Способ получения цис-диметил9-3-(4-метил-1-пиперазинил) пропилиден-тиоксантен-2-сульфонамида

1 ЮО ф 4 ййа дж ш,па САН Е ОП ИИЗОБРЕТЕНИЯ540867 Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 16.06.75 (21) 2145531/04с присоединением заявки Ло 07 Р 333/76 07 Р 295/00 сударстеенный комнте(23) Прио вета Министров СССРо делам изобретений Опуолико ано 30.12.76, Бюллетень ЛЪ 48ликования описания 08.02,77 3) УДК 547 818открытии Дата оп 72) Авторы изооретения(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯОС-Л,Л-ДИМЕТИЛ-3-(4-МЕТИЛ-П ИПЕРАЗИН ИЛ)ПРОПИЛ ИДЕН-ТИОКСАНТЕН-СУЛЬфОНАМИДА повторением процедуры с нс-изомера и цикл получавыодом, приближаощимся Изобретение относится к способу получения ис - 1 ч,11-диметил- 3- (4-метпл- пиперазпнил) пропилиден) -тиоксантен- сульфонамида из транс-изомера, полученного известным способом из диметил-оксотиоксантен-сульфонамида и 3- (4 метилпиперазинил) -пропилиден) -трифепилфосфорана по реакции Виттига 1).Цис-изомер обладает сильным антипсихотичеоким действием. Транс-изомер фармакологи- чески инертен. Индивидуальный цис-изомер без примеси транс-изоыера применяется в качестве препарата для лечения шизофрении,Известен способ получения Чис-изомера из трансизомера, который состоит в том, что транс-изомер с т. пл. 123,6 - 124,6 С растворяют в 2 н. соляной кислоте и нагревают на паровой бане 4 час. Образуется равновесная смесь, состоящая из 63% транс- и 37% цисизомера (по данным хроматографического анализа, методика которого приведена ниже). Смесь испаряют досуха, остаток растворяют при нагревании в 50% этаноле и обработкой двумя эовивалентами щавелевой кислоты превращают в омесь оксалатов,После 20 час кристаллизации при 25 С онсалат транс-изомера выпадает Б осадок, а в растворе остается оксалат 1 ис-изомера. Оксалаты разделяют фильтрованием, Маточный раствор упаривают досуха. Оксалаты очищают кристаллизацией из 50% этанола и переводят в основания водным раствором КСОз, Основания экстрагируют метиленхлоридом и очищают кристаллизацией из диэтилового эфира.Многократнымвозвращением трают 1 и с-и зо м ер ск 70% 2, 3).Количественное соотношение изом еров всмеси определяОт по следуоЦей ъ 1 етодике.Смесь наносят на бумагу Ватман ЛЬ 1, содержащую буфер - гпдрохлорид глицина, рН 2,1, пропитанную смесью метанола и гликоля 5 (6:4) и проявляют смесью бензола с лороформом (1: 1)насыщенной гликолем, в течение 16 час, используя нисходящую технику.Элюируют разделенные зоны 0,01 н. метанольным НС 1, затем Уф-анализом при 305 нм производят количественнуо оценку соотношенияизомеров в,пределах +1% 3).Другой вариант разделения применяют приполучении цис-изомера из 9-гидрокси-ч,11- диметил- 3- (4-метил- пиперазинил) - лро пил) -тиоксантен-сульфонамида (1), синтезированного из 1- (3-хлорпропил) -4-метилпиперазина и диметил-оисотиоксантен- сульфонамида через магний органическое соединение, Соединение 1 растворяют в 2 н. водном З растворе соляной кислоты и нагревают лри80 гК СНзЬ 2.Н 0 СНз НгСНгСН г ОН гКСНз Г "НСНгСНгф 80,М(СНДг 55 еров, Ого опосомерй кисл 1 чительная а:заключаьфатируют й и после-гидрок,пиперазинамид,.коосфора в тл б 60 б 5 вращают ветил - 1ен- сул оф оорокисью ф80 - 100 С,3 кипвнии 2 час в агросфере азота. В результате получают с почти количественным выходом смесь цис-, транс-изомеров Х,Х-диметил-3- (4-метил-,пиперазинил) -пропилиден 1 - тиоксантен-сульфонамида (соотношение 2: 3), Эту смесь обрабатывают двумя эквивалентами щавелевой кислоты в 50%-ном водном этаноле. В результате осаждается большая часть диоксалата транс-изопмера. Лис-изомер извлекают из маточного раствора, путем гревращения в свободное основание,с 1 последующей кристаллизацией из диэтилового эфира. Остаток после испарения диэвилового эфира из маточного раствора и диоксалат транс-изомера объединяют, растворяют в 2 н. водном растворе соляной кислоты и нагревают при кипении до превращения в равновесную смесь изомеров с соотношением 2: 3 (приблизительно 1 час).