Способ получения цис-4-4-4-4-2-(2, 4-дифторфенил)-2-(1н) -азолилметил-1, 3-диоксолан-4-ил-метоксифенил-1 пиперазинил-фенил-триазолонов

) С 07 Р 405/14 (С 07 Л 405/14, 253; 04, 295: 00, 233; 56, 31 7: 00) АНИЕ АТЕНТ деХ,4 И СН-И=СН алкил или Н, к вогрибковыми и свойствами, чт вано в медицин создание новых указанного кла(ВЕ)бус Жозефн Дер Вециеи соответс с соединением ды экс уи. М.: 1 Х и оо, цис- 4- 4 ИЛ)-2-(1 Н)-АЗОН-ИЛ 1-МЕТОКЯ-ФЕНИЛ-ТРИльфонилоксигруппа, в среде органического растворителя вии основания с последующим целевого продукта в свободли в виде нужной соли. Но- ения более активны, чем изак вагинальный кандидозис ается при минимальной кон,031-0,0637,.против 0,25 и б етероцикти получе тся лических вещния соедине тв, в частно общей ф-лы р 1.200 ч. гли и бретени пособутриазоло- огрибкоойствами. тноситсяпроизводн церина, 90 ч (1 Н,2,4-тр 0 ч. метансу а) Смесь1-(2,4-дифтоазол-ил)-эфоновой кислоремешивают скипения с обр вых получени ифенил)-2 анола, 60ты и 190 чачала приатным холо е облада проти ыми с н ль"ебакте брете триа риал выми и ант 11 ель из бензола новых синтеов, об емперат щих произво улучшен тью поА, П некий,ныхой диль ни ком водоотдели и комнатно рот ени кт грибков тель,й пользуя течени интра кон межуточн олом.соедие ночи щевт луче е, Реакционную смесь доба темпе СУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМРИ ГКНТ СССР 1(72) Ян Хирес (ИЕ), Лео ЯкБакс, Луи Жозеф Элизабет Вкен (ВЕ)(57) Изобретение каса РЕТЕНИЯ гдето- суинертногов присутствыделениемном виде ивые соединО вестные. Ту крыс снир Й центрацииМ 0,57., 6 та фторфенил; У - -СН- Я - СН или И; К - С-С оторые обладают протиантибактериальными о может быть использое. 1 ель изобретенияболее активных вещест сса. Синтез ведут реак вующего фенола ф-лы 11 ф-лы 111.пяют по клплям к рлствору гидрокдрбондтл натрия. Гродук г редкции экстрагируют хлороформом. Экс грлкт промывают водой, высуппсвдют, Фильтруют ивьсплривлют, Остаток рдстирают в порошок в 4-метил-пентаноне, Продуктреакции отфильтровывают и высушивают,получая 80 ч. (67,2") (цис+транс)-2(2,4-дифторсЬенил) -2-(1 Н,2,4-трилзол-илметил) - 1,3-диоксолан-метанола (соединение П),б) Смесь 69 ч3,5-динитробензоилд хлористого, 80 ч, (цис + транс)-2(2,4-дифторфенил)-2-(1 Н,2,4-три,азол - 1-илметил)-1,3-диоксолан-метанола, 400 ч. пирилина и 520 ч, дихлорметана перемешивлют в течение3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остатокобрабатывают водой. Продукт реакцииэкстрагируют хлороформом. Экстрактвысуппсвают, фильтруют и выпаривают.Остаток очищают с помощью колоночнойхроматографии нлл силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола(сложный эфир) в виде остатка (соединение П).в) Смесь 90 ч. (цис)-2-(24-дисЬторсЬенил) - 2-(1 Н,2,4-триазол-илметил)-1,3-диоксолдн-метанол 3,5 динитробензоатл (сложньгй эфир), 16 ч.50 Е-ного растворл гидроокиси натрия,800 и. 1,4-диокслнд ц 400 ч. воды перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. 1 елкционную смесьвыливают в волу. Продукт реакции экстрагируют дихсорметлиом. Экстрактпромывают водой, нщсушивают, фильтруют и выплривлют. Ое гдток растирают впорошок в 4-метилпентаноне. Продукт реакции отфи ьгровывают и высушивают, получдя 30 ч. (56,0 Ж) цис(2,4-дифторфени т)-2-(1 Н - 1,2,4-триазол- илметил) - 1,.-диоксолан-метанола в виде ос гл гкл (соединение П) .г) Смесь 11, с ц. метансульфонилхлоридд, 25 и. ии -2-(2,4-дифторфенил)-2-(1 Н,2, - рилзол-илметил) -1,3-диоксоллп- тлнола, 300 ч. пиридина и 390 ч. и".