Способ получения твердой дисперсной композиции

союз соВЕтскихСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСГ 1 УБЛИК 26977 А 9) 1/00 51)5 С 08 3 1/28// ГОСУДАРСТВЕННОЕ ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) НТН ПИС ИЗОБРЕТЕН И АТЕНТУ ютикал КоЛтд(ЛР) мое, Ясуо Симазаясу Хонбо (ЛР) ердые дисперсные рмация, 1981, М 2,(54) СПОСОБ ПОЛУЧ ПЕРСНОЙ КОМПОЗ (57) Использование: ния препаратов с действием, Сущнос тилцеллюлоэу (1) в ДИСЕНИЯ ТВЕРДОИИЦИИвмедицине дляиммунодепрессь: гидроксипропводят в раствор оздавным илме 17 -Изобретение относится к полологически активной полимерноиции, конкретно к получениюдисперсной композиции, содералл ил,14-диокси-(2-(4-о кси циклогексил)-1-метилвинил,2метокси,19.21,27-тетраметил кса-азатрицикло (22.3,1.0 1 о4,9ен.3,10,16-тетраон (соедин900506) и водорастворимый поли дающая иммунодепью, может быть исявляется повышеающей иммунодепью, образующей и растворы.(56) Тенцова А,И, и др, Твсистемы в фармации.-Фа Композиция. обла рессивной активност пользована в медицин Целью изобретен ние композиции, обла рессивной активно стабильные при хранеучению биком позитвердой жащей 17- метокси 5-ди 1,28-дио ктакоз- ение ЕВ- мер. аллил,14-дигидрокси( 2-(4-гидрокси- метоксициклогексил)-1-метил винил)-23, 25- диметокси,19,21,27-тетрамети л1, 28-диокса-азатри ци кло-(22.3.1.0.4 9)-)акта коз-ен,3.-,10-,16-тетраона(сое динения Ей) в органическом растворителе при массовом соотношении соответственно 0,5-5,0;1,0, Органический растворитель удаляют. После введения (1) в раствор соединения, в полученную суспензию, может быть введен наполнитель, например, лактоза и/или дезинтегрирующий агент, например Йа-соль кроскармелозы. В суспензию может быть добавлен органический растворитель до получения раствора, а в полученном растворе может быть дополнительно суспендирован наполнитель и/или дезинтегрирующий агент. 3 з.п. ф-лы, 2 табл. Указанная цель достигается тем, что в способе получения твердой дисперсной композиции, включающем смешение водо- растворимого целлюлозного полимера с биологически активным соединением в органическом растворителе с последующим удалением растворителя, в качестве водорастворимого целлюлозного полимера используют гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве биологически активного соединения -17-алл ил,14-ди гидро кси- (2-(4-гидрокси-метоксициклогексил)-1-метил винил -23,25-диметокси,19,21,27-тетраметил, 11, 28-ди окса-азат ри ц и кл о- (22,3 1,01-октакоз-ен,3-10,-16-тетраон4.9(соединение Рй), при массовом соотношении гидроксип ропилметил целлюлозы и указанного соединения 0,5-5,0:1,0, и сме 1826977осуществляют введением гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор указанного соединения в органическом растворителе.При этом, в суспензию, полученную после введения гидраксипропилметилцеллюлозы в раствор соединения, может быть введен наполнитель, например лактоза, и/или дезинтегрирующий агент, например йа-соль кроскармелозы,В суспензию, полученную после введения гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор соединения, может быть введен органический растворитель до получения раствора. В полученном растворе может быть дополнительно суспендирован наполнитель, например лактоза. и/или дезинтегрирующий агент например йа-соль кроскармелозы.В соответствии с твердой дисперсной композицией, по данному изобретению достигается солюбилиэация соединения ЕЯ, и, следовательно, биоусваиваемость соединения РЯв теле человека может быть значительно улучшена.