Способ получения 9-(4-метокси-2, 3, 6-триметилфенил)-3, 7 диметил-2е, 4е, 6е, 8е-нонатетраеновой кислоты

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ТЕНТ Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам(57) Сущность изобретения: продукт - 9-(4-метокси-триметилфенил)-3,7-диметилс. 4 Е 6 Е, ВЕ-нонатетраеновая кислота, т. па 228-230 С, выход 885%. Реагент 1, 2, Э, 5-триметилфенол. Реагент 2: иодистый метил Условия реакции: в водно-спиртовом растворе КОН с последующим РЭМ 1 РЖимйрт 2.3,5 р р тиланизола с получением 4-метокси, 3, 6-триметипбензальдегида, конденсацией этого альдегида с ацетоном с образованием 4-(4-метокси, 3, 6-триметипфенил)-Э-бутен-она гидрированием(1) 5 С 07 С 59 64 С 07 С 513%3 последнего водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора этинилированием полученного 4-(4-метокси, 3, 6-триметилфенил)-3-бутан-она ацетиленом в среде жидкого аммиака в присутствии спиртового раствора едкого кали, конденсацией полученного ацетиленового карбинола с метипизопропиповым эфиром в присутствии киоютного катализатора - паратопуолсульфо кислоты, последующей обработкой реакционной массы водно-отиртовым раствором щелочи с образованием 8-(4-метокси, 3, 6-триметилфенил)-б-метил-октадиен-она конденсацией последнего с изобутиповым эфиром монохлорук - сусной кислоты в присутствии изобутипата калия и дальнейшей обработкой реакционной массы соляной киототой в водно-ацетоновом рааворе, последующей обработкой образовавшегося в-гидроксиэфира трехбромистым фосфором и дегидробромированием промежуточного производного непосредственно в реакционной массе диметилацетамидощ дальнейшим омыпением полученного изобутилового эфира 9-(4-метокси,3,6-триметипфенил)-3,7-диметилЕ, 4 Е, 6 с, 8 Е-нонатетрае- ф новой киоюты6Известен также способ получения кислоты (1) (схема 2) декарбоксилированием 4- оксикарбонил,7-диметил,42,(4 Е),6 Е,8 Е-нонатетраеновой кислоты с последующей изомеризацией образующегося 22-изомера в аИ-Е-кислоту (1) при освещении в присутствии добавок иода 21, Изомерные 4-оксикарбонил-кислоты синтезирован ы конденсацией 5-4-метокси,3,6-триметилИзобретение относится к органической химии. а именно к способу получения 9-(4- метокси,3.6-триметилфенил)-3,7-диметил -2 Е,4 Е,6 Е,8 Е-нонатетраеновой кислоты (1), которая является синтетическим аналогом ретиноевой кислоты, обладает противоопухолевым и противовоспалительным действием и используется в медицине в качестве эффективного средства для лечения псориаза.Известен способ синтеза кислоты (1) 1), включающий реакцию 4-метокси,3.6-триметилбензальдегида с этилортоформиатом с получением диэтилацеталя ароматического альдегида и конденсацию последнего с 1-триметилсилилокси-З-метил,3-бутадиеном в 5-этокси-(4-метокси,3,6-триметилфенил)-3-метил-пентеналь. Нагреванием с уксусной кислотой этого этоксиальдегида получают смесь Е и 2-изомеров по концевой двойной связи 5-(4-метокси,3,6-триметилофенил)-З-метил,4-пентадиеналя. из которой колоночной хроматографией выделяют 27 2 Е,4 Е-изомера диеналя, Конденсацией с ацетоном в щелочной среде получают 8-(4-метокси.3,6-триметилфенил)-б-метил-ЗЕ,5 Е.7 Е-октатриен-он. Пе.