Способ получения 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты или ее кальциевой соли

СОЮЗ СОВЕТСОЦИАЛ ИСТИЧРЕСПУБЛИН ОМИТЕТ СССРИЙ.И ОТКРЫТИЙ СЯ) С 07 С 63 33 ГОСУДАРСТВЕННЫЙПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Снд-О)-бнУГйнбо,ети 1 О 3 С- С 031Ы(72) Эндре Палоши, Гергель ХейДеже Карбонитш, Пал Кишш, ЧабаЮдит Чер, Ида Свобода, Габор СТамаш Каллай, Ласло Ледницкии Мария Сомор (ВНР)(71) Хиноин Дьедьсер- еш ВедьесТермекек Дьяра РТ (ВНР)(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2- (3-ФЕПОКСИФЕНИЛ)-ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИЕЕ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ обЩей фоРмУлы где И - "1, когда= Н, й = 2,когда К =Са, путем обработки производного дифенилового эфира гидроокисью натрия в смеси воды и этанола при кипячении реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или ее кальциевой соли, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного дифенилового .эфира используют соединение общей формулыСНПоследовательность операций сле"дующая ОО "1 ОО гОО ьО О фО Ж-б ООАк10- г,."ио С- ооон- Оа- (Огн где 1 - отщепляемая группа - С 1,Вг 050 А 11 су 1.М-феноксибензилциайид вводят во . взаимодействие с диэтилкарбонатом ЗО при нагревании в среде безводного органического растворителя, преимуцественно в низших спиртах, предпочтительно в этаноле, в присутствии эквимолярных количеств алкоголята35 щелочного металла, преимущественноэтилата натрия, при непрерывной азеотропной отгонке спирта. Синтез проводят в гомогенном растворе и применяют преимуцественно 1-2,5 моль 4 О диэтилкарбоната на 1 моль м -феноксибензилцианида. Полученный таким образом сложныи алкиловый эфир 2-циано-(3-феноксифенил)-уксусной кислоты с 1-2 атомами углерода в алькильной части выделяют или без выделения обрабатывают метилируюцим средством. В качестве метилирующего средства применяют диметилсульфат или йодис тый метил. Метилирующее средствоприменяют в избытке 5-100.Если в качестве исходного вецества используют выделенный сложный эфир, то его растворяют преимущественно в . эквимолярном количестве этилата натрия в безводном этаноле н нагревают 55 с соответствующим количеством метилирующего средства.Соединение Формулы (11) в которой К означает алкоксигруппу с 1-2 атомами углерода, выделяют или . 60 предпочтительно без вьщеления для, .с получения амида 2-циано-,.(З-феноксифенил)-пропионовой кислоты вводят во взаимодействие преимущественно с аммиаком в растворе. В качестве . у растворителей в этом случае используют органические растворители, преимуцественно спирты, предпочтительно метанол или этанол. Способ можно осуществить просто, если сложный алкиловый эфир 2-циано-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты растворить в содержащем аммиак растворителе, Реакцию проводят при или без нагревания, .Можно работать при температуре реакции 0-150 С, предпочтительно 20-100 ОС.Соединение обцей формулы ( П), которое выделяют и очищают или оставляют в растворе, подвергают гидролизу преимущественно в воде или в смеси, состоящей из воды и органического растворителя, в присутствии основания или кислоты, Можно применять минеральные кислоты, например серную или соляную кислоту, неорганические основания, например гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, или органические основания и кислоты. Реакция может быть ускорена путем нагревания. Гидролиз и частичное декарбоксилирование соединения обцей формулы (11) проводят предпочтительно в водноспиртовом С 1. растворе при нагревании. После отгонки избытка спирта и подкисления получают 2-(3-феноксифенил)- -пропионовую кислоту.Предлагаемый способ основан на применении легко доступного из бензальдегида продукта в качестве исходного соединения й отдельные стадии реакции в крупномасштабном производстве могут быть легко осуществлены.Один .