Кроме того, в соответствии с данным изобретением соединение РЯстановится стабильным и может выделяться медленно, и, следовательно, зто соединение может быть фармакологически активным в течение длительного времени в теле, а его токсичность может быть снижена,Ниже даются более подробные разъяснения относительно твердой дисперсной композиции по данному изобретению.Твердая дисперсная композиция соединения ЕЯможет быть получена обычным путем, например следующим образом:(1) растворением соединения ГЯв органическом растворителе и(2) добавлением водорастворимого полимера к результирующему раствору и,(3) при необходимости, суспендированием добавок, таких как разбавители, диспергаторц и т.п. в результирующем растворе или суспензии, с последующим(4) удалением органического растворителя из результирующей гомогенной суспензии обычным способам.В том случае. если желательно получить более гомогенную твердую дисперсную композицию, сначала получают гомогенную суспензию по описанному выше способу(2), а затем проводят следующие операции:(5) растворяют суспензию, полученную по описанному выше способу(2) в органическом растворителе и.(6) при необходимости. суспендируют такие добавки, как разбавитель, дисперга 25,степенью замещения, натриевая соль глико 30 40 50 5 10 15 20 тор и т.п. в результирующем гомогенном растворе, после чего(7) удаляют органический растворитель обычным способом.Органические растворители, используемые в операции (1), не ограничены и могут являться любыми растворителями, способными растворять соединение ЕЯ, такими как спирт(например метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт и пр.), зтилацетат, серный эфир т.псреди которых предпочтительными являются низкие спирты.Водорастворимый полимер - оксипропилметилцеллюлозу, можно испольэовать при различной вязкости.Необязательно используемые на стадиях (3) и (6) добавки могут быть обычными добавками, используемыми в области получения фармацевтических рецептур, такими как инертные раэбавители (например лактоза, сахароза, крахмал, маннит и пр,) диспергаторы (например, Йа-соль кроскармеллозц, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза с низкой лята крахмала, микрокристаллическая целлюлоза и пр,) и т,пи эти разбавители идиспергаторы можно использовать одновременно или независимо друг от друга,Количество добавок не ограничено и подходящее весовое отношение раэбавителя или диспергатора к соединению ГЯ может лежать в интервале от 0,1;1 до 20:1, предпочтительно от 0,5;1 до 5:1,более предпочтительно до 1:1 до 3:1 Органические растворители, используемые в операции, (5) не ограничены и являются любыми растворителями, способными растворять суспензию, полученную на предыдущей стадии (2), например. хлороформом,дихлорметаном и т.п,Твердую дисперсную композицию поданному изобретению, полученную вышеуказанным способом, можно использовать саму по себе как фармацевтическую рецептуру для орального введения, и можно превращать в различные дозированные формы, такие как порошки, мелкие гранулы таблетки, капсулы, препараты для инъекций и т,п., обычным способом, При желании, твердую дисперсную композицию можно использовать в смеси с обычными подкрашивающими и подслащивающими агентами, отдушками, раэбавителями, любрикантами и т,п, (например, сахарозой, лактазой, крахмалом, кристаллической целлюлозой, синтетическим силикатом. алюминия, стеаратом магния, тальком и пр.)