Способ получения 5, 6-дигидро-4н-циклопента ( )-тиофен-6 карбоновых кислот

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 7 П 333/78, А 61 К 31/3 ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ПАТ Аг-( С - С - С - СНФ- 8 - С - С - Сн ОН 1544963,РОетеро- тности опента общей та ср но ль 3 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(в)тиофен-карбоновых кислотформулы (1) 801402261 А 3 где В - низший алкил, Аг - тиенил, фенил, замещенный или нет галоидом, группами низший алкил, окси- или диметиламино, которые обладают противовоспалительной и анальгетической активностью и могут найти применение в медицине, Целв изобретения - разработка способа получения более активных соединений указанного класса. Соединения (1) получают гидролизом сложного эфира общей формулы (1) , где вместо группы СООН группа СООЫК (А 1 К - низший алкил)а В, Аг указаны выше, в присутствии карбонащелочного металла в спиртовойеде. ЬР = 275 мг/кг (при ора м введении). 2 табл.Изобретецце относится к области )цтероциклических соединений серы, к способу получения новых 5,6-пигидроН-циклоцента(в)тиофен-б-карбоцовых кислот общей формулы СООН метиламино,.обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью, которые могут найти применение в медицине,Целью изобретения является разработка способа получения новых производных карбоновых кислот, обладающих повышенной противовоспалительной и анальгетической активностью по сравнению с известными соединениями того же класса,П р и м е р 1. 3-Бензоил-метил,6-дигидро - 4 Н-циклопентав)тиофец-карбоновая кислота,а) Этил-З-бензоил-метил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен - карбоксилат: С, Н, О БеВводят 85 г (0,64 мольхлоридаалюминия к раствору, поддерживаемому при 20 С, 47,5 г 10,226 моль)этил-метил,6-дигидроН-циклопецта(в)тиофен-карбоксилата и 42 г(0,30 моль) бензоилхлорида в 500 смметиленхлорида, Смесь нагревают притемпературе рефлюкса в течение 7 чПосле охлаждения до температуры окружающей среды реакционную Смесь выливают в смесь соляной кислоты сольдом, Органическую Фазу отделяют,Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, Органические растворы соединяют, промывают водой и сушатцад сульфатом натрия, Растворительвыпаривают и остаток отгоняют, Получают 59,7 (выход 842) этил-бензоил-метил,6-дигидроН-циклопента(ц)тцофен-б-карбоксилата, Т, кип,78-183 С.Вычислено, l: С 68,76, Н 5,77,Б 10,20,где К - низший алкил;Аг - тиенил, фенил, замещенныйили нет галоидом, группами низший алкил, окси- или ди 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Найдено, К: С 68,74, Н 5,77,Я 0,03.ИК 1 (Г = О) =735 и 650 смЯМР (С 1,СЛ, ) ; 1,3 (1 ЗН), 2,3-2,9 (ш, 7 Н), 3,5-4,5 (ш, ЗН), 7,28,0 (сложцый массив, 5 Н).в) З-Бензоил-метил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофец-карбоноваякислота: Г, Н,4 С., Я.Добавляют раствор 9,5 г (0,031моль) этил-бензоил-метил6 дигидроН-циклопента (в)тиофен-карбоксилата в 250 см этанола краствору 6,6 г (0,062 моль) карбоната натрия в 150 см воды. Смесь нагревают при температуре рефлюкса втечение 2 ч, затем выпаривают досуха при пониженном давлении, Остатокрастворяют в воде, Раствор промывают этилацетатом, потом подкисляютразбавленной соляной кислотой, Выделяется З-бензоил-метил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-б-карбоновая кислота. Ее фильтруют, промывают водой, сушат и перекристаллизуют из смеси гексан-этилацетат,Т,пл, 145-47 С. Выход 5 г (597.),Вычислено, I: С 67,1, Н 4,93,Б 11,20,Найдено, 7.: С 67,25, Н 4,93;Я 11,19.