Способ получения 7 -метоксицефалоспоринов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТГНТУ Союз Советскна Соцналнстнческнк Республик. 1. 07 (0888) Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(Япония) 72) Авторы нзобретени Иностранная фирма Яманоути фармасьютикал Ко., Лтд(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7 о - МЕТОКСИЦЕФАЛОСПЬРИ ая алкокси-,амино- или низсигруппа;том водорода или цио-, карбокси-, оксиалкил или низшая алконил-амино-группа,заключается в том,рмулы 11осн,Вг но-,ами(низший) ксикаркоторый нение ф то соед юМ ОН где А - аминогрупмулы Х-СНйСОИН-,галогена, и В - 1илтио-или ацетоксвзаимодействию с111 а или радикал фор котором Х - аРом метилтетразолгруппа, подвергаю оединением формул ар- вой 2 Ю - 1 Г )г СИ 2-" АНСИ С 014 дени и нгения и Оли его реа(81) Дополнительный к патенту Изобретение относится к способу получения нового ряда цефалоспориновых соединений, которые обладают антибактериальной активностью, а также используются в качестве промежуточных продуктов для получения других активных цефалоспориновых соединенийИзвестен способ получения цефалоспориновых антибиотиков, например производных 7-цианометилтиоацетамидо -7-метокси-(1-метилтетразол-ил) тиометил-цефем-карбоновой кислоты взаимодействием 7-амино-метокси -3-(1-метилтетразол-ил)тиометил- -3-цефем-карбоновой кислоты или ее производного с производным цианометилтиоуксусной кислоты 1),Цель изобретения - расширение сенала средств воздействия на жи организм.Эта цель достигается согласно способу получения 7-метоксицефалоспоринов Формулы 1 еют вышеуказанные знаадикал Формулы -СН СООН онноспособное произ 904525водное, когда А - аминогруппа, илиР - атом водорода, когда А - радикалформулы Х-СН СОЕсЕН-, и выделяют целевой продукт йли, в случае, когда Вацетоксигруппа, его подвергают взаимодействию с 5-меркапто-метилтет 5разолом или с его солью со щелочнымметаллом.Низший алкил означает прямой илиразветвленный радикал с 1-4 атомамиуглерода, такой как метил, этил,изопропил, н-бутил или трет-бутил,Низшая алкоксигруппа представляетсобой прямую или разветвленную алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода,такую как метокси-, этокси- илибутокси-группа. 15Когда проводят реакцию соединения формулы 11, где А - ЧН с соеди,нением формулы 111, где Р -СН СООНили его реакционноспособное производное, реакцию обычно проводят в )инертном растворителе, таком как,предпочтительно, ацетон, хлороформ,метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил, этилацетон или этилформиат,при комнатной температуре или принагревании или охлаждении. Эти растворители могут быть использованыпросто или в комбинации или, еслирастворитель водорастворим, он может быть использован в смеси с водой,если это не мешает реакции.Предпочтительными реакционноспособными производными карбоксильныхгрупп Р соединения формулы 111 явля 1 отся галоидангидрид, смешанный ангидрид, эфир, амид, ангидрид илиазид кислоты. Когда карбокоильнйлгруппа является свободным радикалом,можно использовать конденсирующийагент, такой как И,ЕЕ -дициклогексил 4 Окарбодиимид. Также когда Н соединения формулы 111 означает реакционноспособную группу, которая может вступить в реакцию, такая как карбоксильная группа, оксиметильная группа,предпочтительно применять соединение формулы 111 в реакции после введения подходящей защитной группы.В этом случае лучше снимать защитную группу после получения соединения формулы 1. Когда реагирует соединение формулы 11, где А является Х-СН 2-СОИН- соединением формулы 111, гд атом водорода, реакцию проводят обычно в растворителе при комнатной температуре или при охлаждении. Любой растворитель, который не принимает участия в реакции, можно использовать без ограничения, но обычно используют 60 воду, метанол, ацетон, тетрагидрофуран, диметилформамид или их смеси. Соединение формулы 111 может быть использовано в виде его соли щелочного металла при меркаптогруппе, 65 но в этом случае реакци 1 о проводят вприсутствии алифатического, ароматического или гетероциклическогооснования, такого как триэтиламин, И,Н-диметиланилин, М-этилморфолин, пиридин, кОлидин или 2,6-лутидин, карбонатй или гидрокарбоната щелочногометалла, такого как карбонат натрия,гидрокарбонат натрия или гидрокарбоцйт калия.1(огда В означает ацетокси, Образующееся соединение подвергают взаимодействию с 5-меркапто-метилтетразолом или с егс солью щелочногометалла при коматной те 1:пературеили при нагревании,. обычно в инертном растворителе, таком как метанол,ацетон, диметилформамид, этанол, вода, Фосфатный буфер или их смеси,Когда 5-меркапто-метилтетрйзолИСПОЛЬЗуЮт В СВСбсд:ОМ ССТО;.