Твердая дисперсная композиция соединения ГЯи различные ее рецептуры, 1826971полученные возможным превращением указанной твердой дисперсной композиции в различные дозированные формы, как это указано выше, имеют заметно улучшенную стабильность и способность поглощаться в кровь по сравнению с кристаллами самого соединения РБ.Для того, чтобы продемонстрировать полезные свойства твердой дисперсной композиции по данному изобретению, ниже представлены результаты испытаний, наряду с примерами получения композиции.Как будет видно из нижеприведенных результатов твердая дисперсная композиция по данному изобретению обладает хорощей скоростью растворения и растворимостью, а также хорошей биоусваиваемостью,Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.Справочный пример 1.Выделение Зсгерсотусез сзоМЬаепзз М 9993.Ясгерсоспусез сзоЬзЬаепзз М 9993 выделяют по методике разбавления с высеиванием в чашку Петри, как это описывается ниже,Приблизительно 1 г почвы, собранной в Тоуозасо-сто ТзоМЬа-рцп, префектура ЬагаЫ (Япония), вносят в стерильную испытательную пробиркуи доводят объем до 5 мл стерильной водой. Смесь перемешивают в течение 10 с с использованием автоматического контроля времени и выдерживают 10 мин. Супернатант последовательно разбавляют в 100 раз стерильной водой, Разбавленный раствор (0,1 мл) опрыскиванием наносят на агар Чапека, содержащий тиамингидрохлорид(сахароза 30 г, нитрат натрия 3 г, дикалийфосфат 1 г, сульфат магния 0 5 г, хлорид калия 0,5 г, сульфат двухвалентного железа 0,01 г, тиамингидрохлорид 0,1 г, агар 20 гводопроводная вода 1000 мл, рН = 7,2) и находящийся в чашке Петри. Растущие колонии, появившиеся в чашке Петри после 21 дня инкубирования при 30 С, переносят на скошенный агар (агар с солодово-дрожжевым экстрактом (ЯР-среда 2) и культивируют 10 дней при 30 С. Среди выделенных колоний можно обнаружить Зсгерсотусез сзМоЬаепзз М 9993.Фе рментация.Исходную среду для культивирования (100 мл), содержащую: глицерин (1%), кукурузный крахмал (10 ь), глюкозу (0,50), муку из хлопковых семян (1;), экстракт кукурузы (0,506), сухие дрожжи (0,57 ь) и карбонат кальция (0,20 ь) при рН=6.50 помещают в колбу Эрленмейера емкостью 500 мл и сте овое название продукта фирмы МсзоЬзп 30 СЬегпса псцзсгезсб(100 л), После промывания водой (300 л) и 50-ным водчым аце 40 вают с двумя весовыми частями кислогосиликагеля (специальный силикагель марки 12 производства Гу) Оечзоп Со) и эту смесь 45 50 55 5 10 15 20 рилизуют при 120 С 30 мин, В среду вносят образец культуры Зсгерсоспусез сзосоЬаепзз М 9993 на скошенном агаре и культивируют при 30 С четыре дня. Результирующую культуру переносят в такую же среду для культивирования (20 л) в бродильный чан емкостью ЗО л, заранее стерилизованный при 120 С в течение ЗО мин. После инкубирования культуры при 30 С в течение 2 дней 16 л культуры вносят в ферментативную среду (1600 л), содержащую растворимый крахмал (4,5), экстракт кукурузы (1;) сухие дрожжи (1), карбонат кальция (0,1) и Асесапо (противовспенивающий агент, торговое название, производство АзаЫ Оеп 1 а Со.) (0,1) при рН=6,8, в танке емкостью 2 т, заранее стерилизованный при 120 С 30 мин, и проводят культивирование при 30 С 4 дня,Выделение и очистка.