Способ получения 1-замещенных-4, 5-диарил-2замещенный тио имидазолов, их сульфоксидов или сульфонов

8673 1 о 15 У,г 6)Л 20 или и = О,обладающих противовоспалительной активностьюИзвестны 4-алкил-арил-замещенные 2-меркапто-имидазолы и 4-алкил-алкилтио-арил-замещенные имидазолы, обладающие противовоспалительной активностью 11.Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих противовоспалительной активностью,Поставленная цель достигается тем,что согласно способу получения соединений указанной формулы, соединенияформулы Ягде п, Р, У, У, имеют указанныезначения,.подвергают взаимодействию с соединением, выбранным из группы, содержащей С -С 4 гялоидалкил, галоидаллил,галоидный диметиламинозтил, галоид- зоный бензилоксиметил, галоидный 3 -метоксиэтоксиметил, галоидные ацилоксиметилы, где ацильная группа ограничена алкилом или бензилом, С -С 4 алкил или бензил, галогенформат, галоиддиметил и галоиддиметилкарбамоил,диметилтиокарбамоилгалоид, 2-галогентетрагицрофуран, галоидароилы,С;-С 4, галоидалкансульфонилы, галоидарилсульфонилы, С-Салкилизоциана Оты или ангидриды алканкарбоновых кислот с алкильными группами с 1-4 атомами углерода, при температуре от -78 Сдо точки кипения растворителя с выделением целевого продукта, 45П р и м е р 1. 1-Бензилоксиметил,5-дифенил-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазол.Смесь из Э,5 г,(0,01 моль) 4,5-дифенил-(1,1,2, 2-тетрафторэтилтио)имидазола, 2,1 г (0,013 моль) бензилхлорметилового эфира, 3,6 г(0,026 моль) карбоната калия в 25 млдиметилформамида перемешивают 24 ч.Согласно тонкослойной хроматографииимеется еще немного исходного продукта, так что добавляют еще 0,5 г(О, 003 моль) бензилхлорметиловогоэфира и продолжают перемешивать еще 01 424 ч. Смесь выливают в ледяную воду, трижды экстрагируют эфиром, а эфирные слои трижды промывают водой. Эфирный раствор сушат и концентрируют на ротационном выпарном аппарате, Остаток хроматографируют на 200 г 5111 е АРСС, элюируя толуолом, и получают после перекристаллизации из гексана Э,б г (76,671 белого продукта, т.пл.70-70,5 С.Найдено: С 63,10; Н 4,27; М 6,10,СЯ 5 Н ЫГ 4 М 05Вычислено: С 63,55; Н 4,27;.М 5,93.П р и м е р 2. 4,5-Дифенил-этоксикарбонил-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазол.Смесь из 1,76 г (5 ммоль) 4,5-дифенил-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио) - имидазола, 1,1 г (1 О ммоль) этилхлорформиата в 10 мл пиридина в течение ночи перемешивают при комнатной тем-, пературе, Согласно тонкослойной хроматографии еще имеется немного исходного продукта, так что добавляют еще 0,6 г (5 ммоль) этилхлорформиата и продолжают перемешивать еще 24 ч. Смесь выливают в воду, нейтрализуют уксусной кислотой и трижды экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты еще три раза промывают водой, сушат ио концентрируют. Последние следы пиридина удаляют перекачкой при 50 оС/0,5 мм рт.ст. Остаток хроматографируют на 150 г 5111 е АРСС, элюируя толуолом, и получают после перекристаллизации из гексана 1,05 г (553) белого продукта, т.пл. 126,5- 127 СНайдено; С 56,76, 56,78; Н 3,95, 3,88, М 6,69, 7,01.С, НГМ 05Вычислено: С 56,60; Н 3,80, М 6,60.П р и м е р 3. 1-Бензилоксиметил,5-дифенил-(1,1,2,2-тетрафторэтилсульфонил)имидазол.