из новых промежуточных продуктов - амид-(3-Феноксифенил) -пропионовой кислоты - является кристаллическим твердым продуктом, простая очистка которого устраняет недостатки прототипа. При этом в каждой стадии реакции получают гомоген-.ный продукт. П р и м е р 1. Смесь из 1 В 9 г Ю-феноксибензальдегида и 1 л 1 М раствора изопропилата алюминия в изопропиловом спирте при перемешивании перегоняют на колонне до тех пор, пока в отгоне не обнаружен вместе с 2,4-динитрофенилгидразнном ацетон. Это продолжается приблизительно 2-3 ч. Скорость перегонки регулируют таким образом, что в течение этого времени образуется примерно 200 мл дистиллята. Избыток изопропилового спиртаотгоняют в вакууме. К остатку прибавляют 500 г льда и 550 мл 20-ной водной соляной кислоты. Отделенное масло встряхивают дважды с бензолом, каждый раз по 1 л, и бензольный раствор сушат над сульфатом натрия.После перегонки бензола получают 195 г (97,4 М -феноксибензилового спирта, чистота которого превышает 95 (определено путем хроматографии),5П р и м е р 2.К раствору из 200 г -феноксибензилового спирта в 1 л абсолютного хлороформа прибавляют 2 мл пиридина и при перемешивании и охлаждении до 00 С с помощью ледяной воды прикапывают раствор из 142,8 г тионилхлорида в 150 мл хлороформа. После добавки смесь больше не охлаждают и при перемешивании раствору дают подогреться до комнатной температуры, при этой температуре . перемешивают до тех пор, пока не прекратится интенсивное выделение газа. Затем смеси кипятят при перемешивании до тех пор, пока совсем не 20 прекратится выделение газа. Раствор выливают в 2 л воды, отделяют фазу хлороформа, в водную фазу экстрагируют 400 мл хлороформа. Объединенные растворы хлороформа один раз промы- . 25 вают водой и сушат над сульфатом натрия. Вещество, ускоряющее сушку, отфильтровывают и хлороформом перегоняют. Получают 210 г (96) м -феноксибензилхлорида, который перегоня О ется при 0,3 мм рт. ст. при 128- 130 С. Практически не имеется никакого первого погона и остатка.П р и м е р 3. К раствору из 218 г м-феноксибензилхлорида в 350 мл, 35 96-ного этилового спирта прибавляют сразу раствор из 57,8 г цианида натрия в 100 мл воды. Реакционную смесь при перемешивании кипятят до тех пор, пока при помощи тонкослой ной хроматографии больше не обнаруживают никакого исходного вещества. После окончания реакции реакционную смесь выпиваИт в 1 л воды. Выделившееся масло экстрагируют трижды бен эолом, каждый раз по 500 мл. Объединенные бензольные растворы промывают 1 л воды, сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания от вещества, ускоряющего сушку, и отгонки бензола получают 190 г (91) М-феноксибензилцианида. Чистота процукта составляет более 90 (определено путем хроматографии), Температура кипения 1380 С при 0,2 мм рт.ст.55П р и м е р 4. К раствору из 23 г натрия в 500 мл безводного этилового спирта прибавляют 209 г м-Феноксибензилцианида и 260 г диэтилкарбоната. Реакционную смесь при ЬО перемешивании кипятят в течение 2,5 ч, после чего смесь выливают в 3,5 л воды и подкисляют 58 мл уксусной кислоты. Отделившееся масло встряхивают дважды с хлороформом, 65 каждый раз по 500 мл. Объединенныерастворы хлороформа после сушки надсульфатом натрия концентрируют. Оставшийся в виде масла сложный этиловый эфир 2-(3-феноксифенил)-2-цианоуксусной кислоты перегоняютв вакууме, Температура кипения187-192 ОС при 0,2 мм рт,ст.,И =1,5568.Далее действуют, как указано выше, но вместо диэтилкарбоната применяют 183 г диметилкарбоната, получают сложный метиловый эфир (3"феноксифенил) -цианоуксусной кислоты.Выход 74, температура кипения 173182 С при 0,2 мм рт.ст. р=1,5015.П р и м е р 5. К раствору из23 г натрия в 500 мл безводногоэтилового спирта прибавляют М -феноксибензилцианид и 260 г диэтилкарбоната, Реакционную смесь приперемешивании кипятят в течение 3 ч,после охлаждения к смеси прикапывают126 г диметилсульфата маленькимипорциями и кипятят при перемешивании еще 5 часов. Большая часть спирта перегоняется и остаток смешивают с 3 л воды. Выделившийся в видемасла сложный этиловый эфир 2-(3-феноксифенил) -2-цианопропионовойкислоты экстрагируют трижды бензолом, каждый раз по 500 мл. Бензольные растворы сушат над сульфатомнатрия и концентрируют в вакууме.