ехо к кислоте (1) осуществляют конденсацией диенона с магнийбромэтоксиацетиленом по Гриньяру, обработкой образующегося при этом этоксиэтинилкарбинола 10 о(г-ной сеРной кислотой в этиловый эфир и омылением эфира.Метод требует дополнительного 2-стадийного синтеза исходного альдегида из 2,3,5-триметилфенола и имеет лишь препаративное значение,Схема 1. фенил)-З-метил,4-пентадиеналя с метиловым эфиром 3-метилглутаконовой кислоты.Схема 2.Оно ОЕЕ-.О 4 Снв 3 г. ОСоон о - о соон Н,СО н,СО Н,СОЪОгСоон10Получение исходного С 15-диеналя предполагает те же пять трудоемких стадий синтеза с выходом около 10.",ь в расчете на15 2,3,5-триметилфенол (1 ф Выход 4-оксикарбонильного аналога (дикислоты), считая наальдегид, 70, Декарбоксилирование влутидине с ацетатом меди проходит с выходом 767 о. Даже высокие выходы на изоме 20 ризации и омылении не могут обеспечитьобщего выхода целевого продукта более5 о , Поэтому данный метод также имеетлишь препаративное значение.Более близким по технической сущно 25 сти является способ получения кислоты (1)по реакции Виттига и ее фосфонатной модификации Хорнера 3).Способ заключается в конденсации поддействием гидрида натрия фосфониевой со 30 ли с 15( 1) с альдегидом 3-формилкротоновойкислоты (11) по принципу С 15+С 5,Схема 3.Фе + .,- ар ОфгЧз,с СООС н, - СООСН35 н 1 со л О 1 несо+онсх1ФОбразующийся бутиловый эфир(Х) омыляютв кислоту,Для получения фосфониевой соли (11)(схема 4) авторами предложен способ, вклю 40 чающий метилирование 2,3,5-триметилфенола Щ формилирование образующегося2,3,5-триметиланизола (Ч) по Вильсмейеру сдиметилформамидом в присутствии РОСэ в2,3,6-триметил-пара-анисовый альдегид45 (И), конденсацию последнего с ацетоном взамещенный 3-бутен-он (/11), ведение этого кетона в конденсацию с магнийбромацетиленом по Гриньяру с цельюэтинилирования и получения 5-(4-метокси 50 2,3,6-триметилфенил)-З-метил-З-оксипентаен-ина (Ч 11), избирательное гидрирование в диеновый спирт (Х) и конденсацию с трифенилфосфингидробромидом.Схема 4,55Х.Хн,со-- а го 1 н с н д( Снэсоснэсн,о 1. н-сснооХ.Х - ф,ф =Н,СО РОС 1, Н,СО н сои ЪГ.рл (н( 30 35 40 Комттоненту С; (1) (схема 3) получают избутилового эфиравинной кислоты окислением тетраацетатом свинца в бутилоныйэфир тлиоксалевой кислоты который конденсируют в присутствии н бутиламина спропионовым альдегидом.Приведенный способ получения кислотывключает 10 стадий син теза. многие изкоторых технологически сложны и трудоемки, а также экологически и химически небезопасны.Технологически сложна стадия. включающая конденсацию с ацетиленом по Гринь.яру, которая предполагает использованиеацетилентетрагидрофураноного раствора.полученного пасыцением тетг,агидро(рурана ацетиленом.Экологически небезопасн; (и гс(л, зование тетраацетата свинца, т к, это сопряженос отходами свинцовых солеиТрудоемко и небезнредно использование трифенилфосфингидробромида, которое должно иметь в виду регенерациотрифенилфосфина Небезопасно использование гидрида натрия на основной стадиисинтеза,К существующим недостаткал, методаможно отнести и низкую стереоизбрательность процесса конденсации по Виттигу, нкотором образуется слесь 7 и Е-изомеровбутилового эфира кислоты (Х) по вновь образующейся двойной связи, хотя соотнощение иэомерных форм н патентах неприводится.