Способ регенерации очищенного 6-фтор-4-хроманона

СОКИ СОВЕТСКИХ ОЦИАНИСТИЧЕСКИХ 124 О 35 РЕСПУБЛИК(54)НОГО ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ОПИСАНИЕК ПАТЕНТУ(72) Беркели Венделл КьюФилип Дитрих Хаммен, СтефИассетт., Бернард Милдс ИуДжон Сиско (Ы)(53) 547,814,07 (088.8) атент США В 4130714,8-309, опублик. 1978.7) СПОСОБ йГЕНЕРАЦИИ ОЧИЩЕН-ФТОР-ХРОИАНОНА, о т л и -ч а ю щ и й с я тем, что отходыпроизводства синтеза сорбинила - К-. :или смесьК- и КЯ-фторспиро(хроман4( У -имидазолидин)-2 ,5 -диона,или К- или смесь К- и КЬ-Ь-фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты или ее катионоактивной соли подвергают гидролизу в присутствии водного.неорганического основания при кипячении с последующим подкислением реакционной среды до рН 4,5-5,0, полученную К-или . смесь К- и КЗ-амико-фтор-хроман- карбоновой кислоты деструктируют действием хлорирующего агента в присутствии воды, а полученную смесь 6- фтор-хроманона и 6-фтор-хлорими- . И нохроманона подвергают гидрогенизации в водно-органической среде надкатализатором на основе благородного металла под давлением 2,8-3,2 кг/см.В(750 мл воды. Затем в суспензйю добавляют 267,0 г (0,846 моль) октагидрата окиси бария и образовавшую 25 ЗО 35 перемешивают в течение 17 ч при ком чем в процессе такого замещения происходит кристаллизация. После охлаждукт, выделяют фильтрованием, 50,2 г,причем физические свойства продуктаидентичны физическим свойствам известного материала. Целевой продукт, полученный такимпутем,.в качестве примеси содержит 3получением 1,82 г продукта с температурой плавления 234-24 1,5 С;м = +53, 1. Выход со стадии 917. Общий выход 41,27.,По той же технологии .экстрагирования сырую (-)-З-аминометилпинано-,вую соль энантиометра сорбинила подвергают конверсии в (-)-3-аминометилпинан, приемлемый для рециркуляненный рацематом.П р и м е р 2. Сырой б-фторхроманон из сорбинилового энантио-.мера и рацемата.,ся жидкую суспензию подвергают , кипячению с обратным холодильником в течение 48 ч. Образовавшуюся густую суспензию охлаждают до 60-65 С и добавляют в нее 100 г (0,876 моль) карбоната аммония Затем шлам перемешивают в течение30 мин и фильтруют при 50-55 С с использованием 300 мп теплой воды дляпромывки собранных неорганическихсолей. Объединенные фильтрат и промывную жидкость подкисляют соляной кислотой, доведя величину рН от 8,5 до 4,5-5,0, В подкисленный растворотдельными порциями в течение 5 ччерез 30-45 минутные. интервалы добавляют 57,0 (0,427 моль) Н-хлорсукцинимнда. Образовавшуюся суспензию наткой температуре, а затем в течение 1 ч при 15 С. Образовавшийсятвердый продукт выделяют фильтрованием, растворяют в дихлорметане,обрабатывают раствор активированным углем и дихлорметан заменяют гексаном до температуры кипения 68-69 Си конечного объема 400-500 мл, йри-. дения и выщелачивания в течение 1 чпри 20-25 ОС очищенный целевой проб-фтор-хлориминохроман, который влияет на дальнейшее использование продукта в процессе синтеза дополнительного сорбинила, Упомянутую примесь удаляют (после конверсии в целевой б-фтор-хроманон).П р и м е р 3, Очистка сырого 6- фтор-хроманона гидрогенизацией.Хроманон, содержащий в качестве. примеси 5,0 г 6-фтор-хлориминохроманона 0,25 г 57.-ного палладия на угле (507-ная влажность) и 100 мп смеси воды с этанолом в соотношении 1:1 смешивают и смесь подвергают гидрогениэации под избыточным давлением 45 фунтов/кв,дюйм, 3,16 кг/кв.