Способ получения 3-(1н-имидазол-4-ил)метил-2 оксибензолметанолов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР НИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ АТЕНТУ 2) 4203647/04 (03.11.8 СН е обладают что может . Цель иэоного класса. м гидридом щей ф-лы Е)н, Жан-Пьеишель (ВЕ)07 (088.8)рсонД Орр, 1973.,рт, Жан анические син(,о) ОК(1 Н-имидметаноло ОЛУЧЕНИЯ 3-(1 НИЛ)-2-ОКСИ БЕ Н ЗО ИДА ЕТА С 4-алкил. Новые эа меньшей, чем тивнеедля борьия в тканях, пора против 18); тив 218 мг/кг для етение каса ов, в частно азол-ил)ме в общей ф-лы ся замещенных и получения 3- л-оксибензол к способу паол-ил)метил)- орые могут найИзобретение от дччения новых 3-(1 Н 2-оксибензолметано ти применение в тер Цель изобретен динений в ряду ими дают антиишемичес является не характе данного ряда. Способ осуществ-имидазлов, котапии,00 тез новых соекоторые облавойствами, чтоля соединений ия - син даэолов кими с ным д яют следующим об(51)5 С 07 О 233/58 // А 61 К 31/415 где й 1 - Н, С 1-С 4-алкил, котор антиишемической активностью быть использовано в медицин бретения - создание новых вещ ностью, не характерной для дан Синтез ведут восстановление лития-алюминия соединения об где й 1 - см. выше, й 2 - С 1 соединения при дозе в 3 р доза вепрамила, в 2 раза а бы с инфильтрацией кальц женных некрозом зоны (4 токсичность 204 мг/кг про вепрамила. 5 табл. оксо-циклогексанкарбоксилат.В атмосфере аргона получают раствор этилата натрия, растворяя 58,2 г (2,53 моль) натрия в 2 л абсолютного этанола, Охлаждают до 10 С и быстро добавляют при интенсивном перемешивании 195,5 г (1,15 моль) этил-оксо-циклогексанкарбоксилата, Натриевая соль осаждается. Смесь перемешивают при 20 С в течение 1 ч. затем охлаждают приблизительно до -10 С. К смеси добавляют по каплям 193,5 г (1,26 моль) хлоргидрата 4-хлорметилН-имидазола в растворе в 1 л абсолютного этанола. Температуру реакционной смеси поддерживают при -10 С в течение часа, затем доводят до комнатной температуры и поддерживают перемешивание в течение 20 ч. Отгоняют 2 лрастворителя при атмосферном давлении и добавляют при температуре 30 и 40 С раствор этилата натрия, образованный растворением 79,35 г (3,45 моль) натрия в 1,2 л абсолютного этанола. Продолжают перегонку растворителя до тех пор, пока реакционная среда не достигнет температуры 100 - 105 С. Останавливают перегонку растворителя и поддерживают флегму в течение 10 ч. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют 200 мл абсолютного этанола, затем охлаждают смесь до -10 С и вводят в смесь по каплям 400 мл метанолового 9,9 н. раствора соляной кислоты. Повышают температуру до 10 С. Удаляют хлористый натрий центрифугированием. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 180 г коричневого масла. Осадок хлористого натрия, отделенный центрифугированием, промывают два раза 1 л дихлорметана. Затем этот растворитель удаляют при пониженном давлении и рекуперируют еще 60 г масла,Масло очищают хроматографией нбдвуокиси кремния (колонка диаметром 80 мм, двуокись кремния МегсМ Т 1 С 60 Н 15, и м; растворитель - смесь дихлорметана, этанола и аммиака 93:6,5:0,5). В итоге получают 138 г этил-(1 Н-имидазол-ил)метил- оксо-циклогексанкарбоксилата в виде масла, которое медленно затвердевает (смесь диастереоизомеров). Выход 48 ь.Этил-оксо-циклогексанкарбоксилат, используемый в качестве исходного сырья,получали по методу, описанному Н.В5 ИУОЕВ и др.