На остаток выливают 250 мп метанола;содержащего 15 аммиака, и смесьвыдерживают в течение 3 ч в тугоплавкой трубке при 90-100 ОС. Реакционную смесь далее обрабатываюти получают 220 г (92,5) амида 2- (3"-феноксифенил) -2-цианопропионовойкислоты. Температура плавления 128 -130 ОС.П риме р б. Раствориз 90 гсложного этилового эфира 2-(3-феноксифенил)-2-цианопропионовой кислотыв 90 мл метанола, содержащего 15аммиака, перемешивают в тугоплавкойтрубке при 90-100 С 3 ч. В этот период можно с помощью тонкослойнойхроматографии следить за исходнымвеществом. Раствор охлаждают, выпавшие кристаллы отсасывают и сушат,Получают 69 г (85) амида 2- ГЗ-Феноксифенил)-2-цианопропионовой кислоты,который плавится при 128-130 С,После концентрирования маточногораствора получают еще 11 г продукта,который плавится при 123-125 С. Общий выход 98,5. После перекристаллизации из 50-ного водного этилового спирта продукт плавится при34 1350 С.Вычислено,: С 72,16,Н 5,26; М 10,52СбН/4 К,рО,Найдено, :С 71,38;Н 5;40; 10, 43ЯМР-спектр в СНС 6.,1,9 ррм метилвная группа ЗН; 6,15 ррм Я Н 2 Н;6,7 - 7,5 ррм ароматические протоны 9 Н.Действуют как указано выше, но применяют в качестве исходного вещества 86 г сложного метилового эфира 2-(3-феноксифенил) -2-цианопро-. пионовой кислоты и .получают амид 2- 3-феноксифенил)-2-цианопропионовЬй кислоты. Температура плавления 128-125 С.П р и м е р 7. Действуют аналогично примеру б, но вместо нагревания реакционную смесь оставляют стоять в закрытом реакторе в течение 48 ч при комнатной температуре. Получают 78 г амида 2-(3-феноксифенил)- 15 -2-цианопропионовой кислоты из 90 г .сложного этилового эфира 2-(З.-феноксифенил)-2-цианопропионовой кислоты.2- (3-феноксифенил)-2-циано-слож= ный этиловый эфир пропионовой кис- . 2 О лоты имеет температуру плавления 128-130 С, выход 96.Вычислено,:С 72,16;Н.5,26;М 10,52С 16 Н 4 й.1Найдено,:С 71,81;Н 5,18; 10,15, р 5П р и м е р 8. Смесь из 106,4 амида 2-(3-феноксифенил)-2-цианопропионовой кислоты, 200 мл 40- ной водной гидроокисй натрия и 400 ми этилового спйрта кипятят при перемешивании в течение 20 ч. Из реакционной,смеси удаляют спирт путеи перегонки и остаток разбавляют 200 мю ;воды. Водный раствор подкисляютконцентрированной соляной кислотой и устанавливают рН равную 1. Отде-. лившееся масло экстрагируют трижды бензолом, каждый раз по 500 мл. Вензольный раствор после сушки над сульфатом натрия концентрируют.Получают 96 г (98,5) 2- (3-фенок сифенил) -пропионовой кислотыкоторая без дальнейшей очистки пригодна для получения соли.Вычислено,:,С 74,36;Н 5,82С 1 й 14 Оз45Найдено,: С 74,27; Н 5,75ЯМР-спектр в СОС: 1,35 метилЗН); 3,70 СН,(1 Н); 8,4 - 6,0матйческих протонов (9 Н).П р и м е р 9. 90 г полученной ,5 О по примеру 8 сырой 2-(3-феноксифенил) -пропионовой кислоты растворяют в 740 мл 0,5-ного раствора гидроокиси натрия. рН раствора равна 8-9. Раствор обрабатывают активированным углем. Прибавляют55 370 мл спирта и раствор нагревают до 700 С. При этой температуре при интенсивном перемешивании прикапывают в течение 30 мин 100 мл 2 М водного раствора хлористого каль ция. Раствору, содержащему кристаллический осадок, дают охладиться до комнатной температуры в течение 2 ч при перемешнвании. Затем раствор оставляют стоять в ледяной воде 65 еще несколько часов, белые кристаллы отсасывают и промывают дважды 30-ным водным раствором спирта, каждый раз по 100 мп и сушат на воздухе, Получают 90 г (86,5) кальциевой соли 2-(3-Феноксифенил)-пропионовой кислоты. Температура плавления 115-120 ОС.Вычислено,:С 64,49;Н 5,41;Са 7,17С 1 о Н. О Са2 ЙОНайдено,:С 64,38;Н 5,49;Са 7,15Содержание воды определено по способу Карла фишераВычислено: б, 45 воды.