Способ получения алкиловых эфиров 4 алкоксиацетоуксусной кислоты

(19) (11) 69/72 67/29 4 ПИСАНИ ЕТЕН АТЕНТ рли .(СН)(088. 8)БСайевСюев, РаСей АсеСоСгоп мь.СЬТгапв 1,оп Ке 89.сеСаСеяРьЛсеС еп 1979,и 562191 вопублик. 30.05.75ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ(56) КаСо Т. еС аСеп апс 1 1 Ся ПеггиЕСЬУ 1 4 - БиЬяС.СБупСЬеяя апй Кеа.). Оге Спеш.Регкь.р.529-538.Патент Швейцаркл. С 07 С 69/72,(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С,-С, -АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-С,-С, -АЛКОКСИАЦЕТОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ путем взаимодействия эфиров 4-хлор-или 4-бромацетоуксусной кислоты с алкоголятом щелочного металла в среде апротонного растворителя при молярном соотношении эфира 4-хлор- или 4-бромацетоуксусной кислоты и алкоголята щелочного металла 1: 1,6 - 10, о т л и ч аю щ и й с я тем, что, с целью повышения производительности процесса,о последний ведут при 50-100 С с использованием в качестве апротонного растворителя вещества, выбранного из группы: ацетонитрил, пропионит- ф рил, тетрагидрофуран, изобутиронитрил.Изобретение относится к способуполучения ялкиловых С 1 -Сэфиров4-С,-Г, -алкоксиацетоуксусной кисло ты, которые могут быть использованыв качестве промежуточных продуктов Фдля получения лекарств,Цель изобретения - повышение производительности процесса,П р и м е р 1, 77,4 г (1,43 моль)метилата натрия (97%-ного ) взвеши Овают в 100 г ацетонитрила при комнатной температуре, Б эту тщательноперемешиваемую суспензию через ка-пельную воронку со счетчиком капельв течение 5-6 мин по каплям добавляют в атмосфере И 1 01,9 (О, 67 моль)97,5-% кого метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфир: алкоголят 1:2,13),Температура поднимается, ее выдерживают путем охлаждения в диапазоне68 - 70 С, Как только прекращаетсявыделение тепла, подачу охлаждающейводы отключают и подают горячую воду70 С с целью подогрева. Эту кашицуцвета горчицы перемешивают дальшеОпри 70 С в течение 24-25 мин и затем медленно добавляют с перемешиванием в охлаждаемый ледяной банейраствор из 6 г ледяной уксусной кис 30лоты и 215 г воды. Одновременно спомощью бюретки по каплям добавляют 37,4%-ную соляную кислоту, рН приэтом выдерживают с помощью стеклянного электрода в пределах 4,5-8.К концу процесса нейтрализации рНустанавливается в пределах 6,1 " 0,1.Для нейтрализации требуется 56,4 млсоляной кислоты (37,4%-ной), Во время нейтрализации температуру выдер 4 Оживают в пределах 30-35 С. Смесь помещают в разделительную воронку,после небольшого срока слои отделяют,Водный слой единожды экстрагируют200 мл ацетонитрила и затем дважды по100 мл ацетонитрила. Соединенные орга 45нические Фазы упаривают в выпарномротационном аппарате при 30-35 С ийдавлений 20 торр до постоянного веса,Выпаренный растворитель регенерируюти применяют для следующей порции,Сырьевой продукт перегоняют при 0,51,5 торр/90 С, получая метиловыйэфир 4-галогенацетоуксусной кислоты,Выход 89,8 г, что равно 9 1,77 в пеоесчете на используемый сложный эфир,Содержание продукта составляет 98,8%,Производительность при общей длитель-)ности реакции около 30 мин - 1,83 моль/ч,П р и м е р 2. 103,6 г (1,52 моль) метилата натрия взвешивают в 143 г ацетонитрила при комнатной температуре, В эту взвесь в атмосфере И 2 в течение 6-7 мин по каплям добавляют 108,6 г (0,66 моль) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:2,3), Температура слегка поднимается и ее выцерживают в течение 26-30 мин при 66-71 С.При обработке аналогично примеру 1 получают 103,9 г (90,47) эфира 4-этоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 98,57. Производительность при общей длительности реакции около 35 мин 1,55 моль/ч.П р и м е р 3. 84,6 г (1,60 моль)О метилата натрия взвешивают при 15 С в 180 мл ацетонитрила. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение 5-6 мин 101,9 г (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:2,38). Температура слегка повышается и ее выдерживаютО в течение 23-26 мин при 60 С. При обработке аналогично примеру 1 получают 86,2 г (88,0%) эфира 4-метоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 98,9%. Производительность при общей длительности реакции около 30 мин 1, 76 моль/ч,П р и м е р 4. 