см, 4 атм водорода в течение 2 ч, причем по истечении этого промежутка времени тонкослойный хроматографический анализ на силикагеле (с использованием смеси толуол: метилэтилкетон: уксусная кислота в соотношении 5;2:1 в качестве элюента) показывает отсутствие более высокоподвижного хлорамина (КГ,8) в 6-фтор-хро- . манона (Кй,7). Реакционную смесь разбавляют 100 мл метанола (что вызвало полное растворение твердого материала, кроме катализатора), катализатор удаляют, вакуумным фильтрованием на. слое диатомовой земли и фильтрат выпаривают в вакууме до остаточного объема 50 мп (на воцяиой бане при 45 С), охлаждают до 5 С, . гранулируют в течение 15 мин и фильтруют с получением 2,65 г очищенного продукта с температурой плавления 108-112 С, причем данные тонкослойного анализа приведены выше.П р и м е р 4.:КВ-Амико-фторхроман-карбоновая кислота Перемешиваемую суспензию 78 г.(0,33 моль) КЗ-фторспиро(хроман4,4 -имидаэолидин)-2 , 5 -диона и 208,3 г (0,66 моць) октагидрата гидрата окиси бария в 585 мп водымедленно нагревают до температурыкипения (в течение 3 ч) и кипятятс обратным холодильником в течение16 ч. Затем эту суспензию охлаждаютдо 80 цС и в виде отдельных порций втечение 5 мин в нее добавляют 78 гпорошкообразного карбоната аммония,Отмечают умеренное пенообразование.После перемешивания в течение 1,5 чпри 80 С смесь охлаждают до 60 С ифильтруют через диатомовую землю сиспользованием для промывки двухпорций по 100 мл горячей воды. Объединенный фильтрат и промьвные жид-. кости подвергают" упариванию до объема 200 мл и оставляют стоять на ночь. Затем добавляют 600 мл 2-пропа.- О иола и смесь выдерживают при 70 С для растворения выпавших в осадок твердых материалов. Горячий раствор обрабатывают .активированным углем, 10 фильтруют через диатомовую землю и промывают горячей смесью воды с 2- пропанолом в соотношении 1: 1. Объединенные фильтрат и промывную жидкость упаривают до остаточного объ ема 200.мл и воду вытесняют 3 порциями по 300 мп свежего 2-пропанола. Приготовленную густую суспензию разбавляют 200 мл дополнительного 2- пропанола, охлаждают до 5 С, грану пируют в течение 0,5 ч, фильтруют и сушат на воздухе с получением указанного в названии примера продукта в количестве 63,6 г (выход - 91,22) температура плавления которого сос тавляет 252-253 С (с разложением).ЭП р и м е р 5. КВ.-Фтор-уреидохроман-карбоновая кислота.А. 21,1 г -(0,1 моль) КБ-аминоб-фторхроман-карбоновой кислоты суспендируют в 250 мл воды. В виде отдельных порций в течение 2,5 мин добавляют 16,2 г (0,2 моль) КОСИ. . После. почти полного растворения перемешивают в течение 22 ч при 23 С, З 5 причем в течение этого срока величина рН смеси увеличилась с 6,8 до 9, 1 и процесс растворения завершился. В , течение 1 ч добавляют 19,0 мп концентрированной соляной кислоты, под держивая температуру раствора в интервале 25-29 С. Образовавшуюся суспензию гранулируют в течение 1 ч при величине рН 3,2-3,5, фильтрованием с использованием .150 мн воды для 45 промывки выделяют целевой продукт, который затем частично сушат на воз-духе, после чего в течение 18 ч при 50"55 С его сушат в вакууме с получением 20,0 г материала (797.-ный выход).