Не приводятся также выходы целевыхпродуктов - бутилового эфира 9 (4 метокси 2,3,6-тр имети лфе ни и) 3,7-диме тил 2 Е,4 Е,6 Е.8 Е-нонатетраеновой кислоть (Х) и самойкислоты (1).Целью изобретения является упрощение технологии синтеза кислоты (1). Псставленная цель достигаеся способомполучения кислоты (1) путем метнлиронания2,3,5-триметилфенола (Ч) с, образованием2,3,5- риметиланиэола (Ч), формнлиронания последнего с получением 4 метокги 2,3,6-триметилбензальдегида (Ч),конденсации его с ацетоном с т бразонанием 4-(4-метокси,3,6-триметилфенил)З-бутен-она (Ч 11) с последующимнаращиванием боковой цепи, включающимоперации гидрирования и этинилиронания,отличительными признакам( которого являются гидрирование 4-(4-метокси.2,3,6-триметилфенил)-3-бутен-она 1) вприсутствии никеля Ренея с образованием 4-(4-метокси,3,6-триметилфенил)З-бутан -2-она (Х), который этинилируюг в жидком млиаке в присутствии едкого кали, полученный 5-(4-метокси,3,6-триметилфе нил)-3-метил-пентин-ол (Х 111)конденсируют с метилиэопропениловым эфиром в присутствии паратолуолсульфокислоты с образованием кетона алленоеой структуры (А), который изомерируют в 8-(4- 10 меокси,3,6-триметилфенил)-6-метил,5-октадиен-он (ХИ) и затем конденсируют с изобутиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в присутствии изобутилата калия с образованием промежуточного глицидного 15 эфира (Б), осуществляют раскрытие эпоксида действием соляной кислоты и последовательно воздействуют на образующийся гт-оксизфир (ХЧ) трехбромистым фосфатом и димет илацеталидам с целью дегидратации 20 н изобутиловый эфир (Х 1), а последний омыпяют н кислоту (1).Данный способ может быть представлен схемой синтеза:Скелета 5,25 О о сн,,Н-СОСн, н,СО "н,с Синтез включает три вспомогательныхстадии получения кетона (И 1) иэ 2,3,5.три метилфенола (В) и пять основных стадий,Получение иэобутилового эфира Х из диенона ХИ осуществляют без выделения промежуточных продуктов.Сущность способа состоит в следую щем 4-(4-Метокси,3,6-триметилфенил)3 бутен-он (l1) гидрируют с никелем Ренея известным способом вв 4-(4-метокси,3,6- триметилфенил)-бутан-он (Х 11). Образующийся кетон (Х 11) растворяют в бенэоле и 55 зтинилируют в жидком аммиаке с добавлением 5-ного раствора спиртовой щелочи в жидком аммиаке под давлением 1,2 МПе(12 ати) в течение 48 ч. Выделенный кристаллиза цией 5-(4-метокси,3,6-триметилфенил)- 3-метил-пентин-ол (Х 111) вводят ереакцию конденсации с метилизопропенилоеым эфиром, которую осуществляют с каталитическим количеством паратолуолсульфокислоты в запаянной ампуле при температуре 135 С. Промежуточный алленовый кетон (А) изомеризуют в диенон (ХВ) водно- спиртовым раствором щелочи, Конденсацию кетона (ХИ) с изобутиловым эфиром монохлоруксусной кислоты осуществляют под действием изобутилата калия при температуре от -20 до + ОС в растворе диэтилового эфира с использованием 1,8-1.9 мол, экв. изобутилата калия и 1,4 мол. экв. изобутилового эфира монохлоруксусной кислоты. Для раскрытия эпоксида в глицидном эфире (Б) смесь обрабатывают раствором 15-ной соляной кислоты в ацетоне, Технический а-оксиэфир (ХЧ) переводят в гексан и