Хлоргидрат 4-хлорметилН-имидазола, используемый в качестве исходного вещества, получали по методу, описанномуК А,ТОЯИЕВ и др. б) Этил-К 1 Н-имидазол-ил)метилоксибензоат, К раствору, содержащему 37,5 г(0,55 моль) этил(1 Н-имида зол-ил)метил оксо-циклогексанкарбоксилата в 1,5 л ледяной уксусной кислоты, добавляют по каплям в течение 30 мин при температуре 17 - 20 С и при атмосфере аргона 176 г (56,5 мл), 1,1 моль) брома в растворе в 400 мл ледяной уксусной кислоты, Затем нагревают смесь при флегме в течение 4 ч. Красныйраствор постепенно чернеет. Охлаждают смесь до 20 С и выпаривают при пониженном давлении, Осадок поглощают в 1,2 л 50-ного водного раствора уксусной кислоты. Добавляют на кончике шпателя анионообменную смолу (Амберлит 1 45 ацетат), 25 г палладия на угле с 10 палладия и 25 г родия на угле5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 с 10;6 родия и перемешивают в течение 150 мин при давлении водорода 3,5 бар. Фильтруют смесь на целите и выпаривают при пониженном давлении, Полученное масло растворяют в 1 л смеси льда и воды, раствор доводят до рН 8 присоединением 2 н, водного раствора гидроокиси натрия и быстро экстрагируют 5 раз 400 мл этилацетата, Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворитель; смесь дихлорметана, этанола и аммиака 93,5:6:0,5). Получают 75,9 г этил-(1 Н-и мида зол-ил)метил-оксибензоата в виде масла, которое медленно кристаллизуется. Выход 557 ь. Т.пл. 133 С.Вычислено, : С 63,41; Н 5,69; й 11,38.С 13 Н 14 М 203Найдено, : С 63,72, Н 5,80; й 11,32, с) 3-(1 Н-имидазол-ил)метил-оксибензолметанол.К раствору 73,9 г (0,3 моль) этил-(1 Н- имидазол-ил)метил-оксибензоата в 4 л безводного тетрагидрофурана добавляют небольшими частями в атмосфере аргона 22,8 г (0,6 моль) гидрида лития-алюминия, Температура постепенно повышается и, когда присоединение заканчивается, поддерживают смесь при флегме в течение 3 ч, Охлаждают до 10 С и добавляют по каплям 200 мл этилацетата. Выпаривают при пониженном давлении и поглощают остаток в 1 л смеси льда и воды. Суспензию доводят до рН 7,5 присоединением концентрированной соляной кислоты, Добавляют 700 мл этилацетата и перемешивают в течение 30 мин, затем фильтруют, Фильтрат декантируют и водную фазу экстрагируют 3 раза 500 мл этилацетата. Соединяют органические фазы, сушат их на сульфате магния, фильтруют, затем выпаривают при пониженном давлении, Получают 61 г масла, которое кристаллизуется. Осадок от фильтрования тщательно промывают этилацетатом,Обрабатывают этот осадок 1,5 л этилацетата и экстрагируют при флегме в течение 3 ч, Фильтруют и после выпаривания растворителя при пониженном давлении отбирают еще 7 г масла, Продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворитель - смесь дихлорметана, этанола и аммиака 91,5:8:0,5) и перекристаллизацией из этилацетата. Получают 33,8 г 3-(1 Н-имидазол-ил)метил-оксибензолметанола, Выход 55. Т.пл. 152-155 С,Спектр ядерного магнитного резонанса ОМНО): дельта 3,80 (2 Н, 5, Аг СН 2 а); 4,57 (2 Н, , АгСН 2-О-); 6,58 - 7,32 (4 Н, пз, ЗАгН и1 гпН); 7,71 (1 Н, О, 1 гпН); 6,50-9,50 (ЗН подвижных, дисперсированных в спектре 2 ОНиМН),2) 3-(1 Н-имидазол-ил)метил-окси-м етил бе н зол мета нол (п роду кт В),Это соединение получают по методу примера 1 из зтил-метил-оксо-циклогексанкарбоксилата.Т,пл, 170-175 С (разложение),Спектр ядерного магнитного резонанса(ОМНО); дельта 2,03 (ЗН, Я, СНз);3,64 (2 Н, 5, АгСН 2 гп); 4,44 (2 Н, Я, АгСН 20-);6,73 (1 Н, Я 1 пН); 6,92 (2 Н, гп, АгН); 7,65(1 Н, 5 1 гпН); 6,50 - 9,50 (3 Н, подвижных. 