Способ получения n-2-(6-оксибензтиазолил)-n-фенилмочевин

-метоксифенилХарактеристичфрагменты привыше 250 С.Найдено,М 13,18 Затем 2-ами подвергают вза Фениловым эфир лоты с оЬразов мулы 11.о-оксибе модействию зтиазолс и-нитроьиной кисения форальные Фрагменты при 166; рКа = 10,9.С 58,34; Н 3,75; м хлорму нием сое 3: С 58,9)мочееские 315,С 57,42; Н 4,27; 3ческом растворителе 1 3 . Эти соединения обладают биологически активными свойствами.Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал 5 средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается спо" собом получения соединений формулы , который заключается в том, что производное бензтиазола формулы О подвергают взаимодействию с силилирующим агентом и производным замещенного фенила формулы где Й имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе, притемпе,о ратуре в интервале от -20 до 120 и полученное соединение гидролизуют,В качестве силилирующего агента предпочтительно используют триметилсилилхлорид.В качестве инертного растворителя преимущественно используют ацетон.Гидролиз предпочтительно осуществляют с помощью воды.Соединения формулы 1 - кристаллические твердые вещества белого цвета с высокой температурой плавления,Исходным продуктом для синтеза производного бензтиазола общей формулы 11 является 2-амино-оксибензтиазол, который получают конденсацией хинона и тиомочевины или деметили рованием 2-амино-метоксибензтиазола. Триметилсилилхлорид, используемый при конденсации соединения формулы 11 с производным замещенного фенила Формулы 11, играет двойную Функцию в этом процессе. Бо-первых, он участвует в превращении и-нитрофенилкарбаматной группы в изоцианат ную, во-вторых служит для образованиящитной группы на свободной оксиуппе бензтиазоловой группировки,В. нижеследующих примерах все величины рКа определены в 66.-ном растворе диметилформамида в воде.П р и м е р 1. Приготовление М-(6-оксибензтиазолил)-й-Фенилмочевины,Готовят суспензию, содержащую 16,7 г гидрохлорида 2-амино-оксибензтиазола, 300 мл ацетона и 11 г бикарбоната калия, Суспензию пере" мешивают в безводных условиях, добавляя по каплям раствор 22,4 г и-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты в 300 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают примерно 19 ч, а затем выливают в 3 л воды. Эту смесь фильтруют и остаток на фильтре, содержащий 2-амино- -оксибензтиазолил-и-нитрофенилкарбамат, образовавшийся при реакции, промывают эфиром. Соединение кристаллизуется в форме полугидрата.Найдено,l: С 51,54; Н 3,40; М 12 74С 4 Н М О 5 1/2 НОВычислено,Ф; С 51,85 Н 2,88; М 13,33.Готовят суспензию, содержащую 600 мг указанного выше карбамата в 25 мл ацетона, к которой добавляют по каплям с помощью шприца 0,3 мл хлористого триметилсилила. Затем реакционную смесь нагревают с об.ратным холодильником 18 ч и получают раствор желтого цвета. После охлаждения реакционную смесь выливают при перемешивании в воду и фильтруют. Остаток на фильтре промывают эфиром и су" шат. Получают й-(6-оксибензтиазо/лил)-М -фенилмочевину с т.пл. выше 250 С. получают следующие соеСН М ОР 3/НОВычислено. 4: С 57,881 Н й,82;М 13,50М"2-(6-оксибензтиазолил)-М -(2-фторфенил)мочевина. Т.пл. выше 250 С.оОдин продукт при хроматографии в тон"ком слое; рКа = 10,3; характеристические масс-спектральные фрагментыпри 303, 192 и 166,Найдено, /: С 55,28; Н 3,Ц 7;М 13,31СЛЮНлоГМЗОа 5Вычислено, 4: С 55,И; Н 3,32;М 13,85М-(Ь-оксибензтиазолил)-М -(213о-толил)мочевина. Т. пл, выше 250Один продукт при хроматографии в тонком слое; рКа = 10,6,Найдено, /: С 56,90; Н 4,10; М 13,3720Сл Н М 05Вычислено, 4: С 57,13; Н Й,16;М 13,33.