Б, Исходный имидазолин (47,2 г, ,0,2 моль) и 28 г (0,7 моль) таблетированного гидрата окиси натрия сме-,. шивают в 600 мл воды н выдерживаютпри температуре кипения с обратным холодильником в течение 40 ч. Реакционную смесь охлаждают до 24 С и вели- о чину рН понижают с .11,8 до 5,0 добав-. лением 6 н.соляной кислоты. При величине рН ниже 8 отмечают выделение га-. за. После перемешивания суспензии в течение 20 мин при величине рН 5 в течение 2 мин в нее добавляют 32,5 г (0,4 моль) КОСМ, смесь перемешивают в течение еще 20 ч и фильтрованием с использованием 50 мл воды для промывки выделяют небольшое количество твердого материала. Величину .рН объединенных фильтрата и промьвной жид" кости доводят с 8,5 до 4,0 добавлением 6 н.солянойкислоты. Выпавший в осадок продукт выделяют фильтрованием, промывают теплой водой и сушат на воздухе с получением 39,7 г (783-ный выход) вещества, температура плавления которого составляет 198- 199 С (с разложением).Стадию гидролиза с использованием гидрата окиси натрия осуществляют при 118 С и избыточном давлении 27 фунтов/кв.дюйм, 1,9 атм в течение 18 ч, В результате последующей реакции с КОСМ и выделения аналогично изложенному получают 38,8 г целевого продукта (выход 76,4) с температурой плавления 199-200 С (с разложением) .Вместо гидрата окиси, натрия используют 26,4 г (0,4 моль) 857-ного гидрата окиси калия и кипячение с обратным холодильником проводят в течение 22.ч. В результате реакции с КОСМ и выделения аналогично изложенному получают 36,8 г (выход 72,47) целевого продукта с температурой плавления 198-199 С (с разложением).П р и м е р 6. 0-(+)-(1-Фенетил)- аммоний-б-фтор-уреидохроман- карбоксилат.10,0 г (39,4 моль) КБ-фтор- уреидохроман-карбоновой кислоты суспендируют в 400 мл метанола при 45+5 С в течение,1 ч. В течение 4 мин в образовавшуюся жидкую суспензию добавляют 4,87 г (40, 1 моль) П-(+)- (1-фенетил)амина в 45 мл метанола, в результате чего получают раствор. Затем баню удаляют, смесь медленно охлаждают до комнатной температуры, ее гранулируют в течение 16 ч и сырой целевой продукт выделяют фильтрованием, после чего его сушат на воздуохе при 60 С с получением 6,4 г (выход 86,63) вещества с температурой1240358 7плавления 206-210 ОСо"= +54,3(с -0,3 метанол); 6 г сырого целевого продукта суспендируют в 180 ил мета. иола при 40-50 С в течение 1 ч, охлаждают суспензию до комнатной тем-. пературы, гранулируют в течение 3 ч, фильтруют и сушат на воздухе, в результате чего получают,4,4 г очищенного целевого продукта, с температу рой плавления 214-216 СМ= +69 (с - 0,3 метанол), степень рекуперации 73,37., общий выход 63,5 Е.Маточный раствор сырого целевого продукта выпаривают с получением.сме си,содержащей Р-(+) -(1-фенетил)-аммоний-К-б-фтор-уреидохроман-карбо-, ксилат совместно с целевым продуктом 8,3 г, гемпература плавления 198- 200 Ск = -35,46(С - 0,5 метанол), 20 приемлемой для возврата в 6-фтор- хроманон., По одному варианту этусмесь распределяют между этилацетатом и водой, вначале доведя величину рН до 10. Этилацетатный слой отделя ют и оптически активный аиин рекуперируют выпариванием. Затем величину рН водной фазы доводят до 1-2 добавлением соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке свежей пор цией этилацетата, Органическую фазу промывают дополнительными небольшими порциями воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением смеси К- и КЯ-фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты. П р и м е р 7.