Полученный культуральный бульон фильтруют с помощью кизельгура (25 кг). Содержащий мицелий фильтрующий материал экстрагируют ацетоном (500 л) и получают 500 л экстракта. Ацетоновый экстракт мицелия и фильтрат (1350 л) соединяют и пропускают через колонку с неионной адсорбирующей смолой "Оаоп" НР(торгтоном (300 л) проводят элюирования 750 ь-ным водным ацетоном. Элюат выпаривают при пониженном давлении и получают остаточную воду (300 л), Этот остаток экстрагируют этилацетатом(20 л) три раза, Этилвцетатный экстракт концентрируют при пониженном давлении и получают маслянистый остаток. Маслянистый остаток смешисуспендируют в этилацетате. После выпаривания растворителя результирующий сухой порошок подвергают колоночной хроматографии на этом же кислом силикагеле (8 л) в н-гексане, Колонку промывают н-гексаном(30 л) смесью н-гексана и этилацетата (4:1) по объему 30 л и этилацетатом (30 л), Фракции, содержащие целевое соединение, собирают, концентрируют при пониженном давлении и получают маслянистый остаток. Маслянистый остаток смешивают с двумя весовыми частями кислого силикагеля и эту смесь суспендируют в этилацетате, После выпаривания растворителя результирующий сухой порошок снова хроматографируют на кислом силикагеле(3,5 л) с н-гексаном, Колонку промывают н-гексаном (10 л),смесью н-гексана и этилацетата (4:1 по объ 1826977ему, 10 л) и этилацетатом (10 л). Фракции, содержащие целевое соединение собирают, концентрируют под вакуумом и получают желтоватое масло. Маслянистый остаток растворяют в смеи н-гексана и этилацетэта (1:1 по обьему, 300 мл) и подвергают колоночному хроматографированию на силикагеле (производство Мегс 1 Со, Отд., 230-400 меш) (2 л) с той же самой системой растворителей. Элюирование проводят смесью нгексана и этилацетата (1;1 по объему, 10 л и 1:2 по обьему, 6 л) и этилацетатом (6 л),5 10 Фракции, содержащие целевое соединение собирают, концентрируют при пониженном давлении и получают соединение Ейв форме белого порошка (34 г).Этот белый порошок растворяют в ацетонитриле и концентрируют при пониженномдавлении, Этот концентрат хранят ночь при 205 С и получают призмы (22,7 г), Перекристаллизацией из того же растворителя получают очищенное соединение Ей(13,6 г) в виде бесцветных призм,Спектр инфракрасного поглощения 251 снснзмэкс 3680, 3580, 3520, 2930, 2870,2830, 1745, 1720, 1700, 1645, 1450, 1380,1350, 1330, 1310, 1285, 1170, 1135, 1090,1050., 1030, 1000, 900, 960 (плечо), 918 смПример 2, 30Соединение Ей1 гОксипропилметилцеллюлоза 2910 (ТСЯ) 1 гЛактоза ЗгВсего 5 г 35Соединение Ей(1 г) растворяютв этаноле (10 мл), прибавляют оксипропилметилцеллюлозу(1 г) и получают суспензию.В эту суспензию прибавля 1 от дихлорметан(5 мл) и получают гомогенный раствор. Лэктозу (3 г) гомогенно суспендируют в этомрастворе, после чего органический растворитель удаляют выпариванием. Результирующий продукт сушат при пониженномдавлении 10 ч, измельчают 2 мин нэ кофемолке и затем пропускают через сито (32меш) и получают указанную выше твердуюдисперсную композицию соединения ЕР 900506(5 г),ПримерЗ, 50Соединение ЕЯ1 гОксипропилметилцеллюлоза 1 гЛактоза 2 гНатриевая соль крозкармеллозы 1 гВсего 5 г 55Соединение ЕЯ(1 г) растворяютв этэноле (10 мл). добавляют туда оксипропилметилцеллюлозу(1 г) и получают суспензио, К этой суспензии прибавляют дихлорметан (5 мл) и получают гомогенныйраствор. В этом растворе гомогенно суспендируют лактозу (2 г) и натриевую соль крозкармелозы, после чего органическийрастворитель удаляют выпариванием. Оставшийся продукт сушат при пониженномдавлении в течение 10 час. на вакуумнойсушке, измельчают 2 мин на кофемолке изатем пропускают через сито (32 меш) с получением указанной выше твердой дисперс-,ной композиции соединения Ей(5 г),Приме р 4.Соединение Ей1 гОкси пропилметилцелл юлоза 1 гЛэктоза 1 гНатриевая соль крозкармеллозы 2 гВсего 5 гУказанную выше твердую дисперсную,композицию соединения ЕЯ(5 г)получают аналогично примеру 3,П р и м е р 5.