сорметана перемеппвают в теч ии спри комнатной темпера гурс . )"иную смесь выпа 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ривлют и остаток обрабатывают хлоро формом. Органическую фазу высушивают, фильгруют и выпаривают. Остаток растирают в порошок в диизопропиловом эфире. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 29,4 ч, (93,27) метансульфоната (сложный эфир) цис-(2,4-дифторфенил)-2-(1 Н,2,4- триазол - 1-илметил) - 1,3-диоксолан- метанола в виде остатка (соединение П).Айалогично получают щавелевокислую соль (1:1) метансульфоната (сложный эфир) цис-(2,4-дифторфенил)-2-(1 Н- имидазол-илметил) - 1,3-диоксолан- метанола (соединение П).Пример 2.а) К перемешиваемому раствору 122,0 ч. (цис + транс)-2-(2,4-дифторФенил) -2-(1 Н,2,4-триазол-илметил)- 1,3-диоксолан-метанола и 1,0 ч. И,Ь)-днметил-пиридинамина в 1300 ч. дихлорметана по каплям добавляют раствор 121,2 ч. 2 в насЬталинсульфонилхлорида в 100 ч. пиридина в течение 2 ч. По завершении добавления перемеппсвдние продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают дважды водой и выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии ндд силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4 в мет-пентанона. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 102,-3 ч. (51,07) цис-.2-(2,4 - дифторфенил)-2-(1 Н,2, 4-триазол-илметил) - 1,3-диоксолан 4 - ил 1-метил.)-2-нафталинсульфоната, Т.пл. 139,5 С (соединение П) .Пример 3.л) Смесь 10 ч. 2,4-дигидро- 4- 4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил- Фенил-ЗН,2,4-триазол-она, 1,5 ч.50".-ной дисперсии гидрида натрия и 300 ч. диметилсульфоксида перемешивают при 60 С в атмосфере азота до тех пор, пока не прекратится вспениваниеЗатем добавляют 5,24 ч. 2-бромпропана и перемешивание продолжают в течение 1 ч при 60 С, После этого добавляют другие 1,5 ч. 50 ь-ной дисперсии гидрида натрия и перемешивлние продолжают до тех пор, пока не прекратится вспенивание. Затем добавляют другие 5,24 ч. 2-бромпропаил и содержимое перемешивают в течс иие 1 ч при 60 С.35 Аналогично получают2, 4-ди гидр о-14- 4- (4-ок сифе нил) - 1-пипера эи нил 1 -Фе нил 1 -2- (1-метил пропил) -ЗН,2,4-триазол-З-он. Т.пл.187,6 С (соединение П);2,4-дигидро-14- 4-(4-оксифенил)- 1-пипера з инил 3 - Фе нил 1 2- ( 3-метилб утил) -ЗН,2,4-триазол-З-он. Т.пл .216,6 С (соединение Л);2,4-дигидро-4- Г 4-(4-оксифенил) - 1-пиперазинил 1-фенил -5-метил-(1- метилпропил) - ЗН,2,4-триазол-З-он. Т.пл. 239,9 С (соединение П);2,4-дигидро-14- 4-(4-оксифенил) - 1-пиперазинил-фенил 1-2-пропил-ЗН 1,2,4-триазол-З-он в виде твердого остатка (соединение П);2-этил, 4-дигидро- Г 4- Г 4-(4-оксифенил) - 1-пипера зинил 1-фенил 3-ЗН, 2,4-триазол-З-он. Т. пл. 217 С (соео 55 динение П);2,4-дигидро- Г 4- 4-(4-оксифенил)- 1 пипераэинил-фенил 1-2-пентил-ЗН 16 359Реакционную смесь охлаждают и выпивают в воду. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт промываютводой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью ко 5лоночной хроматографии над силикагедем, используя смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качествеэлюента. Чистые фракции собирают иэлюент выпаривают. Остаток кристаллиэуют из 1-бутанола, получая 5,2 ч,(477) 2,4-дигидро-4-4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил.Ьенил 2-(1-метилэтил)-ЗН,2,4-триазол-З-она,Т.пл . 209,5 С (соединение П)б) Смесь 4,7 ч. 2,4-дигидро- 4 Г 4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил 1 Фенил 2-(1-метилэтил)-ЗН,2,4-триазол-она и 75 ч. 487.