77,4 г (1,43 моль) метилата натрия взвешивают при комнатной температуре в 100 г ацетонитрила. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение 5-6 мин 101,9 г (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кисло ты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:2,13). Температура слегка повышается и ее выдерживают в течение 24-25 мин при 80 С, Прио обработке аналогично примеру 1 получают 82,15 г (83,97) эфира 4-метоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 98,9%, Производительность при общей длитель ности реакции около 30 мин 1, 70 моль/ч.П р и м е р 5, 77,4 г (1,43 моль) метилата натрия при комнатной температуре взвешивают в 117 г пропионитрила. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение 5-6 мин 101,9 г (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (малярное соотношение эфира и21725".4 3 1 алкоголята 1:2,3). Температура слег ка повышается и ее выдерживают в течение 24-25 мин при 70 С. При обработке аналогично примеру 1 получают 88,4 г (90,3 Х) эфира 4-метоксиацето уксусной кислоты с содержанием основного вещества 99,1 Х. Производительность при общей длительности реакции около 30 мин 1,80 моль/ч.П р и м е р 6. 77,4 (1,43 моль) метилата натрия взвешивают при комнатной температуре в 116 г изобутиронитрила. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5-6 мин 101,9 г (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1;2,13). Температура слегка повышается и ее выдерживают в течение 24-25 мин при 100 С, Приобработке аналогично примеру 1 получают 77,0 г (78,7 Х) эфира 4-метоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 97,6 Х, 11 роизводительность при общей длительности реакции около 30 мин 1,57 моль/ч.П р и м е р 7. 86,4 (1,60 моль) метилата натрия взвешивают в 150 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре, В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение 5-6 мин 101,9 г (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кисло. ты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1: 2,31), Температура слегка повышается и ее выдерживают в течение 26-29 мин при 62-65 С. При обработке аналогично примеру 1 получают 81,2 г (83/) эфира 4-метоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 99 Х. Производительность при общей длительности реакции около 35 мин 1,51 моль/ч,Пример 8, 147 4 г (1,53 моль бутилата натрия взвешивают при комнатной температуре в 150 г ацетонитрила. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение 5-6 мин 130,0 (0,67 моль) бутилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1: 2,28), Температура слегка повышается и ее выдерживают в течение 30 мин при 69-71 С, При обработке аналогично примеру 1 получают 137,1 г (88,9 Х) эфира 4-бутоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 97,8 Х. Производительность 510 15 20 25 30 35 40 )45 50 55 при общей длительности реакции около35 мин 1,52 моль/ч.П р и м е р 9. Аналогично примеру 1, 148,7 г (0,66 моль) метилового эфира 2-этил-бромацетоуксуснойкислоты подвергают взаимодействию с163,4 г (2,33 моль) метипата калия(молярное соотношение эфира и алкоголята 1:3,5) в 250 мл пропионитрила вотечение 1,5 ч при 50 С. Получаютметиловый эфир 2-этил-метоксиацетоуксусной кислоты с выходом 80,4 г,что соответствует 69,3 Х в пересчетена использованный метиповый эфир2-зтил-бромацетоуксусной кислоты,Содержание основного вещества 94,6 ХПроизводительность при общей длительности реакции около 90 мин 0,46 моль/ч.П р и м е р 10. 1,761 г (14 ммоль)гексилата натрия с содержанием основного вещества 94,1 Х взвешивают во15 мл изобутиронитрила при 10 С.В эту тщательно перемешиваемую взвесьв течение 2 мин по каплям добавляютв атмосфере аргона 1,346 г (6,98 ммоль)трет -бутиловбго эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:2), Температура слегка повышается и ее выдеро,живают при 78 " с помощью соответствующего подогрева. Коричневую реак.