Соединения формулыпригодны дляизменения иммунной реакции у млеко 25питающих. Поэтому эти соединения можно классифицировать как агенты, "регулирующие иммунитет", цто ознацаетагенты, которые могут уменьшать образование антител для посторонних Ьелков. Такую, активность можно называтьтакже антиаллергической, посколькуаллергическая реакция является частьюзащитного механизма тела(иммунныймеханизм) в отношении постороннихагентов. (Эта активность значительно Иотличается от антигистаминной активности, которая воздействует толькона влияния гистамина, выделяемого приреакции антитело-антиген). Хотя способность регулировать иммунитет была фопределена на мышах при примененииовечьих эритроцитов в качестве антигенов, однако следует понимать, чтотакая же активность наблюдается в от-,ношении посторонних протеинов (антигенов) у каждого вида млекопитающих.Способность соединений формулыизменять иммунные механизмы у животного измеряют при следующих экспериментах.Группами из пяти 20 г швейцарских мышей вводят внутрибрюшинно стандартизированные суспензии антигена, в данном случае кровяные клетки овец. Соединения формулывводят также внутриЫ брюшинно в разное время до и после инъекции красных кровяных клеток.Через 8 дней после инъекции антигена у мышей берут кровь и собирают сыворотки крови каждой группы животных.Определения антител производят на сыворотке методом склеивания красныхкровяных телец и сравнивают резуль"таты, полученные на обработанных иконтрольных животных,В табл. 1 указана активность соецинений формулы 1, выраженная дозойлекарственного препарата, необходимойдля подавления титра гемаглютинацииу обработанных мышей в сравнении сконтрольными,В качестве меры значительной иммунорегулирующей активности принимают четырехкратное или большое по"давление титра гемаглютинации.При модификации описанной процедурь 1 с применением индивидуальнойоценки каждой сыворотки испытываютдругие соединения формулына ихиммуноподавляющую активность. Приэтих опытах группам из десяти 20 гшвейцарских мышей впрыскивают и5 х 10 эритроцитов овцы, Затем каждой мыши в группе дают испытуемоесоединение, применяя несколько экс"периментальных доз, в течение трехпоследовательных дней, начиная затри дня до введения антигенных эритроцитов овцы. Контрольная, необработанная группа из 10 мышей, получает только разбавитель соединенияи эритроциты овцы. Через семь днейпосле введения эритроцитов у всех мышей, у каждой отдельно, отбираюткровь и определяют содержание антител в сыворотке. Такие же эксперименты проводят и с группами по 10 мы.шей, каждой из которых подкожновпрыскивают 5 х 10 красных кровяных7телец, а затем дают внутрь заранееопределенные дозы испытуемого лекарства в течение 10 дней, начинаяза 3 дня до введения антигенных крас.ных кровяных телец овцы.Полученные результаты представлены в табл. 2.Соединения формулыпригодны приоперациях пересадки органов, где ихможно применять с целью предотвращения отторжения органа донора. Кромеприменения при операциях пересадкиорганов, регулирующие иммунитет агенты пригодны при разных заболеванияхмалопонятной этиологии, называемыхвообще "автоиммунными" болезнями. Ктаким болезням относятся автоиммунноегемолитическое малокровие, идиопати7 89529 ческая пурпура с уменьшением форменных элементов в крови, эритематозная волчанка, волчанка печени, волчанка почек, воспаление почечных клубочков, нефротический синдром, грануломатоз Вагенера синхром Гудпастура, склеродерма, болезнь Сезари, псориаз, воспаление средней сосудистой оболочки глаза, ревматический артрит, язвенный колит, воспаление щитовидной железы и заболевание яичка. Иммунноподавляющие агенты могут быть более или менее полезными для лечения указанных болезней в зависимости от степени связи болезни с автоиммунным механиз мом.