Соединение Ей1 гОксипропилметил целлюлоза 1 гНатриевая соль крозкармеллозы 3 гВсего 5 гСоединение Ей(1 г) растворяютв этаноле (10 мл), прибавляют туда оксипропилметилцеллюлоэу(1 г) и получают суспен"зию. К этой суспензии прибавляютдихлорметан (5 мл) и получают гомогенныйраствор, Натриевую соль крозкармеллозы. (3 г) гомогенно суспендируют в этом растворе и затем органический растворитель удаляют выпариванием. Оставшийся продуктсушат при пониженном давлении 10 ч, измельчают 2 мин на кофемолке и затем пропускают через сито 32 меш. и получаюттвердую дисперсную композицию соединения ГР(5 г).П риме р 6.Соединение ЕЯгидроксипропилметилцеллюлоза,.Твердые дисперсные композиции, содержащие различные соотношения вышеуказанных двух ингредиентов, получаюттак, как описывается ниже,Методика,Соединение Ей(1 г) растворяютв этаноле (10 мл), прибавляют туда гидроксипропилметилцеллюлозу(0,5 г, 1 г, 3 г или5 г) и получают суспензию, К этой суспензииприбавляют дихлорметан (5 мл) и получаютгомогенный раствор. Органический растворитель удаляют из раствора выпариванием,остаток сушат под вакуумом 10 ч, измельчают 2 мин в кофемолке, пропускают черезсито (32 меш.) и получают указанную вышетвердую дисперсную композицию со следующими соотношениями ингредиентов. Массовое отношение соединения Ей:Крозкармеллоза натрия 1,5 г Итого 2,5 г Вещество ЕВ(0.5 г) растворяюттаноле (2,5 мл) и в раствор добавляют роксипропилметилцеллюлозу (0,5 г) длялучения суспензии. К данной суспензиибавляют йа-соль кроскармелозы (1,5 г), Затем органический растворитель удат с помощью выпаривания, Остаточныйодукт сушат при пониженном давлении вение 10 ч с помощью вакуумной сушилки, ельчают в течение 2 мин с помощьюльницы для кофе, а затем пропускают чесито (60 мещ.), давая указанную вышердую дисперсионную композицию веще- а ЕВ(2,5 г). Пример 11, Вещество ЕВ0,5 г Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,5 г Лактоза 1,5 г Итого 2,5 г Вещество ЕВ(0,5 г) растворяюттаноле (2,5 мл) и в раствор добавляютроксипропилметилцеллюлозу (0,5 г) с учением суспензии. К данной суспензии авляют лактозу (1,5 г). Затем органический растворитель удат с помощью выпаривания. Остаточный продукт сушат при понинном давлении в течение 10 ч с помощьюуумной сушилки, измельчают в течение 2н с помощью кофейной мельницы, а запропускают через сито (60 меш.) даваязанную выше твердую дисперсионнуюпозицию вещества ЕВ(2,5 г), (1) Испытание на растворимость. Испытуемые образцы (А) Твердая дисперсная композиция соеения ЕВполученная по примеру 3(В) Твердая дисперсная композиция соеения ЕВполученная по примеру 5 (С) Кристаллы самого соединения ЕВ, полученные посправочному примеру 1 Методика испытания. Испытание проводят с использованиемы как растворителя при скорости перемевания 100 об/мин, определяя растворениеез определенное количество мин послеала растворения в каждом испытании. В табл. 1 представлена скорость раствоия твердой дисперсной композиции соеения ЕВ "900506, (И) Испытание на биоусваиваемость.Испытуемый образец - твердая дисперя композиция соединения ЕВ ученная по примеру 3. Методика испытания. Вышеуказанный образец, содержащиймгкг соединения ЕВ, оральнодят нескольким собакам, которых выдергидроксипропилметилцеллюлоза равно1:0,5, 1:1 1:3 и 1:5.Пример 7.