютвывают промывают. водой и сушат;из 4-метил-фенилсульфоалметил-пирона- )10.Выход продукта составляет 1 05 г (49 окси-метил-фенилсульфонилметил 2-пиридон .)теоретического т, пл, 143 оС (вычислено л(6 8 т, пл, около 260 оС (выход Зб , Вычислено йнайденоФ 6,8 ) 5,0%; найдено Й 5,1%);из 4-этил.6, 6-диметил-пиронаокси-этна ,ч, Р 5,6-диметил-пиРидон с т и ИФ (выход1,15 г (выход 53% от теоретического), при ис. 33 , Вычислено й 8,4%; найдено й 8,2%); пользовании 2-аминоддетил-аридина - 1,01, из З-бром, 6-диметил-пирона-окси-З.бром- (47% от теоретического), при использовании 4, 6-диметил-пиридон с т, пл. 220 С (выход 37%, 3-аминопиридина - 0,52 г (24 от теоретическо вычислено й 6,4%; найдено й 6,3%); го), при использовании имидазола - 1 01 47 ог , из 4-метил-изобутенил-пирона.окси.4-мео от теоретического), тогда как при использова тил-изобутенил-пиридон . т, пл, 116 С (Вынии пиридина получают только 0,056 г (вьод ход 24%. Вычислено 37,8%; найдено й 7,7%);2,6% от теоретического), при использованв : . . из 3, 4-диметил-(4-толил)-пирона-окси-З, 4-а-николина - 0,065 (3,0% .от теоретического) . ф диметил.6-(4-.толил)-2-пиридон с т, пл. 125 оС .1-окси-циклогексил-пиридона. (Вйход 41 , Вычислено Ф 6,1%; найдено5,8%);П р и м е р 2. 2 г З-бензил, 6-диметил-пи-:. ,;,.из, 4-метил-этил-(4-толил)-2-пирона.1 оксирона, 6 г 2-аминопиридина и 1 г гидрохлорида:. ": -4-метил-этил-(4-толил)-2-пиридон с т, пл,гидроксиламина нагревают .в течение 8 час ЗО 180 оС .(Выход 49% Вычислено й 5,8%; найде;до 70 С После разделения описанного в при- "о М 5,8%);мере 1, получают 0,65 г (30% от теоретиче- из 4-метил(4,хлорфеноксиметил)-2-пирона. ;ского) 1.окси-З-бензил, 6.диметил.2-пиридона .окси-метил-(4,хлорфеноксиметил)-2-пиридон с т, пл, 148 оС (вычислено Ю 6,1;,найдено 56 1 ) с т, пл, 161 оС (Выход 37%. Вычислено Ф 5,3%;Если при прочих равных условиях применя-найдено Ф 5,6%);;ют пиридин вместо аминопиридина, то 1-окси- из 4-метил-фенилмеркаптометил-пирона.;12-пиридон вообще не образуется, -1-окси 4-метил-фенилмеркаптометил-пиридонП р и ме р 3. 2 г 4-метил-бензил-пирона, с тпл. 126 оС (Выход 43,. Вычислено Ю 5,7; ,6 г 2-аминопиридина и 1 г гидрохлорида гидрок. 40 найдено Ф 5,8%); силамина нагревают в течение 5 час до 80 оС из 4,6-диметил-пирона-окси,6-диметил-После обычного разделения выделяют 1 41.г -пиридон с т, пл, 135 оС (Выход 46%. Вычисле-.),6,5%; найдено Ф 6,6%), метил-пиридон с т, пл.130 оС (Выход 41%,Если при прочих равных условиях аминопи Вычислено й 9,2%; найдено В 9,4%); ридин заменяют имидазолом, то выход состав йз 6-метил-пирона-окси-б-метил.2 пириляет 1,33 г (62% от теоретического), тогда дон с т, пл, 141 оС (Выход 34%. Вычислено как при использовании пиридина - лишь О 26 г 50 Й 11,2%; найдено Й 11,0%); , (12% от теоретического) Продукты получен из 4-метил-б-гептил-пирона.окси.4-метил.о ные с использованием аминопиридина и ими . -6-гептил-пиридон с т, пл.48 С (Выход 38%.дазола, являются чисто-белымйв то время Вычислено й 6,3%; найдено Ф 6,0%);как при использовании пиридина получают пре- из 4-метил-ундецил-пирона"окси-метилпарат, который изменил окраску на желтова- . .6.ундецил-пиридон с т. пл, 63 оС (Выход 33%.468418 9.из 4,5-триметилен-б.метил-пирона-окси-. -4,5-триметилен-б-метил-пиридон с т. пл,177 оС (Выход 44 о. Вычислено й 8,5%; най-дено й 8,4 ф;из 4-метил-(4-хлорфенил)-2-пирона-окси--метил-(4,хлорфенил)-2-пиридон с т, пл, 123 оС (Выход 26%, Вычислено й 6,0%; найдено Й 6,1%);из 4,6-дифенил-пирона-окси,6-дифенил--пиридон с т. пл, 160 оС (Выход 91, Вычисле-но Й 5,3%; найдено Ф 5,3%);из 4-метил-(ь-фурил)-2-пирона.окси,ме-тил-(п-фурил)-2-пиридон с т, пл, 147 оС (Выход 26.Вычислено Й 7,3%; найдено Л 7,6 о);из 4-метил-(2-(ц-фурил) винился-пирона-окси-метил-2-(ь-фурил)-винил)-2-пиридон с т, пл, 166 оС (Выход 28 о. Вычислено Й 6,5; найдено М 6,4%);из 4-фенил-б-метил-пирона.окси-фенил-метил-пиридон с т. пл, 185 оС (Выход.62%,Вычислено й 7,0 ; . найдено Ф 6,7%);из 4-метилстирил-.2-пирона-окси-метил--6-стирил-пиридон Р т, пл. 76 оС (Выход 34.Вычислено М 62; найдено й 6,0%);из 4-метил.6-(4-фенил-бутадиен-(1)-ил 2-пирона,окси-.