-ного растворабромистоводородной кислоты в воде перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в смеси метанола и воды. Содержимое нейтрализуют раствором гидрокарбоната и продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остатокрастирают в порошок в 2-пропаноле,получая 3,9 ч, (867) 2,5-дигидроЕ 4- Г 4-(4-оксифенил)-1-пиперазинил 1 фенил 1-2-(1-метилэтил)-ЗН,2,4-триазол-З-она, Т.пл, 208,4 "С (соединение П) . 0061, 2,4-триа зол-З-он . Т. пл. 202, 1 С(сложный эфир) цис-(2,4-дифторфенил)-2-(1 Н,2,4-триазол"1-илметил)1,3-диоксолан-метанола, 4,2 ч. гидроокиси калия и 135 ч. И,И-диметилФормамида перемешивают и нагревают втечение 2 ч. при 60 С в атмосфере азота . Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают водой. Продукт реакции отфильтровывают и обрабатываютхлороформом. Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила.Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 12,8 ч. (76, 17)цис- 4- Г 4- 4- 2-(2,4-дифторфенил)- 2-(1 Н,2,4-триазол-илметил)-1,3 диоксолан-ил-метокси 1-Фенил -1-пиперазинил 1-фенил 1-2,4-дигидро-(1 метилпропил)-ЗН,2,4-триаэол-З-она,Т,пл. 189,5 С (соединение 1).Аналогично получаютцис- 4-4- 4- 2-(2,4-дифторфенил)-2-(1 Н,2,4-триазол-илметил)- 1,3-диоксолан-ил-метокси"фенил 1-пиперазинил-фенил 1-2,4-дигидро(1-метилэтил)- ЗН,2,4-триазол-З-он.Т.пл. 211,1 С (соединение 2);цис-14-14- 4- Ц 2- (2, 4-дифторфенил) -2- (1 П-имида зол-илметил) -1, 3 дноксолан-е-ил 1 -метокси 1-фенил 1-1"пиперазинил 1-фенил,4-дигидро-(1 метилэтил)-ЗН,2,4-триазол-З-он,Т,пл. 218,8 С (соединение 3).б) К перемешинаемому раствору6,8 ч. цис- 4- Г 4- 4-2-(2,4-дифтор"фе нил) -2- (1 Е 1-1, 2, 4-триа э ол-илметил)- 1, 3-диокс олан-ил 1-метокси-Фенил 1-пипера зи нил 1-фе нил 1-2, 4-ди гидро(1-метилпропил) -ЗН, 2,4-триа зол-Зона в 80 ч. ацетона добавляют 3,2 ч.метансульфоновой кислоты. После добавления 73 ч. диизопропилового эфира кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают иэсмеси ацетонитрила и диизопропиловогоэфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 8,4 ч.ля н-ил 1 - ме ток си -фе нил - 1-пипера зинил 1-фе нил 1-2, 4-ди гидр о- (1-ме тилпропил)-ЗН,2,4-триазол-З-она, Тпл.151,7 С (соединение 4).П р и м е р 5.Смесь 4 ч. 2,4-дигидро-(4- 4-(4-оксифенил)-1-пиперазинил 1-фенол-метил-(1-метилпро, пил)-ЗН,2,4-триаэол-З-она, 5,6 ч. цис- (2-(2,4-дифторфенил)-2-(1 Н,2,4-10 триаэолилметил)-1,3-диоксолан- -ил 1 -метил-нафталинсульфоната, 1 ч", гранул гидроокиси натрия и 90 ч И,Я- -диметилформамида перемешивают в течение 4 ч при 60 С в атмосфере азота.Добав ляют 300 ч. воды. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и очищают с помощью колоночнойхроматографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (99;1 20по объему) в качестве элюента . Чистыефракции собирают и элемент выпаривают,Остаток кристаллизуют иэ 2-пропанола.Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 4,7 ч. (68,4 Е) цис4- 4- 4-4- -(2,4-лийторфенил)-2(1 Н,2,4-триазол-илметил) - 1,3-диоксолан-ил 1-метоксн 1-Фенил 1-1-пиперазинил-Фенил 1 -2,4-дигидро-метил 2-(1-метилпрапил) - ЗН,2,4-триаэол3-она. Т.пл, 157,2 С (соединение 5),Аналогично получаютцис- 4- Г 4- 4- 2-(2,4-дифторфенил)-2-(1 Н4-трпазол-илметил 1,3-диоксолац-ил 1-м;токси 1-фенил -351-пи пер азинил -Лено 3-24-дигидро(3-метилбутпл) -ЗН 4-триазолон. Т, пл, 181, 6 0 Г (соединение 6);цис- 4- 4 --2- (2,4-дифторфенил) -2-(1 Н,2,4-триазол-илметил)- 401,3-диоксолап-ил 1-метокси-фенил 11-пипераэинил 1-Феяп.-2,4 - дигидропропил-1,2,4-триазол-З-он. Т.