После четырехкратного повторения нроцедуры транс-:изомер превращают в цис-изомер с выходом 72 о ,Недостатком способа язляевся низкий выход цис-изомера. Недостатком также является сложная технология разделения полученной смеси изомеров.Целью изобретеп 1 ия является увеличение выхода цис-изомера и упрощение нроцесса.Предлагаемый способ получения основан на последовательной гидратации и дегидратации транс-изомера, "Ч - Х И- СНгСНг СИ11 Смесь цис-, транс-изот особенность предлагаемо ется в том, что транс-и концентрированной серн дующим,гидролизом пре си-Х,Х-диметил- 3- (4-м нил) -пропил - тиоксант торый дегидратируют хл без 1 водном пиридине прои 5 10 15 21 25 31 4Сульфатирование проводят концентрированной серной кислотой гри 10 - 45 С, гидролиз ведут ледяной, водой и затем осаждают 9- гидрокси-Х,Х-диметил- 3- (4-метил - 1-пи.теразинил) -пропил 1-тиоксантен-сульфонамид в виде основания раствором щелочи.Полу енная смесь цис-, транс-изомеров Х,М- диметил-3-(4-метил- пиперазинил) - про-. пилиден-тиоксантен - 2-сульфонамида имеет соотношение 1: 1, то-есть более выгодное, чем соотношение в прототипном способе. Это позволяет применить более простой и более экономичный способ разделения, а также достичь более полного превращения за меньшее число циклов.Преимущество предлагаемого способа состоит также в том, что для получения цисизомера не требуется особо чистый трансизомер, это объясняется тем, что промежуточное соединение 1 значительно легче поддается очистке, чем исходный транс-изомер.Предлагаемый способ является также способом утилизации отходов иис-изомера. Эти отходы неизбежно образуются при доведении препарата до фармакопейной чистоты (цисизомер при гидратации также дает соединение 1).Фарм акологическое и спектроскопическое исследование (УФ-и ИК-) показывает полную идентичность цис-изомера, полученного предлагаемым опособом, с цис-изомером, получен. ным непосредственно по реакциями Виттига.П р и м е р. 8 г неочищенного транс-изомера Х,Х-диметил- 3- (4-метил- пиперазинил)- пропилиден 1-пиоксантен - 2 - сульфонамида с тпл. 104 - 106 С растворя 1 от в 28 мл конц. серной кислоты при охлаждении. Реакция идет с выделением тепла, и темгература самопроизвольно поднимается до 45 С. Гомогенную темно-оранжевую смесь выливают в 280 мл воды со льдом, смесь моментально обесцвечивается, Затем при охлаждении и перемешивании прибавляют,водный раствор ХаОН или КОН до полного осаждения основания. Осадок фильтруют, промывают многократно водой, сушат и получают 8,3 г (99%) сырого 9-гидрокси-Х,Х- диметил- 3- (4-метил- пиперазинил) - пропил-тиоксантен-сульфонамида (1). Его,перекристаллизовывают из ацетонитрила или ацетона. Выход очищенного продукта 6,8 г (82%); т. пл, 164 - 165,5 С (из ацетона),Найдено, %; С 59,54; 59,38; Н 6,97; 6,74; Х 9,10; 9,12; 5 13,45; 13,69,Вычислено для СззНзХзОз 8 з, %: С 59,80; Н 6,72; Х 9,10; 8 13,85.