метил-4-фенил-бутадиен-(1)-ил-пиридон с т, пл, 220 оС (Выход 49 . Вычис-лено В 5,5,; найдено М 5,5 ф;из 4-метил-(4-.нитрофенил)-2-пирона-окси-, -4-метил-(4-нитрофенил)-2-пиридон с т, пл, 190 оС (Выход 18%. Вычислено 111,4 найде. но В 10,9%),П р и м е р 5.:1 г 4.метил-(4-Молил)-2-пиро;на, 0,6 г гидрохлорида гидроксиламина и 4 г 2-аминопиридина нагревают в течение часа до 80 оС, После обычного разделения выделяют 0,173 г (16,1% от теоретического) 1-анси-мв тил-(4-толил)-2-пиридона с т, пл, 125 оС (а- , числено л 6,5; найдено Ф 6,6%), Если при прочих равных условиях вместо аминопириди-, на применяют пиридин, то выход составляет лишь 0,012 г (1,1% от теоретического).При тех же самых условиях из 4-метил- :-фенил-пирона получают 1-окси,метил-б-фе. нил-пиридон с т, пл, 135 оС (вычислено И 7,0%; найдено % 7,0%), причем при использо-вании 2-амино-пиридина выход составляет 17,2%, тогда как при использовании пиридина лишь 1,3%. 10Пр и м е р 6.1 г 4-метил-(4-диметиламино.стирил)-2-пирона, 3 г 2-аминопиридина и 0,4 ггидрохлорида гидроксиламина нагревают в течение 10 час до 70 С.Продукт реакции осаж-б дают добавлением воды, Т. пл. около 250 оС,выход 0,91 г, 86% от теоретического (вычислено 310,4%;,найдено 310,0%).Пример 7. Поступают аналогично приме.10ру 4, однако вместо 2-аминопиридина применяют 2-амино-метил-пиридин.Получают 1-окси.-4-метил-циклогексилметил-пиридон с т, пл,131 РС (Выход 44, Вычислено й 6,3%; найдь%ЬЬ ФЪ МФ аа 4 аразделения получают 0,82 г (77% от теоретичь имидазола нагревают до 90 оС. В,ского) 1-окси-метил-пропаргил-фенил-пи- добавляют следующие 10 г сульфаридона с т. пл. 200 С (вычислено Й 5,9%; най. амина по порциям. По истечении 5 час реакдено Й 5,8%).ционную смесь разделяют, Получают 11,8 гПри тех же условиях получают; б 1.6 кси.метил-циклогексил-пиридона с л,из З-аллил.метил.фенил-пирона-6 кси- 143 оС,(выход 56%, Вычислено; Й 5,9 найдено ЙЕсли реакцню проводят посредством 15 минау, у).. нагревания до 150 оС, то выход составляетП р и м е р 9, 5 г 4-Метил-б-(4,Хлорбензил)- 15 0 94у"случают 3 3 1 (62% от теоретического) 16 кси. щно часа первоначально двухфазная системастановится гомогенной, Выход составляе 0,44 г,оС0 э ОП р и м е р 10 10 г 4.Метил-б-(2 ф 4 4-триметил" Есл;чение 26 час до 70 оС, причем по истече7 час добавляют следукицие 2 г гидроксилами ПрнаРеакционную смесь разделяют и получают:9 дней при комнатной температуре. После Н Ообычного разделену получ 0 79(3теоретического) 1,оке,.4,метИЛ.6.цикле сил 40"з"л) 2 пирона 0 5 гидрохлорида гидроксиламина и 3 г имидазола нагревают в теч 4 бчас до 75 оС и затем реакционную смделяют обычным способом.Получают 0 63 г(вычислено Ф 5,4%; найдено Й 5,6%прочих равных условиях вместо и течение 3 час та гидроксилдме 1-6 кси-пиридонов.ОМв которой Л 1 представляет собой алкильный радикал, разветвленный при необходимости, с 1-17 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-17 атомами углерода, циклоалкильный ра дикая с 3-8 атомами углерода, циклогексилл, фенильный, фенилалкильльный, бензгидрильный, фефенилмеркаптометильный, фе.ный, замещенный в случае нероматическом ядре одной или несколькими алкильными, алкокси-, амино-, нитро.,алкоксикарбонил-, пиано- группаминли атомами галонда, радикалы, фуриловый "и фурилалкенильный радикалы; алкильный радиканый, фенилалкени1 И НОХСЫЕтИЛЬНЬЙ,нилсульфометильобходимости н а.меняют пиридин,(0,3% от теорети Пример 13,;-пирона, 8 г суль2 - водород, низший алкильный алкенильный алкинильный или бензильный радикалы, причем К 2 вместе с В 1 или Кз. может образовать пяти- или шестичленное кольцо;з водород, низший алкильный или фенильный радикал;- водород, низший алкильный, алкениль-ный, метоксиметильный или бензильный радикалы или атом галогена,взаимодействием 2-пирона обшей формулыО в которой К 1-К 4 имеют указанные значения, с гидроксиламином или его солями в присут.ствии аминов с выделением целевых продуктов о известными способами, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, в качестве амина применяют замешенный или незамешенный аминопиридин или имидазол.