Соединение ЕВ1 г вэГидроксипропилметилцеллюлоэа 1 г 5 гидВсего 2 г поСоединение ГВ(1 г) растворяют дов этаноле (10 мл), прибавляют туда оксипропилметилцеллюлозу (1 г) и получают сус- ляюпензию, Органический растворитель 10 прудаляют из суспензии, остаток сушат при течпониженном давлении в течение 10 ч с по- изммощью вакуумной сушилки, измельчают в ко- мефемолке в течение 2 мин, а затем пропускают резчерез сито (32 мещ,), что позволило получить 15 твевышеуказанную твердую дисперсную кампо- ствзицию соединения ЕВ(2 г),Пример 8.Соединение ЕВ0,5 гГидроксипропилметилцеллюлоза 0,5 г 20Лактоза 1,0 гНатриевая соль кроскармеллозы 0,5 гВсего 2,5 г в эСоединение ЕВ(0,5 г) растворя- гидют в этаноле (2,5 мл) и прибавляют гидро полксипропилметилцеллюлозу (0,5 г) с добполучением суспензии, К этой суспензииприбавлякрт лактозу (1,0 г) и натриевую соль ляюкроскармеллозы (0,5 г).Затем органический растворитель уда желяют выпариванием. Остаток сушат при по- вакниженном давлении 10 час в вакуумной мисушке, перемалывают 2 мин на кофемолке, темпропускают через сито (60 меш) и получают укавышеуказанную дисперсионную компози комцию соединения ЕВ(2,5 г).П р и м е р 9.Соединение ЕВ Гидроксипропилметилцеллюлоза. динТвердые дисперсионные композиции, 40содержащие два вышеуказанных ингреди- динента в различных соотношениях, получаютследующим образом. 9005Соединение ЕВ(1 г) растворяютв этаноле (10 мл) и прибавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (в количестве 0,5 г, 1 водг, 3 г или 5 г) с получением суспенэии. Орга- шинический растворитель выпаривают из сус- черпензии, остаток сушат в вакуумной сушке 10 начч при пониженном давлении, перемалывают 502 мин на кофемолке и пропускают через сито(32 меш,) с получением вышеуказанной твердой дисперсионной композиции, имеющейследующие соотношения ингредиентов,Отношение соединения ЕВ: гид ароксипропилметилцеллюлоза по массе со- полставляет 1:0,5, 1:1, 1;3 и 1:5.П ример 10,Вещество ЕВ 900506 0,5 гГидрокоипропилиетилцеллкэлоэа 0,5 гжали без пищи ночь по перекрестной модели. Концентрацию соединения Гйв плазме крови определяют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления через 1,2,4 и 6 ч после введения,Ниже представлены значения концентрации вещества Гйв плазме в каждый момент времени; Время, ч Концентрация в плазме, мкг/мл0,44 0,69 0,53 0,45 1 2 6 Сравнение данных растворимости соединения 1=Вв композициях полученных при различных массовых соотношениях ЕВ- соединения и водорастворимого целлюлозного полимера приведены в табл. 2,Испытываемые композиции 80 ЕБОРбыли получены способом, аналогичным описанному в примере 6.Способ испытаний,Испытания на растворимость проводили с использованием 10 мл воды в качестве аналитического раствора, и растворенное количество соединения Ейчерез определенные промежутки времени после начала каждого испытания на растворимость измеряли с помощью жидкостной хроматографии при высоком давлении, в режиме перемешивания при 25 С.Результаты испытаний показали, что в любам случае БОГ-ЮР:1) растворенные количества соединения Еймаксимально возрастали, по сравнению с тем случаем, когда соединение РВбыло взято отдельно (примерно в 25 раз):2) растворенные количества соединения ГРбыли почти равными через час после начала испытания на растворимость, и3) высокая степень перенасыщения сохранялась в течение 2 часов после начала испытания на растворимость,Для сопоставления растворимости Рй вещества- в твердом дисперсном составе на основе водорастворимого целлюлозного полимера по настоящему изобретению и- в твердом дисперсном составе на основе водорастворимых полимеров, отличных от используемого в предлагаемом изобретении, таких как поливинилпирролидон ПВП) и полизтиленгликоль ПЭГ), которые оба известны как обычные водорастворимые дисперсные полимеры, были испытаны следующие композиции: а) Твердый дисперсный состав (ТДС)Рйвещество 45 мгОксипропилметилцеллюлоза 45 мгНатрийкроскармеллоза 45 мг5 Натрийпроскармеллоза 45 мгЛактоза 90 мгТДС соответствует рецептуре по примеру 3.