ЯМР (С 11 С 1 ),о2,4-3,0 (ш, 7 Н),3,9-4,4 (сложный массив, 1 Н), 7,88,0 (сложный массив, 5 Н ),10,9-1,4(расширенный пик, 1 Н, обмениваетсяСР,СООТ 1),П р и м е р 2. 2-Метил-(2-теноил)-5,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен - 6-карбоновая кислота;С 4 Н О Б,оПо методике, описанной в примере1, но исходя из 10 г (0,048 моль)2-ме тил, 6-дигидроН-циклопента ( в )тиофен-б-этил-карбоксилата, 16 г35 3 14022П р и м е р 3. 3-(4-хлорбензоил-) 2-метил,6-дигидроН-циклопента(в) тиофен-карбоновая кислота; С,Н СХО Б.По методике, описанной в примере 1, но исходя из 7 г (0,033 моль) 2-метил,6-дигидроН-циклопента(в) тиофен-б-этилкарбоксилата, 10,8 г (0,062 моль) (4-хлорбензоил)хлорида 10 и 17,7 г (0,133 моль) хлорида алюминия получают 9,9 г (выход 857) 3-(4- хлорбензоил)-2-метил 5,6-дигидроН- -циклопента(в)тиофен-этилкарбоксилата. Т. кип.4 198-202 С. После омы ления этого эфира в условиях, описанных в примере 1, получают 5,8 г (выход 64%) требуемой кислоты. Т.пл. .139-141 С (гексан-этилацетат).Вычислено, 7: С 59,90, Н 4,08, 20 С 1 1105 Б 10,00.Найдено, %: С 60,12, Н 3,95, СЗ: 11,09, Б 9,88.П р и м е р 4. 2-Кетил-(2-метилбензоил)-5,6-дигидроН-циклопен та(в)тиофен-карбоновая кислота: С, НО,Я.По методике, описанной в примере 1, но исходя из 9,1 г (0,043 моль) 2-метил,6-дигидроН-циклопента(в) 30 тиофен-б-карбоксилатэтила, 12,4 г (0,081 моль) 2-метилбензоилхлорида и 23 г (0,173 моль) хлорида алюминия получают 11,2 г (выход 79%) 2-метил-(2-метилбензоил)-5,6-дигидро- -4 Н-циклопента(в)тиофен-этилкарбоксилата. Т. кип. 200-205 С. После омыления эфира в условиях, приведенных в примере 1, получают 6 г (выход 587.) требуемой кислоты. Т, 40 пл. 11.0-112 С (гексан-этилацетат)Вычислено, %: С 67,97, Н 5,37; Я 10,68.Найдено, %: С 67,88; Н 5,44; Я 10,51. 45П р и м е р 5. 3-(4-Фторбензоил)-2-метил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-карбоновая кислота: С,цН, ГОЯ.а) 3-(4-Фторбензоил)-2-метил,6- -дигидроН-циклопента (в ) тиофен- . -этилкарбоксилат.К суспензии, поддерживаемой при 5 С, 17,7 г (0,133 моль) хлорида алюминия в 260 см метиленхлорида добавляют последовательно раствор 7 г (0,032 моль)2-метил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-этилкарбоксилата в 10 см метиленхлорида,61 4затем 21,3 г (0,15 маль) 4-фторбензоилхлорида, Смесь нагревают 4 чпри рефлюксе. После охлаждения докомнатной температуры реакционнуюсмесь выливают на смесь лед - соляная кислота. Органическую Фазу отделяют, Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, Органические растворы соединяют, промывают в воде, сушатнад сульфатом натрия, Растворительудаляют испарением под вакуумом, полученный остаток концентрируют в небольшом количестве гексана, Получают10,3 г (выход 957.) 3-(4-фторбензоил-метил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-этилкарбоксилата. Т. кип.д185 С.в ) 3-(4-Фторбензоил )-2-метил, 6-дигидроН-циклопенТа(в)тиофен-карбоновая кислота.