Смесь из 1,92 г (5 ммоль) 4,5-дифенил-(1,1,2, 2-тетрафторэтилсульфонил)имидазола, 1,6 г. (10 ммоль) бензилхлорметилового эфира и 2,8 г (20 ммоль) карбонат, калия в 20 мл тетрагидрофурана 6 ч перемешивают при комнатной температуре, выливая затем в ледяную воду. Водную смесь трижды экстрагируют эфиром. Эфирныеэкстракты еще три раза промывают водой, затем сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на 150 г 5111 е АРСС, элюируя толуоаом, и получают по перекристаллизации из гексана867301 52,5 г (100 ) белого продукта, т.пл.975 98 оС.Найдено; С 59,73, Н 3,70, М 5,58.С Н Г 4 МО 5.Вычислено: С 59,52; Н 4,00; М 5,55.П р и м е р 4. 1-Этоксикарбонил,5-бис(4-фторфенил)-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазол.К охлаждаемой льдом смеси из 4,5-бис(4-фторфенил)-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола (1,5 г) в пиридине (20 мл) добавляют этилхлорформиат (1,3 г). Развитие хода реакции регистрируют тонкослойной хроматографией. Затем добавляют 7,0 г (в видетрех порций) этилхлорформиата дополнительно и в целях завершения реакциинагревают до комнатной температуры.Реакционную. смесь затем выливают вводу, кристаллический трведй продуктсобирают и промывают водой, получая1,2 г бесцветного продукта, т.пл,137-139 С.Найдено: С 52,08, Н 3,24; М 5,95.С 2 о Н,1 Г 6 М 015.Вычислено: С 52,17, Н 3,07, М 6,09.П р и м е р 5. Смесь из 1 -этоксикарбонил-(4-фторфенил)-5-фенил-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазолаи 1-этоксикарбонил-(4-фторфенил)-4-фенил-(,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола.Смесь из 1-этоксикарбонил-(4-фторфенил) -5-фенил-(1,1, 2,2-тетрафторэтилтио)имидазола.В смесь из 4-(или 5)-(4-фторфенил)-5(или 4) -фенил-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола (5,/ г, 0,014 моль),пиридина (2,2 г, 0,028 моль) и хло-.ристого метилена (75 мл) по каплямдобавляют этилхлорформиат (3,0 г,0,028 моль). Смесь обрабатывают собратным холодильником 30 мин., затемдобавляют еще 5 г этилхлорформиатав виде 3 порций. После каждой порциидобавляемого хлорформиата смесь30 мин обрабатывают с обратным холодильником, Охлажденную смесь дваждыпромывают водой, сушат сульфатоммагния и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из метилциклогексана, получая 4,3 г (72 ) бесцветныхкристаллов, т.пл. 132-135 С. Согласно ЯМР-спектру продукт являетсясмесью названных соединений,Найдено: С 54,67; Н 3,70, М 6,32.С, Н ГМ 05.Вычислено; С 54,30; Н 3,42, М 6,33. П р и м е р 6, 4,5-бис(4-Фторфенил)-1-метил-(1,12,2-тетрафторэтилсульфонил)имидазол.Смесь иэ 4,5-бис-(4-фторфенил) -5 -2-(1,1,2,2-тетрафторэтилсульфонил)"имидазола (3,0 г, 0,0071 моль), йодистого метила (1,5 г, 0,011 моль),карбоната калия (1,5 г, 0,011 моль)и диметилформамида (30 мл) 50 ч перемешивают при. комнатной температурев закупоренной колбе. Смесь затемвыливают в воду и после того, какмасло выкристаллизовалось, твердыйпродукт собирают и промывают водой,15 получая 2,9 г бесцветных кристаллов,т.пл. 122-124 С, Перекристаллизациейиз гептана (25 мл) получают 2,5 г(81 ) бесцветных призм, т.пл. 125126,5 С.2 о Найдено: С 49,92; Н 2,97; М 6,52.С 1 ВН М 2 Г 05Вычислено: С 49,77, Н 2,78, М 6,45.П р и м. е р 7. 1 - (М,М-Диметилтиокарбамоил)-4, 5-дифенил- (1,1, 2, 225 -тетрафторэтилтио)имидазол,В раствор 5,0 г (0,014 моль) 4,5-дифенил-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)- имидазола в 50 мл тетрагидрофуранапо каплям добавляюг 15 мл 1,6 М растЗО вора метиллития, а затем раствор5,5 г (0,045 моль) диметилтиокарбамоилхлорида в 25 мл тетрагидрофураиа.Реакционную смесь несколько часовнагревают с обратным холодильником,концентрируют затем на ротационномвыпарном аппарате. Остаток встряхивают с эфиром и 1 н хлористоводородной кислотой. Эфирный слой промывают 1 О -ным раствором бикарбоната нат 4 о рия, сушат и концентрируют. Остаток786730получают 1,5 г продукта, т.