б) Твердый дисперсный состав А (ТДС-А)10 ЕВвещество 45 мгПоливинилпирролидон 45 мгНатрийкроскармеллоза 45 мгЛактоза 90 мгВ данном составе вместо оксипропилме 15 тилцеллюлозы по настоящему изобретениюприменяли равное количество поливинилпирролидона.в) Твердый дисперсный состав В (ТДС-В)Ейвещество 45 мг20 Полиэтиленгликоль 6000 45 мгНатрий кроскармеллоза 45 мгЛактоза 90 мгВ данном составе вместо предлагаемойоксипропилметилцеллюлозы применяли25 равное количество полиэтиленгликоля,Метод испытания,Экспериментальное определение растворимости проведено с использованием900 мл воды для получения испытуемого рас 30 твора. Скорость растворения определялиметодом жидкостной хроматографии привысоком давлении при скорости перемешивания 100 обмин, проводя измерения спустя определенное время после начала35 каждого опыта по определению растворимости,Результаты испытаний,Сравнение скоростей растворения вф для каждого момента времени показа 40 ло, что композиция ТДС по настоящему изобретению обеспечивает высокуюконцентрацию Рйвещества, и перекристаллизация этого вещества в раствореотсутствует даже спустя 24 ч. Напротив, кон 45 центрация ТДС-А и ДТС-В начинает уменьшаться спустя 4 или 5, постепенно все падаяи падая; и происходит перекристаллизациязначительной части ЕВвещества.Формула изобретен и я50 1. Способ получения твердой дисперсной композиции, включающий смешение водорастворимого целлюлозного полимера сбиологически активным соединением в органическом растворителе с последующим уда 55 лением растворителя и измельчениемсмеси, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с цельюполучения композиции обладающей иммунодепрессивной активностью, образующейстабильные при хранении растворы, в качестае водорастворимого целлюлозного пол1826977 имера используют гидроксипропилметилцеллюлозу. в качестве биологически активного соединения - 17-аллил,14-дигидрокси 122- 4-гидрокси-метоксициклогексил)-1-метил- винился -23,25-диметокси,19,21,27-тетра- метил,28-диокса-азатрицикло-(22.3.1.04 ц-. актакоз-ен,3,10,16-тетраон соединение РЯ), при массовом соотношении гидроксипропилметилцеллюлоэы и укаэанного соединения 0,5-5,0.1,0 и смешение осуществляют введением гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор укаэанного соединения в органическом растворителе.2, Способ пои. 1,отл ичающи йс я тем, что в суспензию, полученную после ввеТаблица 1 а 2 а ердые дисперсные композиции для испытаний-гидроксипропилметилцеллюл Составитель О,РокачевскаяТехред М,Моргентал Коррвкто Реда Никол иси Подписноеа по изобретениям и открытиям при ГКНТ СЖ, Раушская наб 4/5 енно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 1 роиз аказ 2329 Тираж ВНИИПИ Государственного ком 113035. Москдения гидроксипропилметилцеллюлозы враствор соединения, вводят наполнитель,например, лактозу и/или дезинтегрирующий агент, например Йа-сольк роска рмелозы,3, Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что в суспензию, полученную после введения гидроксипропилметилцеллюлозы враствор соединения, вводят органический10 растворитель до получения раствора.4. Способ по и, 3, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что в полученном растворе суспендируют наполнитель, например, лактозу и/илидезинтегрирующий агент, например Йа-соль15 кроскармелозы.