подвергают воздействию трехбромистого фосфора (для замещения гидроксила на бром) и диме гилацетамида с целью дегидробромирования. Технический изобутиловый эфир 9-(4-метокси,3, б-т риметилфенил)-3,7-дифдетил,4,6,8-нонатетраеновой кислоты (Х 1) получают в виде смеси 86% полностью транс- и 14% 2 -изомера, Разделяют изомеры колоночной хроматографией на силикагеле, Омыляют а 1-Е эфир (Х) водно-спиртовой щелочью при нагревании до кипения в течение 30 мин, Кристаллизацией из этилового спирта выделяют с выходом 5 на кетон (И 0 и 877 ь, считая на эФир 1 Х) полностью-транс-(4-метокси,3,6- триметилфенил)-3,7-диметилЕ,4 Е,6 Е,8 Е. нонатетраеновую кислоту (1) в виде светло- желтых кристалловПример 1.1, Вспомогательные стадии получения 4-(4-метокси,3,б-триметилфенил)-бутен-она(Х 3),2,3,5-Триметила низал (Ч).В раствор 55 мл этилового спирта и 5,5 мл воды вносят 14,91 г 2,3-5-триметилфенолэ (Ч), а затем при слабом перемешивании добавляют 7,1 г тв, едкого кали. В образовавшийся прозрачный раствор при О - -5 С добавляют по каплям 8,2 мл иодистого метила, продолжаю 1 перемешивание 2 ч при комнатной температуре и после этого нагревают с обратным холодильником 12 ч при 60 С. Затем добавляют 150 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт сначала промывают 3 -ным раствором едкого натра, затем 2 раза водой, сушат сульфатом натрия и упаривают растворитель пои пониженном давлении. Получают 13,72 г 2,3,5-триметиланизола, т. кип 106- 107 С (10 мм рт, ст,),2,3,6-Триметил-парэ-анисовый альдегид (И),5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В 5,81 г (6,1 мл) диметилформамида приперемешивании по каплям добавляют при10-20 С в течение 15 мин 12,3 г (7,3 мл)хлорокиси фосфора. К концу прибавлениятемпература поднимается до 25 С, В полученную смесь вносят при 10-20 С 10 г2,3,5-триметиланизола (Ч), нагревают до1150 С, затем 6 ч перемешивают при 100 Си, после охлаждения, выливают в колбу, содержащую 130 г смеси воды со льдом. В туже колбу добавляют около 100 мл бензолэ и33 г ацетатв натрия, перемешивают в течение 1 ч, отделяют водный слой, экстрагируют его бензолом,Обьединенныв бензольные экстрактыпромывают 1,5 соляной кислотой и водой,сушат сульфатом натрия и фильтруют черезактивироввнный уголь для обесцвечивэния.Фильтрат упвривают при пониженном давлении и получают после перекристаллизации из гексана 7,71 г кристаллов (Ч 0 т. пл.63-650 С.4-(4-Метокси,3,6-триметилфенил)-бутен-он(И).8 смесь 93 мл ацетона и 37 мл водывносят 6,91 г альдегида (Ч 1) и по каплям втечение 30 мин при ОС добавляют 19,4 мл10 -ного водного (по массе) раствора едкого нэтрв. Смесь три дня перемешивают прикомнатной температуре, затем доводят рНуксусной кислотой до 4-5 и удаляют низкокипящие фракции в вакууме водоструйногонасоса, Концентрат экстрэгируют диэтиловым эфиром, промывают 5-ным раствором бикарбонатэ и водой, сушат сульфатомнатрия и упаривают растеоритель в вакууме.Получают 8,86 г кетонэ (Чц) в виде технического продукта, который перегоняют ввакууме. Получают 6,3 г кетонв (ЧЩ, т. кип,125-130 С (0,1 мм рт, ст,). УФ-спектр:Ямвкс, 310 нм (гексан).И. Основные стадии процесса получения 9-(4-метокси,3,6-триметилфенил)-3,7 диметилЕ,4 Е,6 Е,8 Е-нонатетраеновойкислоты (1)Пример 2.