пл. 0809 С (из метилциклогексана).Найдено: С 58,33, Н 4,72; М 9,27.С НАГМЗ 05.Вычислено; С 58,54; Н 4,66; М 9,31П р и м е р 9. М-Метил-М-(метил. аминокарбонил)-4,5-дифенил-(1,1, 2,2-тетрафторэтилтио)имидазол-карбоксаиид еВ раствор 15,0 г (0,263 моль) ме- Отилизоцианата и 5,0 г (0,014 моль)4,5-дифенил-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола в 50 мл тетрагидрофурана добавляют каталитическое количество трет-бутоксида калия. Реакционную 15 - смесь несколько часов перемешиваютпри комнатной температуре, концентрируя затем на ротационном выпарномаппарате. Остаток встряхивают.с эфиром и 1 н. хлористо-водородной кислотой. Эфирный слой промывают 1 ОХ-нымраствором бикарбоната натрия, сушати концентрируют. Остаток растираютс петролейным эфиром и собирают, получая 4,8 г кристаллов. Образец25(2,5 г) очищают хроматографией насиликагеле, эфируя хлороформом, и получают (из метилциклогексана) 1,3 гкристаллического продукта, т.пл.107 108 5 оСНайдено: С 54,19; Н 3,86, 391;М 11,92 ф 12,01:СРН РЯМ 46 .Вычислено: С 54,07; Н 3,86;М 12.01.П р и м е р 10. 1-Бензилоксикар 35бонил,5-дифенил-(1,1,2,2"тетрафторэтилтио)имидазол.В раствор 5,0 г (0,014 моль) 4,5- "дифенил-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола в 50 мл д 1 уше добавляют 1,7 г (0,015 моль) трет-бутоксида калия. Смесь охлаждают и добавляют раствор 5,0 г (0,029 моль) бензилхлорформиата в 25 мл по капляи. Реакционную смесь перемешивают при ком 45 натной температуре в течение ночи, затем выливают на воду, Затем смесь экстрагируют эфиром, а собранные эфирные экстракты промывают, сушат и концентрируют, получая 12,1 г кристаллов. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя толуо. лом, и (из гексана) получают 2, 1 г бесцветных кристаллов, т.пл. 110- 111 оС. валата в 2 мл д 1 уаеи каталитическое количество йодистого калия. Реакционную смеСь в течение ночи нагре-,вают с обратным холодильником, затем выливают на воду. Водную смесьэкстрагируют эфиром. Собранные эфирные экстракты промывают, сушат иконцентрируют, получая 13,4 г сырогомаслянистого продукта. Продукт очищают хроматографией на силикагеле,элюируя толуолом, и (из метилциклогексана) получают 4,1 г кристалловот.пл, 121-125,5 ОС.,Найдено; С 52,10, Н 3,80, М 5,10.С 2 НОЕБМ 2045.Вычислено; С 51,69, Н 3,75; М 5,24.П р и м е р 12. 1-Бензолсульфонил, 5-днфенил- (1,1, 2, 2-тетрафторэтилтио)имидазол,В перемешиваемый раствор 7,0 г(0,02 моль) 4,5-дифенил-(1,1,2,с 2-тетрафгорэтилтио)имидазола в 50 мл91 уще при ООС добавляют 3,4 г(О 03 моль) трет-бутоксида калия .1оСмесь 5 мин перемешивают при 0 С,добавляя затем по каплям раствор5,3 г (0,03 моль) бензолсульфонилхлорида. Смесь 1 ч перемешивают при0 С, затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают наледяную воду, сырой твердый продуктсобирают и промывают водой и гекса"ном, получая 12,4 г твердого продукта рыжевато-коричневого цвета, кото"рый очищают хроматографией на силикагеле, элюируя толуолом, и получают7,2 г белых кристаллов, т.пл. 171,5172,5 фС (иэ метилциклогексана).Найдено: С 56,45; Н 3,32; М 5,65.СйЬН 4 Ь РЯМ 10 Ъ 5,1Вычислено: С 56,09; Н 3,27; М 5,69. 50П р и м е р 13. 1-Ацетил,5-диенил-(1,1,2,2-тетрафторэтилтиоэимидазол).Смесь 1,8 г (0,005 моль) 4,5-дифенил(1,1, 2,2-тетрафторэтилтио) - имидазола и 25 мл ангидрида уксусной кислоты 7 ч нагревают с обратным холодильником, охлаждают и при комнат- ной температуре перемешивают 4 дня. Найдено: С 61,85, Н 3,82; М 5,62.