Сорбинил.Р-(+)-(1- -фенетил)-аммоний-фтор-уреидохроман"4-карбоксилат (4,3 г, 11 моль) сус- пендируют в 30 мл ледяной уксуснойкислоты при .93"С в течение 2 ч, причем раствор образуется по истечении первых 15 иин. Далее раствор охлаждают до 60 С и упаривают до остаточного объема 10 мп, В остаток добавляют: 45 21,5 мл воды, нагревают до 50 С, в результате величина рН образовавшейся суспензии составляет 3,5. По истечении 5 мин величину рН доводятдо 4,5 добавлением 4 мп 4 н.гидрата. окиси натрия (при этом температураосоставляет 28 С) и смесь в течение 30 мин охлаждают до 20 С. В резуль-отате фильтрования получают кепосред"-, ственно 2,35 г (выход 90,33) относи- М тельно чистого сорбинила с температурой плавления 238-241. С Я ,= +52,7 (с - 1, метанол), Этот сорбинил очищают растворением,2,2 г продукта в27,4 мл кипящего ацетона, осветлением путем горячего фильтрования иупариванием .маточного раствора доостаточного .объема +) ил. Образовавшийся шлам дважды медленно разбавляют 17,2 мп гексана и упаривают доостаточного объема 13 илВ результате фильтрования и сушки на воздухеполучают 1,924 г (выход 87,5 Д очищенного сорбинила с температуройплавления 239,5-242,5 СЕ +54,5(с - 1, метанол),56,2 г относительно чистого .сорбинила с температурой плавления 237241 С,Я= +52,3 (с, метанол),полученного аналогичным путем с выходом 89,87 из Р-(+)-1-(фенетил)аммоний-6-фтор-уреидохроманан 4-карбоксилата растворяют в 700 илкипящего ацетона, осветляют фильтрованием раствор и упаривают его доостаточного объема 300 ил. В этотостаток постепенно добавляют 400 мпгексана и смесь вновь упаривают доостаточного объема 300 мп. Операциидобавления гексана и последующегоупаривания повторяют, в результате.чего после вакуумной сушки при 40 С,в течение 18 ч получают 54,9 г (выход 97,7 Е) целевого продукта с тем"пературой плавления 23 б.-241 С,Я= 53,4 (с - 1, метанол).оВП р и м е р 8, Ь-(-)-Эфедриноваясоль Б-б-фтор-уреидохроман-карбо-.новая кислота.А. 36,6 г (О, 14 моль) 6-фторхроианон суспендируют в 1,07 л.ацето.на, перемешивают суспензию при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин и охлаждают еедо 54 С. В виде одной порции в нееодобавляют 24,4 г (О, 148.моль) (Ь-)эфедрина, Шлам становится болеежидкими образуется почти раствор.По истечении менее 2 мнн выдержкипри 55 С начинается быстрая кристаллизацийЗатем суспензию кипятят собратным холодильником в течение 2 ч,охлаждают ее до. 40 С и фильтрованиемвыделяют.сахароподобные кристаллы.26,1 г целевого продукта с темпера"турой.плавления 204 ОС (с разложением);о = +37,0 (с, метанол). Из маточного раствора при комнатной температуре получают вторую порцию,1,3 г твердого материала с темпес метилэтилкетоном и уксусной кисло- дии данного способа с получением цетой в соотношении 5:2:1 в качестве левого продукта,элюента) показал наличие только сле- П р и м е р 11. 6-фтор-хлоримидов исходного материала КГ,5 при5нохроман из К и КЯ-фтор-уреидовысокой концентрации промежуточного хромана.продукта, К и КБ-фтор-аминохро- Эксперимент повторяют с испольэо- .ман-карбоновой кислоты (Ы - 0 0) ванием десятой доли количеств преды. Реакционную смесь охлаждают до 20 С дущего примера, в результате чегои, поддерживая. температуру на уровне. 