Гидрирование, Получение 4-(4-метокси 2,3,б-триметилфенил)-бутан-онв (ХИ).4,0 г кетона (ГЧ) растворяют в 70 мл этилового спирта, добавляют 1 мл катализатораникель Ренея и гидрируют при атмосферном давлении до поглощения 1 мол. экв,водорода (- 407 мл). Катализатор удаляютфильтрацией, фильтрат упвривают в вакууме, Получают технический 4-(4-метокси 2,3;6-триметилфенил)-бутан-он (Х),который содержит по анализу методомЯМР- Н 92 основного вещества, Перекристаллизацией из гексана получают 3,43 гкетона (ХН), Т, пл. 86,5 - 87 С. Выход 85.06.Спектр ЯМРН (СБОЕ, д. м.д,): 1,68 с (ЗН.СНз), 2,02 с, 2,17 с, 2.25 с (9 Н, ЗСНз, аром.).2.11-2.26 м (2 Н, СзН 2), 2,76-2.95 и (2 Н,С 4 Н 2), 3,42 с (ЭН, ОСНз), 6,453 с (1 Н, аром.).П р и м е р 3. Этинилирование. 5-(4-метокси,3.6-триметилфенил)-З-метил-пентин-ол (Х 11).4.0 г кетона (Х 1) растворяют в 40 млбенэола и загружают в автоклав, Приливаюттуда же 7,5 мл 5 ф,-ного спиртового раствора 10едкого кали. Автоклав герметично закрывают, загружают 150 мл (90 г) жидкого аммиакаи подают ацетилен из баллона до насыщения смеси, Начальное давление в автоклаве1,2 МПа. Реакцию проводят в течение 48 ч. 15Из реакционной массы отпаривают аммиаки нейтрализуют остаток 5-ным воднымраствором серной кислоты, после чего экстрагируют бензоломБензольный экстрактпромывают водой и удаляют растворитель в 20вакууме. Получают 4.0 г технического продукта (ХИ), который перекристаллизовывают из гексана. Г 1 олучают 3.53 г (Х 11). т, пл.55,5 - 57,5 С, выход 79. ЯМР- Н спектр;(1 Н, С Н), 2.19 с, 2.27 с, 2.32 с (9 Н, ЗСНг,аром.), 2,82-3,01 м (2 Н, С 5 Нг), 3,46 с (ЗН,ОСНз), 6,47 с (1 Н, аром.),Пример 4. 30Конденсация с метилизопропениловымэфиром, 8-(4-метокси, Э,б-триметил фен ил)6-метил,5-октадиен-он (Х 1 Ч),К охлажденному до 10-15 С раствору1,6 г карбинола (Х 11) в 3,0 мл метилизопропенилового эфира при перемешивании прибавляют по каплям раствор 0,0024 гпаратолуолсульфокислоты в 0,07 мл ацетона, Образовавшуюся смесь переносят встеклянную ампулу, запаивают ее и опускают в масляную баню при температуре1350 С. Через 4 ч ампулу вынимают. охлаждают, вскрывают, содержимое переносят в3-горлую колбу, охлаждают до 2 - 5 С и приинтенсивном перемешивании прибавляют к 45нему по каплям раствор, приготовленный из0.013 мл 30-ного едкого натра е 1 мл метилового спирта, После этого поднимают температуру до 8-10 С и перемешивают приэтой температуре 40 мин. Нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7, удаляют в вакууменизкокипящие компоненты, добавляют 5 млводы и экстрагируют диэтиловым эфиром,Промывают органический экстракт водой,сушат сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Кристаллизацией иэ гексана получают 1,5 г кристаллов (Х 1 Ч), Т. пл,82 - 84 С. Выход 81. УФ-спектр: Амакс 289нм (гексан). ЯМР-Н спектр (С 50 б, д, и,д,): 1,68 уш. с. (ЗН, СНз-Сю), 1,93 с (ЗН, С з-Сг), 2,11 с, 2,22 с. 2,24 с (9 Н, ЭСНз, аром,), 2,10- 2,30 м(2 Н, СтН 2), 2,50 - 2,70 м(2 Н, СВН 2), 3,46 с (ЗН, ОСНз), 5,77 уш, д, (1 Н, С 5 Н, 1(Н 5, Н 4) 11.5 Гц). 5.95 д (1 Н, СЗН. 1(Нз, Н 4) 15,4 Гц), 6,42 с (1 н, аром.), 7,24 дд (1 н, С 4 н, 1(н 4, нз), 15 4 Гц 1(Н 4 Н 5) 11,5 Гц).Пример 5.