В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, загружают 6,8 г 1,45 мл свежеперегнанного над КОН пиридина. Реактор охлаждают в ледяной бане и медленно по каплям прибавляют 0,4 г РОСз, Смесь выдерживают 30 мин при комнатной теипературе и нагревают 30 мин на масляной бане с температурой 80 - 100 С. Затем охлаж дают, выли 1 вают в 400 - 500 л ледяной водь 1м540867 Составитель Л, Виноград Техред А. Камышникова Корректор Е. Хмелева Редактор В. Зенкевич Заказ 2935/б Изд.1907 Тираж 575 Подписное ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 5и раствором КОН доводят до рН 10. При стоянии выпадает кристаллическая смесь изомеров, ее центрифугируют ари 2000 об/мин и отделяют декантацией. Таким же образом про. мывают 6 - 7 раз водой для удаления аир 1 идина. Для лучшего отделения тонкого осадка в промывную воду добавляют хлористый натрий, Получают 6,2 г смеси иис-, транс-томеров Л 1,Х-диметил- 3- (4-метил-пиперазинил) чпропилиден -тиоксантен- сульфонамида,Смесь разделяют путем экстракции трансизомера диэтиловым эфиром. 6,2 г кристаллической смеси два раза экстрагируют порциями по 44 мл диэтилового эфира, перемешивают в течение нескольких минут при комнатной температуре и фильтруют. Затем осадочек дважды промывают порциями 1 по 22 мл диэтилового эфира, перемешивая суопензию и нагревая до 36 С в течение 5 мин. Получают 3,2 г неочищенного иис-изомера с т. щл. 140 - 143 С. Из объединенного эфирного экстракта удаляют растворитель в вакууме при комнатной температуре и получают 3 г неочищенного трансизомера с т. пл. 100 - 107 С. Из него без дополнительной очистки получают иис-изомер вышеописанным способом, при этом не требуется очистка промежуточного соедиыения 1.В результате четырех циклов получают 5,1 г неочищенного цис-изомера с т. пл. 144 - 145,5 С и 0,27 г транс-изомера. Выход иис-изомера 78% от теоретического,Цис-изомер растворяют в 100 мл метиленхлорида. Раствор обесцвечивают активированным углем и растворитель удаляют в вакууме при комнатной температуре, Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, а затем очищают однократной перекристаллизацией из ацетона. Получают 3,0 г иис-изомера с т. пл.148,5 - 149,5 С.Найдено, %: С 62,57; 61,95; Н 6,69; 6,48; Л 1 9,38; 9,55; Я 14,45; 14,33. Вычислено для С,зН 29 Л 1 з 0232, /о С 62,50;Н 6,55; И 9,50; Я 14,45. Формула изобретения5 1. Способ получения Чис-Л 1,И-диметил-3(4-метил-пиперазинил) - пропилиден - тиоксантен-сульфонамида из Л 1,Л 1-диметил-оксотиоксантен-сульфонамида и,3- (4-метилпиперазинил) - пропилиден) - трифенилфос 10 форана по реакции Виттига, с последующим разделением иис- и транс-изомеров,о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью новышения выхода иис-изомера и упрощения технологии, транс-изомер:подвергают сульфатиро 15 ванию концентрированной серной кислотой споследующим гидролизом аолученного продукта реакции в 9-гидрокси-,Х,Л 1-днметил-13- (4 метил-пнперазинил) пропил 1 - тиоксантенсульфонамид, .последний подвергают дегидра 20 тированию хлорокисью фосфора в безводномпиридине при 80 в 1 С, и аолученную приэтом смесь изомеров разделяют экстракцией.2. Способ по п, 1, отличающийся тем,что транс-изомер сульфатируют при 10 - 45 С,25 гидролизуют ледяной водой с последующимосаждением полученного при этом 9-гидроксиЛ 1,М-диметил-(3-(4-метил- пиперазинил)- пропил 1 -тиоксантен-сульфонамида раствором щелочи,33 3. Способ по,п. 1, отличающийся тем,что смесь изомеров разделяют путем экстракции транс-изомера диэтиловым эфиром.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе изобретения:35 1. Патент Великобритании1118460, кл,С 07 с 1 1968; патент Франции91019, кл. С07 с 1,1, 1968 (прототип).2. Патент Бельгии647066, кл. С 07 с 1 1964;патент США3310553, кл. 260 в 2, 1967.40 3. Л. 1. Мцгеп, В, М. В 1 оогп. ТЫохац 1 епеРзус 11 орЬаггпасоорса 1 АдепЬ. Л. Мед. С 11 ет.,13 (1), 17 - 23, 1970.