Раствор 10 г 3-(4-Фторбензоил)-2-метил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-этилкарбоксилата в 130 смзэтанола вводят в растовр 15,6 г(0,148 моль) карбоната натрия в270 см воды, Смесь нагревают в те 3чение 2 ч при рефлюксе реакционнойсмеси, затем испаряют досуха подсниженным давлением, Остаток разводятв воде. Раствор промывают простымэфиром, затем подкисляют разбавленной соляной 1 кислотой. Твердый осадок отделяют фильтрацией, промываютводой, сушат и перекристаллизовываютв толуоле. Получают 6,5 г (выход 697)3-(4-фторбензоил)-2-метил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-карбоновой кислоты. Т,пл. 100-102 С (гексан-этилацетат),Вычислено, %: с 63,14; Н 4,30;Р 6,24; Б 10,54.Найдено, %: С 63,28, Н 4,31 Р6,22; Я 10,29,П р и м е р 6. 3-(2-Оксибензо"ил)-2-метил,6-дигидроН-циклонента(в)тиофен-карбоновая кислота:С 6 Н 4 О БеПо методике, описанной в примере5, но исходя из 10 г (0,051 моль)2-метил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-б-метил-карбоксилата,16,6 г (0,097 моль) (2-метокси"бензоил)хлорида и 28 г (0,21 моль)хдорида алюминия получают 13,8 г3-(2-оксибензоил) -2-метил, 6-дигидроН-циклопе нта ( в ) тио фен-ме тилкарбоксилата. После омыления этогонеочишенного эфира в условиях, опи 1402261санных в примере 5, получают требуемую кислоту, которую очищают фильтрованием в колонне с дикоксиломкремния (элюент гексан-ацетон 3/2).5затем перекристаллизацией из смесигексан- этилацетат Выход 4,1 г (317.)Т,пл. 117-120 С,Вычислено, Ж: С 63,56; Н 4,67;Б 10,61. , 10Найдено, Ж: С 63,47; Н 4,51; Б10,88.П р и м е р 7. 3-(4-Диметиламинобензоил)-2-метил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-карбоновая 15кислотаа) 3-(4-Диметиламинобензоил)-2-метил,6-дигидроН-циклопента( в )тиофен-метилкарбоксилат: С, НО,Б.1Смесь 4,2 г (0,02 моль) 2-метил-3-(4-нитробензоил)-5,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-метилкарбоксилата, 60 см метанола, 5 см 403-ного водного раствора формальдегидаьЭ0,4 см пропионовой кислоты и 0,6 г 25никеля Ренэя гидрируют при 50 С иодавлении 100 атм, 6 ч. Катализаторотделяют фильтрованием, Фильтрат выпаривают досуха при пониженномдавлении. Остаток растворяют в этил- ЭОацетате и полученный раствор промывают водным раствором бикарбонатанатрия, потом водой. Его сушат надсульфатом натрия. После выпариваниярастворителя при пониженном давлении получают 4 г (выход 977) 3-(4-диметиламинобензоил)-2-метил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-метилкарбоксилата, который приме, няют в следующей стадии без дополнительной очистки.ИК 1 (С =0) = 1730 смЯМР (СЭС 1): 2,4 (Б, ЗН),2,5-2,8 (т, 4 Н), 3,0 (Я, 6 Н); 3,6-3 8 (ш, 4 Н), 6 6 (й, 2 Н), 7 7 (й, 452 Н).в) 3-(4-Диметиламинобензоил)-2-метил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-карбоновая кислота:СН, 1 О,Б,50Добавляют раствор 4 г (0,02 моль)полученного вьше сложного эфира в30 см этанола к раствору 2,4 г(0,023 моль) карбоната натрия вь40 см воды, Смесь нагревают с рефлюксом в течение 2 ч, затем выпаривают досуха при пониженном давлении.Остаток растворяют в воде, Растворпромывают эфиром, потом п.цкисляют до рН 5 разбавленной уксусной кислотой. Смесь экстрагируют эталацетатом,Органическую фазу отделяют, сушатнад сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Послеперекристаллизации остатка из смеси гексан-этилацетат получают 1,8 г(выход 467.) требуемой кислоты. Т.