Изобутиловый эфир 9(4-метокси,3,6- триметилфенил)-3,7-диметилЕ.4 Е,6 Е,ОЕ- нонатетраеновой кислоты (Х 1),А, Получение а-оксиэфира (ХЧ), В раствор 0,55 г диенона (Х 1 Ч), 0,39 мл изобутилового эфира монохлоруксусной кислоты и 5 мл диэтилового эфира вносят 5 мг бутилоксианизола, охлаждают смесь в токе азота до -15 С и по каплям в течение 15 мин прибавляют к смеси 1,5 г (2,1 мл) 25 -ного толуольного раствора изобутилата калия. который разбавлен 5 мл диэтилового эфира, Реакционную массу перемешивают 15 мин при температуре от -10 до -15 С. После окончания реакции при той же температуре в колбу прибавляют предварительно охлажденную до 0 С смесь 5 мл 177 ь-ной соляной кислоты и 22 ил ацетона и продолжают перемешивание 2 ч, После окончания реакции в смесь добавляют 83-ный раствор соды, доводя рН до 7, выливают массу в холодную воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Сушат сульфатом натрия и после удаления растворителей в вакууме получают 0,69 г технического а-оксиэфира (ХЧ) в виде светло-коричневого масла, УФ-спектр: мвкс 215 282 нм (гексан).Б. Дегидратация, Получение изобутилового эфира (Х 1),0,69 г технического а-оксиэфира (ХЧ) растворяют в смеси 4 мл гексана и 3 мл сухого диэтилового эфира и к этой смеси прибавляют при температуре 10 - 150 С раствор 0,23 мл трехбромистого фосфора в 3 ил сухого гексана. Смесь перемешивают 50 мин при температуре 18 - 20 С. Контроль реакции осуществляют по УФ-спектру (сдвиг максимума поглощения в область 312 нм при образовании промежуточного бромэфира). После окончания реакции смесь охлаждают до температуры 0-5 С и при этой температуре прибавляют к реакционной смеси охлажденный до 5-10 С раствор 13,0 мл диметилацетамида в 5,5 мл хлористого метилена, перемешивают 2 ч при 34 С, охлаждают, выливают в холодную воду и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают 8- ным раствором бикарбоната натрия, доводя рН до 7, а затем водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель уда2001903 ляют в вакууме и получают 0,74 г технического иэобутилового эфира 9-(4-метокси 2.3,6-триметилфенил)3,7-диметил-й,4,6,8 нонатетраеновой кислоты (Х) в виде смесииэомеров, содержащей 867( полностью 5транс-изомера и 142. 4 Е.6 Е,8 Е-формы (поЯМР-спектру), Технический продукт(Х) хроматографируют на колонке с 30 г силикагеля, элюируя вещество смесью гексан: эфирв градиенте последнего от 0 до 10 ф,. Фракции, содержащие вещество с й 0,62 (ТСХ напластинках 5 ойдо ОЧ 254, система гексан:эфир. бенэол 10: 1: 1), объединяют удаляютрастворитель и получают 0,38 г (52 ) а-Еиэобутилового эфира 9-(4-метокси,3,6- 15триметилфенил)3,7-диметилЕ,4 Е,б Е,8 Енонатетраеновой кислоты, УФ-спектр,Ямэс 368 нм (гексан), т. пл, 83-86 С,ЯМР- Н спектр(СвОв, д, м д,): 0,83 д(бН,2 СНз, 6,78 Гц),1,82 - 1,93 м(1 Н, СН изобут,), 201,87 уш. с (ЗН, СНз-Ст), 2.22 уш, с (3 Н, СНзСз), 2,27 с, 2.31 с, 2,44 с (9 Н, 3 С Нз аром.), 3,48с (ЗН, ОСНз), 3,92 д (2 Н, ОСН 2,6,78 Гц,изобут.), 5,93 уш. с (1 Н, С 2 Н), 6,08 уш, д (1 Н,СвН.