Найдено: б, 35 водыП р и м е р 10, К раствору из 8,85 г натрия в 175 мп безводного спирта прибавляют 108,5 г сложного этилового эфира 2-(З-Феноксифенил)-. -2-цианоуксусной кислоты и порциями 48,7 г диметилсульфата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения экзотермической реакции и затем кипятят в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в 2 л воды и отделившееся масло экстрагируют трижды хлороформом, каждый раз по 250 мл. Объединенные растворы хлороформа промывают водой исушат над сульфатом натрия После испарения хлороформа остается сложный этиловый эфир 2-(3-фенокснфенил)-2- -цианопропионовой кислоты, который перегоняют в вакууме. Температура плавления 155-157 фС при 0,05 мм рт,ст.О = 1,5490. Выход 98 (86) .Вычислено,;С.73,20 фН 5,80; 4,74С Н ОНайдено,:С 73,36,Н 5,55" М 4,60Действуют, как указано виде, но в качестве исходного вещества применяют 103 г сложного метилового эфира ( м-Феноксифенил)-цианоуксусной кислоты и получают сложный метиловый эфир 2-(3-феноксифенилу- -цианопропионовой кислоты. Температура плавления 174 С пбри 0,1 мм рт.ст., выход 82,5,Нр = 1,5520.Вычислено,гС 72,58,Н 5,37, Й 4,98СНН й ОэНайдено,:С 72,06;Н 5,66; М 4,97П р и м е р 1. К раствору из 118 г сложногс этилового эфира 2-(3- "феноксифенил) -2-цианопропионовой кислоты в 226 мл этанола прибавляют раствор из 226 мл 10 я гидроокиси натрия и реакционную смесь при. перемешивании кипятят до прекращения выделения газа, Затем отгоняют спирт Остаток растворяют в воде.рН раствора путем добавки концентрированной соляной кислоты устанав-. ливают равную 1. Отделившееся масло экстрагируют дважды по 100 мл бенэола. Объединенные бензольные растворы после сушки над сульфатом натЗаказ 6250/61 Тираж 418 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, М, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4 рия концентрируют и оставшуюся2-(3-феноксифенил)-пропионовую кислоту перегоняют в вакууме. Температура плавления 168-171 С при 0,1 ммрт.ст.Выход 92,8 г,(96 . из сложногоэтилового эфира).Вычислено,:С 74,36;Н 5,82С 1 Н 14 ОНайдено,: С 74,29; Н 5,72(ЗН); 3,70 СН (1 Н); 8,4 - 6,0 ароматических протонов (9 Н) .Действуют аналогично примеру 10,но применяют 113 г сложного метилового эфира 2-(3-феноксифенил) -2-цианопропионовой кислоты и получают 2-(3-феноксифенил)-пропионовую кислоту с такими же Физическимисвойствами.Выход 93,5 г 96 (иэ сложного метилового эфира) .Вычислено,: С 74 у 36, Н 5 р 82С 1 Н 14 ОЗНайдено,: С 74,01, Н 5,65ЯМР-спектр в СОС: 1,35 метилЗН), 3,70 СН (1 Н); 8,4 -6,0ароматических протонов 9 Н),П р и м е р 12. Действуют аналогично примеру 2, но вместо диметилсульфата применяют 88 г йодистогометила. Продукт идентичен продукту,полученному согласно примеру 10,Получают 2-1,3-феноксифенил)-2-цианосложный метиловый эфир пропионовойкислоты. Температура плавления155-157 фС при 0,55 мм рт. стПв = 1,5491. Выход 100 г, 88. Вычислено,:С 73,20;Н,5,80; М 4,74С 18 й П Н.ОНайдено,:С 73,25;Н 5,60; К 4,69П р и м е р 13. К раствору из23 г натрия в 500 мл безводного спирта прибавляют 209 г М -феноксибензилцианида и 145 г диэтилкарбоната.Реакционную смесь при перемешиваниив течение 2,5 ч кипятят, после охлаждения маленькими порциями при бавляют 126 г диметилсульфата и смеськипятят при перемешивании еще 5 ч,Прибавляют еще 500 мл раствора 10 Мгидроокиси натрия и кипятят при перемешивании до прекращения выделения 15 газа. По окончании реакции отгоняютспирт и остаток растворяют в воде.рН раствора с помощью концентрированной соляной кислоты устанавливаютравную 1. Отделившееся масло обрабатывают 500 мл бензола. Бензольныйраствор после сушки .над сульфатомнатрия концентрируют и оставшуюся2-1,3-феноксифенил) -пропионовую кислоту перегоняют. Температура плавления 168-171 С при 0,1 мм рт.ст,Выход 206 г 85) . Вычислено,.С 74,36; Н 5,82С 11 Н 4 ОНайдено,: С 74,10; Н 5,52ЯМР-спектр в СОС 1: 1,35 метил ЗН), 3,70 СН 1 Н); 8,4 - 6,0ароматических протонов (9 Н).Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить процесс за 35 счет исключения стадии очистки целевого продукта.