пл. 171-173 С.Вычислено, 7.: С 65,63, Н 5,81,Б 4,25, Б 9,73.Найдено, 7: С 65,47; Н 5,83;М 4,01, Б 9,69.П р и м е р 8. 3-Бензоил-изобутил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-карбоновая кислота,а) З-Бензоил-изобутил,6-ди"гидроН-циклопента(в)тиофен-этилкарбоксилат: С ,Н 0 Я,К суспензии 19,8 г (0,15 моль)хлорида алюминия в 120 см метиленЪхлорида добавляют постепенно по каплям 9,4 г (0,037 моль) 2-изобутил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-б-этилкарбоксилата, затем 9,8 г(0,070 моль) бензоилхлорида, Реакционную среду нагревают с рефлюксом 6 ч.После охлаждения ее выливают в смесьсоляной кислоты со льдом. Органическую фазу отделяют и водную фазу экс-,трагируют метиленхлоридом, Органические растворы соединяют, промываютводой и сушат над сульфатом натрия.Растворитель и избыток бензоилхлорида удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидомкремния (элюент: гексан-этилацетат4/1). Получают 11,8 г (выход 897.)З-бензоил-изобутил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-этилкарбоксилата в виде масла, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки, Аналитический образец получен дистилляцией. Т. кип185 С.Вычислено, Е: С 70,75, Н 6,79,Я 9,00,Найдено, 7.: С 70,56, Н 6,98, Б8,79.ИК 1 (С =О) = 1735 и 1655 смв) З-Бензоил-изобутил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-карбоновая кислота: СН ,С Б.Добавляют раствор 7,7 г (0,073моль) карбоната натрия в 300 смэводы к раствору 11,3 г (0,037 моль)3-бензо ил-изоб утил, 6-дигидро-4 Н-циклопента(в)тиофен-этилкарбоксилата в 85 см этанола. Смесь3нагревают при температуре рефлюксав течение 1 ч. Добавляют 4 г животного угля, продолжают нагрев с рефлюксом в течение еще 1 ч и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в воде, растворпромывают эфиром, затем подкисляют 10разбавленной соляной кислотой. Выпадает в осадок 3-бензоил-изобутил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-карбоновая кислота. Ее фильтруют,промывают водой, сушат и подвергают 15перекристаллизации из смеси гексанэтилацетат. Выход 7,3 г (617.). Т.пл. 106-1 08 С.Вычислено, 7: С 69,48, Н 6,14,Б 9,7620Найдено, 7: С 69,49 Н 6,05, Б9,72.ИК 1 (С =О) = 1710 и 1635 см-.ЯМР (СВС 1 )Е (0,9 ( й, 6 Н),1,3-2,2 (ш, 1 Н), 2,3-2,9 (сложныймассив, 6 Н), 3,9-4,3 (ш, 1 Н), 7,38,0(сложный массив, 5 Н)ф 11,0-11,3-5,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-карбоновая кислота.а) Этил-З-бензоил-этил,6-дигидроН-циклопента(в)тиофен-карбоксилат: С, Н ОБ.35По методике, описанной в примере8, но исходя из 5 г (0,022 моль) 2-этил,6"дигидроН-циклопента(в)- тиофен"этилкарбоксилата, 6,1 г(0,092 моль) хлорида алюминия получают после очистки на колонке с диоксидом кремния (элюент гексан-этилацетат 4/1), 4,9 (выход 687) требуемого сложного эфира. Аналитический 45образец получают дистилляцией. Т.кип. 172-176 С.Вычислено, 7,: С 69,48, Н 6,14,Б 9,76.Найдено, 7.: С 69,24, Н 6,11, Б 9,54.ИК 1 (С =О) = 1740 и 1650 смв) З-Бензол-этил,6-дигидро- -4 Н-циклопента(в)тиофен-карбоно;вая кислота: 55 С тНаО Б.Омылением 14, 9 г ( О, 046 моль) предыдущего сложного эфира в условиях, описанных в примере 5, получают 5 г(расширенный пик, 1 Н заменяемыйСЕ СООВ.