пл,178,20 С (соединение 7)цис- 4- 4 в 4- 2-(2,4-дифторфенил)-2-(1 Н,2,4-триазол-илметил)- 11, 3-диокс ола н-и, 1-метил 1-фенил-пипера зи нил 1-Ьеи л 1-2- этил -2, 4-ди гид-ро-ЗН - 1, 2,4-трпа з 1 л-З-он, Т,пл,186, 9 С (соедин. пп 8),П р и м е р 6. Смесь 8,1 ч. 2,4 дигидро-1-- ( -. ксифенил) -1-пиперазинил-Ьени 11- - ( 3-метилбутил) -ЗН 1, 2,4-триазол - 1- н, 10 ч. монохлоргидрата ме гас еп ата (сложныйэФир) пис-(2,- ,ифгорфенил)-2-(1 Нимидазол-илм г- 1,3-диоксоланметанола, 3 ч.1 кпси натрия и90 ч, 11,Б-дзг: рмампда перемешивают в течение 8 ч при 70 С в атмософере азота. После добавления 200 ч.воды выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и 2-пропанолом и очищают с помо-щью колоночной хроматографии над силикагелем, сначала используя смесьхлороформа и метанола (99,5:0,5 пообъему), а затем смесь хлороформа,этилацетата, гексана и метанола (4::30:20:5 по объему) в качестве элюентов. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-пентанона. Продуктреакции отфильтровывают и высушивают,получая 10,5 ч. (767) цис- 4- 14- 4 2-(2,4-дифторфенил-(1 Н-имидаэол"1-илметил) -1,3-диоксолан-ил-метокси 1-Фенил 1-1-пипераэинил 1-фенил 1-2,4 дигидро-(З-метилбутил)-ЗН,2,4 триазол-она. Т.пл. 205,0 С (соединение 9) .Аналогично получаютцис-1 4- 4-1 4-Г 2- ( 2, 4-дифторфенил)-2-(1 Н-имидазол-илметил)-1,3 диоксолан-ил-метокси 1-фенил 1-1 пиперазинил-Фенил -2,4-дигидро(1-метилпропил)-ЗН,2,4-триазол-Зон. Т.пл, 180,5 С (соединение 10);цис-4-4-4- 2-(2,4-дифторфенил)-2-(1 Н,2,4-триазол-илметил) -1,3-диоксолан-ил-метокси-фенил 1-пиперазинил-фенил -2,4-дигидропентил-ЗН,2,4-триаэол-З-он, Т.пл,172,8 С (соединение 11),Л р и м е р 7. Смесь 4,1 ч, 2,4 дигидро- 4- 4-(4-оксифенил) - 1-пиперазинил-фенил 1-2-(1,2-диметилпропил)ЗН,2,4-триазол-З-она, 5,6 ч. цис 2-(2,4-дифторфенил)-2-(1 Н,2,4 триазол-илметил)-1,3-диоксоланил 1-метил 1-2-нафталинсульфоната, 1 ч.гидроксида натрия и 90 ч. И,И-диметилформаяда перемешивают в течение5 ч при 70 С в атмосфере азота. Послеохлаждения смеси к ней добавляют воду. Выпадающий в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой и подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля и смеси трихлорметана и метанола (в объемном соотношении 99:1) в качестве элюента,Очищенные фракции собирают и отгоняют из них растворите ь. Остаток дважды растирают с метанл 1 м. Продукт отФильтровывают и перскгч.галлизовываютиз метанола, В резт,с получают3,2 ч. цис- 4 - 4- 4- 2-(2,4-дифторфе нил) -2- ( 1 Н, 2, 4-триа з ол-илметил ) - 1,3-диоксолан-ил-метокси 1-фенил 1- -пиперазинил-фенил-(1,2-димети:- пропил)-2,4-дигидроП,2,4-триазол-она. Т.пл. 161 эС.В, фармакологические примеры.Превосходная противомикробная активность соединений формулы (1) дока зывается данными, полученными в следующих опытах,Пример 8.а) Локальное лечение ва гинальногокандидозиса у крыс.Самки крыс Вистара Т 100 г живого веса были подвергнуты удалению яичников и матки и после трех недель выздоровления им быпи введены подкожно один раз в неделю в течение 3 после довательных недель 100 мкг эстрадиолового эфира ундециловой кислоты в кунжутном масле. Индуцированный таким образом псевцоэструс контролировали .