Применять эти соединения можно чеРез рот,местно, внутрибрюшинно и подкожно. При назначении внутрь регулятор иммунитета можно растворять или суспензировать в полиэтиленгликоле и смешивать с кукурузным маслом в количестве 1-200 мг/мл. Особенно пригодна для приема внутрь среда, состоящая из 50 полиэтиленгликоля 200, рз 403 кукурузного масла и 10 моностеарата полиоксиэтиленсорбита, Пригодны также водные разбавители, к которым можно добавлять поверхностноактивные вещества. При местном применении сое- д динение формулы 1 предпочтительно смешивают с этанолом или указанной выше композицией, состоящей из полиэтиленгликоля, кукурузного масла и поверхностноактивного вещества, а при Таблица 1 Способ Доза, Степеньвведения мг/кгдни подавления Соединение 8-кратное8-кратное4-кратноеПолное16-кратноеНе действует Через ротТот же 50 м 10 25 х 10 12,510 ПодкожноТот же 3,1410 1,6110 0,8 т 10/й-(6-оксибензтиазолил)-Н-фенилмочевина О. 8подкожной инъекции применяют изотонический раствор. Регулятор иммунизации содержится в носителе в количестве 1-200 кг/мл,Гетероциклические мочевины, пригодные для изменения иммунной реакции, отличаются от большинства известных регуляторов иммунизации исуппрессоров иммунизации механизмомих действия на млекопитающих. Они невоздействуют непосредственно антагонистически на действие гистамина,как противогистаминные препараты.другой стороны, они не подавляютфункцию костного мозга, как антинеопластические препараты, часто применяемые при трансплантации тканей.Производные гетероциклической мочевины больше похожи на кортикоиды своим действием на реакцию иммунизации,но даже в этом случае они значительноотличаются от кортикоидов тем, что,если последние истощают лимфатичес-кую ткань, то производные тегероциклической мочевины не делают этого.Таким образом, эти агенты функционируют в соответствии с механизмом, который не истощает нормальную лимфатическую массу и не подавляет костный мозг, в результате чего исключаются основные недостатки таких применяемых в настоящее время иммуносупрессивных лекарств, как кортикостероиды и антинеопластические препараты.1 О 895290 Таблица 2Рд гемаглютинина (средняя стандартная ошибка) Доза, мг/кг Соединение Внутрибрюшинное введение М-(6-оксибенэтиазолил)-М -о-толилмочевина 6,60+0,48 Контроль Введение через рот М-1,6-оксибензтиазолил 1"М - и"метоксифенил)мочевина 2512,56,2 2512,56,2 2512,56,2 750017 Контроль- одна или большее количество сывороток в группене показали измеряемого количества гемаглютининапри наименьшем испытанном разбавлении. с 0,01 - конфиденциальный уровень. формула изобретения л и ч а ю щ и й с я тем, что, произ 5водное бензтиаэола формулы 1 ЯН- С-О М 02/ , рующим агентом и производным эаме 318 Н щенного фенила формулы 11155 Я, / ЯЯ2дорода, алкил с 1-3алкокси с 1-3 ато" где Й имеет вышеуказанные значенияи атом фтора, о т в инертном растворителе, при темпе где й - атом атомдми углеро мами углерода М-Гб-оксибензтиазолил АМ -1.и-метоксифенилмочевинаМ"16-оксибензтиазолил-М -о-фторфенил 3 мочевина М-.б-оксибензтиазоФлил-М -о"фторфе" нилмочевинаМ- .б-оксибензтиазолил Мо толил "мочевина Способ получения Й-(6-оксибензРтиаэолил)-М -фенилмочевин общей формулы 1 502512,6505012,5502512,5 3,90+0,53 ф + 3,11+0,11 ф3,60+0,34+13,30+0,15 ф + с 3,33.0,24 ф ф3,22+0,16 ф"ф3,220,2213 00+0 Ооф3,70+0,15 770+0,267,62+0,176,78+0,22 с 422+03214,40+0,436,00 0,445,78+0,496,60+0,30 7,40+0 22895290 12 Источники информации,принятые во внимание при экспертизеТираж 446 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, 3-35, Раушская наб д. 4/5 Заказ 11516/88 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ратуре в интервале от "20 до 120 С и полученное соединение гидролизуют.2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю " щ и й с я тем, что в качестве силилирующего агента используют триметил- Э силилхлорид.3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я тем, что в качестве инертного растворителя используют ацетон. 164. Способ по пп. 1-3, о т л ич а ю щ и й с я тем, что гидролиз осуществляют с помощью воды,2. КацГаапп Н.Р ЬсЬц 1 л Р. 1 пйЬей 1 с дгцд зйцд 1 еь ВепгоСЬ 1 аго 1 у 1 ц-. геаз. Агс, РЬагщ., 273, 3 1-52, 1935