Способ получения 5-метил-з-лг-аминофенилизоксазол4 карбоновой кислоты

Союз Советских Социапистицеских РеспубликЗависимое от авт. свидетельства-Ч 1.1971 ( 1675357/23-4) М. Кл. С 07 т 1 85/2 аявлено рисоединением заявки-иоритетубликовано 10.Ч 111.1973. Бюллетеньта опубликования описания 28.Х 11.1973 Государственный комитетСовета Министрав СССРпа делам изобретений УДК 547.786.2.0(088.8) крытии Авторы зобретенп М. А. Панина, В. А. Волкова и И. Т. СтруковГоюзный научно-исследовательский институт антибиотиков Заявит ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-МЕТИЛ-м-АМИНОфЕНИЛИЗОКСА 4-КАРБО НОВОЙ КИСЛОТЫИзобретение относится к способу получения производных изоксазола, которые примсняются в синтезе биологически активных веществ, на при мер пенициллинов.Известен способ получения 5-метил-л 1- аминофенилизоксазол-карбоновой ктеслоты при гидрировании 5-метил-м-нитрофенилизоксазол-карбоновой кислоты в спиртовом растворе в присутствии, катализатора Адамса при комнатной температуре и атмосферном 10 давлении. Выход технического продукта - 62%.С целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса предлатается в качестве восстановителя использовать суль фпд аммония в спиртовой среде, проводить процесс при 25 - 30 С предпочтительно и выделять продукты известным способом при р 11 2,8 - 3,4. Выход 85 - 92%.Сульфид аммоглия готовят непосредственно 20 перед его применением из сернистого натрия и хлористого аммония.Целевой продукт получают с максимальным выходом при добавлении 5-метил-м-нитрофенилизоксазол-карбоновой кислоты к охлаж денной смеси сульфида натрия и хлористого аммония в этиловом спирте с последующим нагреванием до 30 С в течение 2 час. К концу восстановления реакционная масса становится кирпично-красной. Целевой продукт пе- З 0 реосаждаютд го раствора при р 1-1 2,8 - 3,4.Исходную 5-метил-л 1-нитрофенплизоксазол-карбоновую кислоту с выходом до 60% получают из лт-нитробензальдегида.,П р и м е р, К метанольному раствору натриевого лроизводного ацетоу 1 ксусного эфира (получен из 29,6 г ацетоуксусного эфира, 11 г едоцкого натра и 480 мл метаиола) при перемешивании и охлаждении до - 5 С,в течение 30 мин добавляют раствор 4,65 г хлорангидрида лх-нитробензгидроксамовой кислоты в 235 мл метанола, перемешивают 1 сас при 0 С, выдерживают 12 час при 20 С, отделяют осадок, суспендируют его в 340 лл воды, обрабатывают 340 мл 3%-ного раствора едкого патра, отфильтровывают, промывают вадой, сушат при 60 С и кристаллизуют из этанола. Получают 49,0 г этилового эфира 5-метил- м-нитрофенилизоксазол-карбоновой кислоты, т.,пл. 109 - 110 С. При разбавлении водой из маточника получают дополнительно 5,23 г продукта, который после кристаллизации из этанола присоединяют к основной порции, Общий выход 53,0 г (82,2% в пересчете па хлорангидрид лт-нптробензгпдроксамовой кислоты).Из 34 г этилового эфира 5-метил-м-нитрофенилизоксазол-карбоновой кислоты известными приемами получают 22,6 г (72%) 5393279 Составитель С. Полякова Техред Т. Курилка Редактор Т. Иарганова Корректор Е. Блюмина Заказ 3455/15 Изд. Ма 876 Тираж 523 Подписное ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 метил-м-нитрофенилизоксазол- карбоновой кислоты, т. пл. 202 в 2 С, После кристаллизации из этанола т. пл. 203 в 2 С, что соответствует литературным данным.Смесь 23 г хлористого аммония и 64 г сернистого натрия в 128 мл этанола перемешивают 1 час при 0 - 5 Сдооавляют 16 г 5-метил-м -нитрофснилизо 1 ксазол- карбоновой кислоты и перемешивают 1,5 час при 25 - 30 С. Растворитель отгоняют в вакуумедобавляют к остатку 150 мл воды, 18 мл концентрированной соляной кислоты (рН раствора 2 - 4) и 0,7 г активизированного угля, нагревают 30 мин на кипящей водяной бане и,фильтруют в горячем состоянии.Фильтрат охлаждают до 5 С в течение 2 час, отделяют осадок, промывают подкисленньгм насыщенным раствором хлористого натрия, сушат при 60 С, растворяют в воде (1: 20 по весу), фильтруют и,добавляют 20/о. ный раствор едкого натра до рН 2,8 - 3,4, Выпавший осадок отделяют, промывают водой и сушат прои 100 С. Получают 13 г (92/,) 5- метил - 3-м - аминофенилизоксазол - 4-карбоновой кислоты, т. пл. 172 в 1,5 С (этанол),Найдено, /,: С 60,8; Н 4,85; 1 х 1 12,65, 5 СиН 1 о 1 Х 1 гОз.Вычислено, %: С 60,55; Н 4,6; 1 х 1 12,85.Рон 215 и 321 нм (в 26600 и 4670), По литературным данным т. пл, 171 - 172 С;Хгяах 217,5 и 305 нм (в 2490 и 2180).10Предмет изобретения1, Способ получения 5-метил-м-аминофенилизоксазол-карбоновой кислоты восстановлением 5-метил-м-нитрофенилизоксазол 4-карбоновой кислоты, отличающийся тем,что, с целью повышения выхода, целевого про,дукта и упрощения процесса, восстановление проводят сульфидом аммония в спиртовой среде, с последующим выделением продуктов 20 известными приемагми при рН 2,8 - 3,4.2, Способ по п. 1, отличающийся тем, чтопроцесс,ведут при 25 - 30 С.