ссИпредпочтительно проводить реакциюз присутствии Основания, такого какгидроокись щелочного металла карбоНйт ЩЕЛОЧНОГО МЕТаллас Кислый Кабоцаг щелочного металла, трийлкиламин,пиридиц или д.метилэни;1 ин.Соединения трол.ллют й;Зт.бй:(те -Рис:ЦЬЦУЮ с.КТ(НЦОСТ Ь В ".йС Т НОСТИ ПРОтив граммоотрицательных бактерий,Соединения формулы 1 могут бытьлсгко превращены в их фармацевтическиИОНЕ(ЛЕМЬ 1 Е НЕТОКСИ 1 НЫЕ СОЛИ,Зти соли вклОчают сол щелочныхметаллов, такие как соли натрия иликйлил (например, испо;ьзул 2-этилгексацоат натрия или калил) или ОЛц а:Г(ОИ(1, ИЛИ СОЛЬ ОРГйНИЧЕСКОГОсьИНй р ИЛИ СО 11 ИНОВОКс ИЦО 1 ИЛИ Этд -НОЛаМИЦОМ.СОеДиненил ДйннО 1 О изобретениямОу(цо применять Оэально тзектальноили с помощью инъекции подкожной,вцутрмыечной или внутривенцой.Ннъекция подходя 1 им Об;йзо 1 попуЧЕсНОГО СТЕОИЛЬНОГО РаС.ВОРа 1(ЛИ СУС -пензии, содержащей э(рфективное, ноне токсичное количество цефалоспоринового соединения данного изобретения, является предпочтительным видомприменения,Дозы соединения Формулы 1 обычно250 в 30 мг в день для взрослого человека и могут по разному изменятьсяв зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента,П р и м е р 1. И 0 000 ЕЕ00 ЕЕХЯСЕ 12 СОЕсЕЕЕ3 % - ЮЕК 23 11 У0С 0011 С ЕЕПосле охлаждения 40 м 1 жидкого аммо ни я до -70 С к нему добавл яют 183 мг 4-амино-этилтио-Окситиазола и затем 55 мг натрия, Смесь перемешивают около 10 мин при той же-ОСОСН, Б) ВНИИПИ Заказ 173/48 Тирак 447 Подписное Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 Ю313 С С 112 СОМБ ) 1)) 3 .м - уС п 2(=ОСООТГ СН 5 В 60 мл метанола растворяют 6,1 г 7-бромацетамидос-метоксицефалоспорановой кислоты, Затем к раствору добавляют по каплям при 0-5 С 15 мл охлажденного льдом водного раствора, 4,3 г тригидрата тринатриевой соли 4-карбокси-окси-меркаптоизотиаэола. После смешивания смеси около 30 мин при той же температуре метанол отгоняют при пониженном давлении. Остаток смешивают с 40 мл воды, рН доводят до 3 с помощью 2 И соляной кислоты и промывают этилацетатом.рН водного слоя дальше доводят до 1 2 И соляной:кислотой и затем экстрагируют дважды,каждый раэ смесью н-бутанола и этилацетата в соотношении 1".1. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют с получением порошка сырого продукта, Продукт растворяют в небольшом количестве метанола и раствор охлаждают льдом для образования кристаллов.Кристаллы извлекают фильтрацией с получением 4,8 г (64,2 выхода) очищенных белых кристаллов 7-(4-карбокси-оксииэотиазол-ил)тиоацетамидоС 1;метоксицефалоспорановой кислоты эСпектр ЯИР (с) ЭМЯО) д (рцэр) 4, 02 (2 Н, Е- Сц СО - Б) Используя 73-(4-карбокси-оксиизотиаэол-ил)-тиоацетамидо-метоксицефалоспорановую кислоту и5-меркапто-метилтетраэол, получают7).-(4-карбокси-оксииэотиаэол- 5 -ил)-тиоацетамидо( метокси-(1-метилтетраэол-илтиометил-цефем-карбоновую кислоту. Способ получения 74. в ,метоксицефалоспоринов формулы 1 1 5В 2 ОСНОВ 3 СН 2 СОМН- . Ю - Кгде В" - окси,амино- или низшая алкокси-группа;25 к - атом водорода или циано-,амино-, карбокси-, окси (низший) алкил или низшая алкоксикарбонил-амино-группа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение формулы 11ОСН,ОФСООНгде А - аминогруппа или радикал формулы Х-СН 2 СОИН-, в котором Х - атомгалогена, и В - 1-метилтетраэол-ил-тио-или ацетокси-группа подверРгают взаимодействию с соединениемФормулы 111 я 2где В и В имеют вышеуказанные эначения и Б - радикал формулы -СН СООН2или его реакционноспособное производное, когда А - аминогруппа, или50 О - атом водорода, когда А - радикалформулы Х-СН 2 СОИН-, и выделяют целевой продукт или, в случае, когдаВ - ацетоксигруппа, его подвергаютвзаимодействию с 5-меркапто-метил 55 тетразолом или с его солью со щелочным металлом.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США Р 3920639,кл. 260-243 С, опублик. 1975.