10 в растворе гидрата окиси натрия пониже 30 С величину РН доводят до 4,5 . лучают пРомежуточную К и КБ-фтордобавлением концентрированной соляной 4-аминохроман-карбоновую кислоту.кислоты с. выделением осадка. В тече- В этот Раствор по каплям добавляютние 15 мин добавляют 53 г И-хлорсук мп 157.-ного по объему растворагицинамида, поддерживая температуру1 похлорита натрия, температуру которогона уровне ниже 30 С и величину РН . поддерживают в интервале 20-3(ГС,Эту.в интервале 4,0-4,5 одновременным смесь перемешивают в течение 3,5 ч придобавлением 7 мл 507.-ного раствора 20-25 С; причем за этот промежуток врегидрата окиси натрия, Реакционную мени тонкослойный хроматографическийсмесь перемешивают в .течение 1 ч 20 анализ (система аналогична описан.при температуре 25 С,. причем в те- ной в предыдущем примере) показалчение этого промежутка времени вели-конверсию аминокислоты в практическичина РН составляет 5,2 и .тЬнкослой- . чистый целевой продукт, с неэначиный хроматографический анализ (в опи- тельными следами б-фтор-хроманона.саннойсистеме) показал полную .кон Целевой продукт,вьделяют фильтроваверсию промежуточной аминокислоты в нием (3,8 г). Для укаэанной системыпродукты, Затем величину РН доводятдо 9,6 добавлением приблизительноП Р и м е р 12, 6-фтор-хроиан27 мл 507.-ного раствора гидратаокирияподщелаченную суспенэию 36 г 6 фтор 4 хлориминохромагранулируют в течение 2 ч при 20 С , 1 г (впересчете на сухой вес)ии целевой продукт выделяют фильтро- - ой .платины на угле при 503-ной57-ной,ванием (50 0 г) его темпера а влажности смешивают между собой,втурплавления составляет.55-58 ОС (час- мл смеси метанола с водой в соот-тичное расплавление) и 65-75 С (пол "ошении 9: 1. Величину РН доводят доное расплавление, но расплав не был ,добавлением концентрированной35 20 б. прозрачным); тонкослойныйхроматогра- . соляной кислоты и смесь подвергаютфический анал .(гидрогенизации под избыточным давлеический анализ.(вышеуказанная сиснием 40-50 фунтов/кв.дюйм, 2,8тема) показал наличие целевого про 2 кг/кв см 3 7-4 атм в(К - 0 7) .содержавше 1-о 6 фтор-хлориминохроман(КГ.- 0,8).40 течение 2.ч. Катализатор вь еляютор выделяютфильтрованием через слой диатомовой,ри осуществлении предлагаемогоземли. Тонкослойный хроматографичесспособа используют 0-(+)-(1-фенетил)- , аммоний- К- -фтор-уреидохромантеме, описанной.в предыдущих имеаший небо45 рах). показал наличие в нем топькоколичество соответствующего П-аммо-.вующего П-аммо-. целевого продукта, легко выделяемогоний.-8-карбоксилата. На начальнойар а. На начальной , выпариванием в вакууме. Выход 90 Ж.стадии процесса соль расп е еляютд р ц ль распределяют Тонкослойный хроматографический анамежду 507-ным раствором ги ата окиежДУР твором гиДРата оки .лиэ показал, что некоторое количестси натрия к равным объемом дщдорме 50 во пРодукта удержалось на фильтротана. Водную фазу промывают 2 порция- вальном пироге из катализатора,прими по 1/3 объема дихлорметана. Орга- чем это количество можно легко выденические. слои объединяют и упаривают лить суспендированием каталитичесс получением 0-(+)-(1-фенетил)-амина, кого фильтровальиого пирога в мета.приемлемого для рециркуляции. Водную ноле тогда целевой продукт получают55фазу пропускают через остальные ста- с количественным выходом.ВНИИПИ Заказ 3416/60 Тираж 379 ПодписноеПроизв. в ,полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4