2 ОН и МН).Исходный этил-метил-оксо-циклогексанкарбоксилат получали по методу ЯСАМ( 55 ОМ и др,1. Антиишемическая сердечная активность,1.1, У крысыУ крысы, которой сделаны обезболивание и торанотомия, перевязка коронарной артерии вызывает устойчивую сердечную ишемию, которэя выражается повышением полны К электрокэрдиогрэммы эпикарда. Антиишемическое действие продукта проявляется уменьшением повышения полны Б.Табл. 1 показывает для продуктов, подвергнутых испытэнию, дозу (ДЕЛО В мг/кг), которая при внутривенном введении группе из 5 крыс вызывэет среднее уменьшение по крайней мере нэ 20 О/, повышения волны К в группе живогных В качестве контрольных веществ используют следующие продукты;прог 1 рэнолол. 1.(изопропилэмино)-3-(1- нэфтилокси)-2-пропанол;верапэмил эльфа-2-(3,4-диметоксифенил)этил/летилэмино)пропил 1-3,4-диме гокси-эльфа -(1-метилэтил)бензолэцетонитрил;инфедипин сложныи диметиловый эфир 1 4-дигидро,6-диметил-(2-нитрофеэил)-3,5-пирилиндикэрбоновой кислоты,1.2 У собакиУ жипой собаки, имеющей сердечный дыхательный обтюрэтор (осс ыдег), закупоркэ коронарных артерии вызывает повышение сегмента 5 Т электрокардиограммы эпикэрда Антиишемическое действие соединения проявляется уменьшением повышения сегмента 5 Г,Таблица 2 показывает для продуктов, подвергнутых испытанию, дозу (ДЕ 2 о в мг/кг), которая при енутривенном назначении группе из 10 животных вызывает среднее уменьшение по крайней мере на 20; повышения сегмента ЯТ в группе животных, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Из табл, 1 и 2 следует, что продукты, получаемые по предлагаемому способу, имеют хорошую активность и превосходят контрольные вещества.2, Антиишемическая церебральная активность.Перевязка двух сонных артерий у мышей, которым сделано обезболивание, постепенно вызывает смерть по крайней мере половины животных через 90 мин.В этом опыте назначают при интраперитонеальном введении группе из 18 животных за 30 мин до осуществления перевязок дозу 0,2 мг/кг соединения А, растворенного в 10 мл физиологического раствора хлористого натрия. Контрольной группе также из 18 животных дают в то же самое время только физиологический раствор хлористого натрия (0,9 О(-ный водный раствор хлористого натрия). Затем через 30 и 90 мин после перевязок записывают число выживших животных в контрольной и обработанной группах,Полученные результаты приведены в таблице 3,Из табл. 3 следует. что соединение А значительно повышает число выживших животных в группе, обработанной соединением А, по сравнению с числом выживших животных в контрольной группе, Защита, осуществленная и вычисленная по формуле Абботта, составляет 66 через 90 мин.3. Антиишемическая тканевая активность,Накопление ионов Са в пораженной ишемиеи ткани в физиологической патологии животных является показанием болезненного состояния клеток. Закупорка коронарных артерии в течение длительного времени (150 мин), используемая на крысах, которым сделано обезболивание, вызывает накопление ионов кальция (+250;) в тканях зоны некроза.