(Нв, Н 5) 11,6 Гц), 6,16 уш, д (1 Н, СаН,25(1).0.31 г изобутилового эфира (Х) растворяют в 3,1 ил этилового спирта, добавляют0,31 г раствора едкого кали в 0,62 мл воды и Формула изобретенияСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-(4-МЕТОКСИ 2,3,6-ТРИМЕТИЛФЕНИЛ)-3,7-ДИМ ЕТИЛ 2 Е,4 Е,6 Е,8 Е-НОНАТЕТРАЕНОВОЙ КИСЛОТЫ путем метилирования 2,3,5-триметилфенола с образованием 2,3,5-триметиланиэола, формилирования последнего с получением 4-метокси,3,б-триметилбенэальдегида, конденсации этого альдегида с ацетоном с образованием 4-(4-метокси,3,6-триметилфенил)-З-бутен-она с по-следующим наращиванием боковой цепи, включающим реакции гидрирования и этинилирования, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии, наращивание боковой цепи проводят гидрировани ем 4-(4-метокси -2,3,6-триметилфенил)З-бутен-она водо родом в присутствии скелетного никелевого катализатора, этинилированием полученного 4-(4-метокси,3,6-триметилнагревают смесь при кипении в течение 30 мин в токе азота. Охлажденную смесь упаривают в вакууме, а остаток выливают в колотый лед, Экстрагируют диэтиловым эфиром примеси, водный слой подкисляют соляной кислотой до рН 3-4 и экстрагируют хлористым метиленом кислоту(1), Органический слой сушат хлористым кальцием, фильт руют, рас те орител ь удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают иэ абсолютного этилового спирта. Получают 0,23 г (88,5) светло-желтых кристаллов, т. пл.228-230 С, УФ-спектр; Ячас 352 нм (гексан),Спектр ЯМР- Н (СОСз, д, м,д.): 2,12 уш. с(ЗН, СНз-С 7), 2,15 с, 2,24 с,2,30 с (9 Н, ЗСНз арм.), 2,38 д(ЗН СНз-Сз,1,2 Гц), 3,82 с(ЗН, ОСНз), 5,82 уш. с (1 Н, С 2 Н), 6,20 уш. д (1 Н, СвН (Нв, Нв) 11,6 Гц), 6,25 д(1 Н, СвН, (Нв, Нд) эГц), 6,35 уш, д(1 Н, СН. (Н 4, Нв) 15,2 ц). Г,60 уш, с (1 Н, аром.), 6,71 д (1 Н, СдН, (1 д, Нв) 16,3 Гц), 7,07 дд (1 Н, СвН, (Н 5, Н 4);5 2 Гц, (Н 5, Нв) 11,6 Гц),П реимуществом предложенной схемы с,1 нтеза является то, что она позволяет получать 9-(4-метокси,3,б-триметилфенил)- 3,7-диметилЕ,4 Е,бЕ,8 Е-нонатетраеновую :,ислоту(1) стереонаправленно в форме полностью транс-изомера технологически приемлемым методом и осуществлять все стадии в условиях промышленного произ- водства",+ 4532355, кл С 07 Г 9(54, 1985. фенил)-3-бутан-она ацетиленом в среде жидкого аммиака в присутствии спиртового раствора едкого калия, конденсацией полученного ацетиленового карбинола с метилизопропиловым эфиром в присутствии кислотного катализатора - паратолуолсульфокислоты, последующей обработкой реакционной массы водно-спиртовым расгвором щелочи с образованием 8-(4-меток- си 2,3.б-триме гилфенил)-б-ме 1 ил,5-октадие н 2-она, конденсацией последнего с изобутиловым эфиром монохлоруксусной кислоы в присутствии изобутилата калия идальнейшей обработкой реакционной массы соляной кислотой в водно-ацетон)вом растворе, последующей обработкой образовавшегося а-гидроксиэфира трехбромистым фосфором и дегидробромированием промежуточного производного непосредственно в реакционной массе диметилаце 14200190313тамидом, дальнейшим омылением токси,3,6-триметилфенил)3, 7-диметилполученного изобутилового эфира 9-(4-ме Е,4 Е, 6 Е,ВЕ-нонатетраеновой кислоты,Составитель Е. УткинаРедактор Т. Пилипенко Техред М.Моргентал Корректор О. ГустоЗаказ 3154 Тираж ПодписноеНПО "Поиск" Роспатента113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина. 101