ционную смесь 34 мин выдерживаютпри этой температуре и затем за счетвведения раствора в таковой рассчитанного количества калийцигидрофосфата в 50 мл воды подвергают нейтрализации и перерабатывают аналогичным способом. Получают 1,275 г тоет -бутилового эфира 4-гексилоксиацетоуксусной кислоты, что соответствуетвыходу 68,7 Х в пересчете на использованный трет -бутиловый эфир 4-хлорацетоуксусной кислоты, Содержаниепродукта равняется 92,8 Х. Производительность при общей длительностиреакции около 35 мин 1,18 моль/ч.П р и м е р 11. Аналогично примеру 1 134,6 мг (0,698 ммоль)трет -бутилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с 399,7 мг (1,3 ммоль) калиевой соли стеарилового спирта (молярное соотношение эфира и алкоголята 1;1,86) в 12 мл изобутиронитрила при 100 С в течение 26 мин. Полуо,чают 0,19 г (34,1/) трет -бутилового эфира 4-октадецилоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основноговещества 93,6 Х. Производительность121725 1 ВНИИПИ Заказ 1007/62 Тираж 379 Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород ул. Проектная, 4 при общей длительности реакции около 26 мин 0,80 моль/ч.П р и м е р 12Аналогично примеру 1 181,3 г (0,68 моль) изопропилового 2-изопропил-бромацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию в 180 г ацетонитрила с 157,9(молярное соотношение эфира и алкогоолята 1;2,82) при 91 С (продолжительность реакции 12 мин), Получают133,0 г изопропилового эфира 2-изопропил-изопропилоксиацетоуксуснойкислоты, что соответствует выходу81,7% в пересчете на использованный эфир, Содержание продукта 94%.Производительность при общей длительности реакции около 12 мин4,10 моль/ч,П р и м е р 13, Аналогично примеру 1 1,570 г (7,2 ммоль) этилового эфира 2(3-метил-бут-ен-ил)-4-хлорацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с 3,926 г(72,6 ммоль) этилата натрия (молярное соотношение эфира и алкоголятао1:10) в 445 г ацетонитрила при 80 Св течение 27 мин. Получают 1,279 гэтилового эфира 2-(3-метил-бут-ен-ил)-4-этоксиацетоуксуаной кислоты, что соответствует выходу 78,8%Содержание продукта 97,6 , Производительность приобщей длительностиреакции около 27 мин 1,75 моль/ч,П р и м е р 14. Аналогично примеру 10 229,0 мг (0,965 ммоль) бутилового эфира 4-бромацетоуксуснойкислоты обрабатывают 351,6 мг(1,566 ммоль) калиевой соли лаурилового спирта (молярное соотношениеэфира и алкоголята 1:1,6) в пропионитриле при 97 С в течение 3 мин,Выход 195,3 мг, что соответствует59,1/ в пересчете на использованныйсложный эфир. Содержание продукта97,9 . Производительность при общейдлительности реакции около 37 мин1,00 моль/ч.П р и м е р 15. Аналогично приме.ру 1 21,53 г (0,067 моль) метилового эфира 2-додецил-хлорацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с 35,661 г (0,66 моль) мети-лата натрия (молярное соотношениеэфира и алкоголята 1:9,85) в 85 млацетонитрила при 50 С в течение80 мин, Получают 15,8 г, что соответствует 74,7 в пересчете на ис О пользованный сложный эфир метиловогоэфира 2-додецил-метоксиацетоуксусной кислоты. Содержание продукта 98,1 Ы, Производительность приобщей длительности реакции около80 мин 0,56 моль/ч. П р и м е р 16, 77,4 г (1,43 моль)метилата натрия взвешивают в 100 гацетонитрила при комнатной температуре. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение5-6 мин 107,65 г (0,715 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксуснойкислоты (молярное соотношение алкого. д лята и эфира 2,0:1). Температураслегка повышается и ее выдерживаютпри 70 С в течение 26-28 мин, Приобработке аналогично примеру 1 получают 78,8 г (75,4/) 4-метоксиацето уксусного эфира с содержанием основного вещества 97,6%. Производительность при общей длительности реакции около 32 мин 1,41 моль/ч. П р и м е р 17. 54,03 (1,0 моль)метилата натрия взвешивают в 80 гацетонитрила при комнатной температуре, В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение 40 5-6 мин 15,06 г (0,1 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение алкоголята и сложного эфира 10:1), Температура слегка повышается и ее выдерживают при 70 С в течение 20-24 мин,При обработке аналогично примеру 1получают 9,4 г (64,3%) 4-метоксиацетоуксусного эфира с содержанием основного продукта 96,7Производительность при общей длительностиреакции около 27 мин 1,43 моль/ч,