В этом опыте назначают исследуемое соединение в интервале одной минуты, за десять минут до закупорки коронарных артерий группе по крайней мере из 6 крыс внутривенным путем при дозе 100,иг/кг, растворенной в 0,8 мл физиологического раствора хлористого натрия. Это назначение следует непосредственно за медленной перфузией испытываемого соединения при дозе 100 р г/кг в час в течение двух с половиной часов. После вскрытия некрозной зоны измеряют в ней накопление в клеткахСа спектрометрией атомной абсорбции поспособу, описанному Надео Оннача и др. Контрольная группа составлена по меньшей мере из 6 крыс и получает только физиологический раствор хлористого натрия.0,00 0,22 9,47 0,32 1 70 Активность продукта А сравниваюг с активностью верапамила, назначаемого притех же условиях, однако используют дозу320,иг/кг верапамила вместо 100 рг/кг.В табл. 4 показано уменьшение в ( 5средней величины концентраций ионовСа в пораженных ишемией тканях обработанной группы по сравнению со среднейвеличиной концентраций ионов Са в пораженных ишемией тканях контрольной группы, Результаты показывают, что хотя приназначении дозы в 3 раза меньше, чем дозаверапамила, соединение А более чем в 2раза активнее для борьбы с инфильтрациейкальция в тканях пораженной некроэом эоны,4. Токсичность.Токсичность продуктов, получаемых попредлагаемому способу, определяли у мыши мужского пола 1 чМВ 1 при помощи теста 20Ирвина,Возрастающие дозы испытываемогопродукта назначали внутрибрюшинно группам из трех мышей до тех пор, пока недостигали смертельной дозы (дозы, вызывающей смерть двух животных из трех в течение 48 ч),В табл, 5 указаны смертельные дозыпродуктов, получаемых по изобретению, Изтабл, 5 вытекает, что продукты по изобретению имеют очень небольшую токсичность,смертельная доза находится намного вышеактивных доз,Фармацевтические композиции, содержащие продукты, получаемые по иэобретению, могут назначаться орально,парентерально или ректально,Фармацевтические композиции, используемые для орального назначения, могут быть твердыми или жидкими, например, 40в форме таблеток (в защитных оболочкахили без них), пилюль, драже, капсул, покрытых желатином, растворов, сиропов и т,д,Композиции, используемые для парентерального назначения, также имеют фармацевтические формы, известные для этоговида назначения, например растворы, водные или маслянистые суспензии или эмульсии, Для ректального назначениякомпозиции, содержащие продукты, по лучаемые по изобретению, имеют обычно форму свечей. Такие фармацевтические формы, как растворы для инъекций, суспензии для инъекций, таблетки, капли, свечи и т.д. получают по известным методам. Смешивают соединения, получаемые по изобретению, с твердым или жидким растворителем, нетоксичным, фармацевтически приемлемым, и в случае необходимости с диспергатором, агентом расщепления, стабилизатором и т,д. Можно добавлять в смесь подслащивающие вещества, красящие вещества и т.д.Процентное содержание активного вещества в фармацевтических композициях может изменяться в очень широких пределах, в зависимости от пациента и от метода введения, особенно в зависимости от частоты назначения, Ежедневная дозировка может изменяться в обширном диапазоне единичных доз, например от 0,1,и г до 1 мг активного продукта, в зависимости от способа введения, Так, она может быть от 0,1 до 160,и г, предпочтительно от 1 до 80 рс г, когда соединение назначают внутривенно. Формула изобретения Способ получения 3-1 Н-имидазол- ил)метил)-2-оксибензолметанолов общей формулы (1 или С 1-С 4-алкил, о т л им, что алкил-1 Н-имида-оксибензоат общей форгде й 1 имеет укаэанное зн В 2 - С 1-С-алкил. восстанавливают гидрид ния,издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гага Производств Заказ 762 Тираж 244 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5