Соединения согласно изобретению,представленные общей формулой (1),проявляют болеутоляющие и противовоспалительные свойства,Анальгетическую активность опоеделяют у крысы по методу Вапйа 11 иБе 111 о. Группы молодых крыс-самцов(по 10 животных в каждой группе) получают орально испытуемые веществав виде 107-ных смолистых растворов,за 1 ч и непосредственно перед подкожным введением 0,1 мл пивных дрожжей в виде 207-ной суспензии в апирогенной физиологической сыворотке.Анальгетическое действие оцениваютспустя 3 ч после введения пивныхдрожжей, производя равномерно увеличивающее давление на отекшуюповерхность лапы и регистрируя значение порога, определяющего болевуюреакцию животных, Для каждого исследуемого продукта вычисляют дозу, повьппающую на 507 (ВЕ ) болевой порогПротивовоспалительную активностьисследуеют методом испытания отекана каррагенин по Юп 1 ег У крысысамца вызывают отек задней лапы путем подкожного введения 17-ной суспензии каррагенина в апирогенном физиологическом растворе, Спустя 3 чпроизводят измерение отека методомплетизмографии. Исследуемые продукты ввоцят орально за 1 ч до каррагенина. Защиту, обусловленную введениемисследуемого продукта, определяют путем вычисления ЭЕ (доза, уменьшающаяотек на 307. по сравнению с животными, не получавшими исследуемый продукт). Защитная активность по отношению к раннему воспалению была определена на морских свинках по методике УпСег, Морские свинки альбиносы со свежевыбритой спинкой были подвергруктурный анало 9 4 5 ндоме тацин По пр 0,4,6 2" 35 Ф ретения з у л 6-диг ид роНкарбоновых кис Способ получения иклопента(в)тиофент общей формулы рес огласно Продукты- являют слабую ные дозы 50токсичностьЭЬ ) определ енин мышам Бч оральном введность определзультаты 9 понаиболее активведены в табл ют спустя 15 д лученные для нек ных производнь 2. ТаблицИ 9 П амещенныигруппами си или низшии алкилдиметиламин Про Летальнперорал доза 50 о, мг/кг личающиисжный эфир общей фо м, что улы Индометацин По примеру 1 25 куты облучению индивидуально при помощи ультрафиолетовой лампы, установленной на расстоянии 25 см над пинкой животного в течение 1 мин 0 с, Зона, подлежащая облучению, ограничена накидкой, имеющей круглое бтверстие 9 Надеваемой на каждое животное. Эритему оценивают визуально спустя 2 ч после облучения, МорСкие свинки получают орально исследуемые продукты за 1 ч до УФ-облучеродукт, описаннын в примере 1 ензоил-метил,6-дигидроН лопента(в)тиофен-карбоновая ота), проявляет особенно инте е свойства. тению про- Летальны прияя. Смерт ней. Рео торых ния, Для каждого продукта находятдозу, уменьшающую на 507 (РЕ ) интенсивность эритемы. 5В табл, 1 приведены результаты,полученные в каждом иэ вышепрнведЕенных испытаний для нескольких продуктов согласно изобретению, а также 10 для индометацина (1-(4-хлорбенэоил)- -5-метокси-метил-индолилуксусная кислота), взятого для сравнения.Таблица 1 е В -низший алкил,Аг -тиенил, фенил или нет галоид) 2карбоната щелочного металла в спиртовой среде. где В, Аг имеют указанные значения,А 1 г - низший алкил,подвергают гидролизу в присутствии Составитель О, МинаеваРедактоР А, ВоРович ТехРед А Кравчу КоРРектоР М, Максимишинец Тираж 370 Подписное ВИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5