путем микроскопического изучения вагинальных мазков. Пищу и воду оставляли доступными на выбор и по желанию. Крысы быпи заражены внутривагинально 8 10 клетками Сапйдйа а 1 Ь- сапз, грибка молочницы, культивируе мой на бульоне Сабурауда ( БаЬоцгацд) в течение 48 ч при 37 С и разбавлен - ной физиологическим раствором. Дата заражения изменяется от 25 до 32 дней после хирургического вмешательства и зависящим от появления симптомов индуцирования псевдоэструса. Исследуемые лекарства были нанесены локально два раза в день в течение трех последовательных дней начиная от третье го дня после заражения. Для каждого опыта использовали также плацебо-обработанные контрольные животныеплацебо-лекарственная форма, приготовленная из индифферентного вещества, 45 ля сравнения при исследовании фармакологической активности новых лекарственных препаратов), Результаты были оценены путем взятия вагинальных мазков с помощью стерильных тампонов в продолжении нескольких дней после заражения. Тампоны погружали в бульон Сабурауда в чашки Петри и инкубировали в течение 48 ч при 37 С. Когда жи"овотные давали отрицательный ответ к55 концу опыта, т.е. если не происходило роста СапдЫа а 1 Ьсапз, это объяснялось приемом лекарства, так как плацебо-обработанные контрольные живот Таблица 1 Вагинальный канСоединение икр ос пория рыс, самая идозис у крыс,амая низкая лоэкая локалья конценткальная концентраци 31 кО,0,06 О, 016 031-д 0,06 ные давали всегда положительный ответ.Первая колонка табл. 1 показывает самую низкую локальную концентрацию исследуемого лекарства, которая, как быпо установлено, была активной вплоть до 7 дней после последнего локального приема(ввода или назначения) лекарства.б) Локальное лечение микроспории у морских свинокВзрослые особи морских свинок-альбиносов быпи подготовлены путем стрижки их спинок и заражены на поверхности скарифицированной (нарушение целостности кожного покрова путем производства мелких насечек) кожи путем нанесения пяти поперечных порезов длиной 3 см с помощью (зара" жение) Мсгоярогцтп сап 1 е (штамм кЧ 14314). Животные бьлн помещены отдельно в клетки из проволочной сетки, а пища и вода быпи доступны по желанию и на выбор, Исследуемые лекарства вносили локально (местно) один раз в день в течение 14 последовательных дней, начиная с третьего дня после заражения. Для каждого опыта были также подготовлены плацебо-обработанные контрольные животные.Животные были оценены спустя 21 день после заражения путем микроскопического изучения кожи и с помощью культур на агаре Сабурауда, включающем бактериальный антибиотик и соответствующее вещество, чтобы устранить заражение грибками (см. табл . 1) .Вторая колонка табл . содержит самую низкую локальную концентрацию (Х) исследуемого лекарства, при которой не наблюдается поражения и при которой не происходит роста культур.-(сн ) -сн-сн22 1 33 0,5 0,125 10 Формула и зобретения Местное лечение вагинального кандидозиса у крыс.Использовали тот же метод,что и в примере 8 а.Минимальные концентрации (7) испытуемых соединений по изобретению и известных приведены соответственно в табл. 5 и 6. Способ получения цис- 14- 4- 14-3-(2,4-дифторфенил)-2-(1 Н)-азолилметил,3-диоксолан-ил-метоксифенил 1-1-пиперазинил-фенил -триазо- лонов общей формулы 1 Н 20Г)Н ГТа блица 5Ж,; Г-СН-О (,1 О 1 О ю25Ю агинальный Соединение,где Я - азот или СН;К - С,1-С 4;алкил или водород, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что фенол общей Формулы 11 андидозис у рыс, миниальная коне итра ция, 7. 0,03135 где К имеет указанные значения,подвергают Я-алкилированию производным диоксолана общей формулы 0,063 Таблица 6 2 Й Вагинадозисмальнаяция, Х О О СН 2-ж ульфонило ксигруппа,нертного органического раств присутствии основания иобразующиеся соединения облы 1 в свободном виде или в СН-С 2 Н 5 СН2 3 -СН - С Н2 5;СН,9 - (СН ) - СИ - СН22 1 3СН 3 ный кандикрыс, мини- концентра 5 гдеИв средеворителявыделяютщей Формувиде сол К Ъ