СЦН 18 РЯМОЗ.Вычислено; С 61,73; Н 373. 1 8П р и м е р4,5-1 ис(4"фторфенил) -1- (пив алоилоксиме тил) -2-(1, 1, 2,2-тетрафторэтилсульфонил) имидазол.В раствор 5,0 г (0,012 моль) 4,5" -бис(4-фторфеннл)-.2-(1,1,2,2-тетрафторэтилсульфонил)имидазола в 50 мл по каплям добавляют 1,7 г (0,015 моль)трет-бутоксида калия, а затем раствор 4,6 г (0,031 моль) хлорметилпи867301где п = 0 или 2;В " СГ или СГСНГ,"У и У- независимо друг от друга, выбраны из группы,5 содержащей водород,СНБО- или фтор;В 2 - С.1-С 4 алкил, аллил,СНСНй ( В 8)С Н ОЯ 42-тетрагидрофуранйл,О20 А=у 35 1и = О,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что со"единение формулы40Н 440 15 Основное количество ангидрида уксусной кислоты и уксусной кислоты удаляют при пониженном давлении (около 0,5 мм рт.ст.), Образовавшийся твердый продукт белого цвета хроматографируют на силикагеле, элюируя толуолом, и получают 0,8 г белого продукта, т.пл. 143-144 С (из гексана).Найдено: С 57,80;Н 3,47, й 7,25.С, Н й 205.Вычислено; С 57,86, Н 3,58; й 7,10.П р и м е р 14. 4,5-Дифенил- в (1,1,2,2-тетрафторэтилтио)-1-(2 тетрагидрофуранил)имидазол.В аеремешиваемый раствор 1,8 г (0,005 моль) 4,5-дифенил-(1,1,2,2- -тетрафторэтилтио)имидазола и 5 г (0,05 моль) триэтиламина в 20 мл тетрагидрофурака по каплям добавляют при комнатной температуре раствор 2- -хлортетрагидрофурана, полученного путем добавления 2,4 г (0,018 моль) сульфурилхлорида к 30 мл тетрагидрофурана, причем ожидают, пока температура экзотермической реакции не спустится до комнатной. Реакционную смесь перемешивают 4 дня. при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду, содержащую в избытке бикарбонат натрия. Водную смесь экстрагируют хлористым метиленом, сушат и концентрируют, Кристаллический остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя толуолом, и получают 1,6 г продукта, т.пл, 145- 146 С (из метилциклогексана).Найдено: С 60,05; Н 4,41; й 6,66.С,1 Н 1 Г 4 й 05.Вычислено: С 59,71; Н 4,30; й 6,63.Противоартритные и анальгетические средства согласно предложенному изобретению могут вводиться с целью лечения артрита и/или обезболивания любым путем, обусловливающим соответствующее соприкосновение активного ингредиента с телом млекопитающего.Формула изобретенияСпособ получения 1 -замещенных,5- -диарил(замещенный тио)имидазолов, их сульфоксидов или сульфонов общей формулы у 1 ОСЗЧЯ ("7 -Сй 1 а ) ОЮу - СЬ 1 - ЯОВ 10 или - 504 г- метил 1.- бензил, или -СНСНОСНЭ ,этил или бензил;- этил;Вб, В 9 - метил;- С;1-С 4 алкил,при условии, что если В -0 0 О3011 1- сй(а), - см(я 8)р - СОЙ 5, - сй(6), - СЯВ - Сдг - 50 Р,О или -802 дг 2и, В, У, У имеют указанныезначения, подвергают взаимодействию с соединением, выбранным из группы, содержащей С -С 4 галоидалкил, галоидаллил, с галоидный диметиламиноэтил, галоидный бензилоксиметил, галоидный. -метоксиэтоксиметил, галоидные ацилоксиметилы, где ацильная группа ограниче" на алкилом или бензилом, С 1-С 4 алкил или бензилгалогенформат, галоидди867301 метил и галоиддиметилкарбамоил, диметилтиокарбамоилгалоид, 2-галогентетрагийрофуран, галоидароилы С -СЭ галоидалкансульфоннлы, галоидарилсульфонилы, С "С алкилизоцианаты или ангидриды алканкарбоновых кислот с алкильными группами с 1-4 атомами углерода, при температуре от -78 С до точки кипения растворителя с выделением целевого продукта. 1 ОПриоритет по признакам;09.02.77 при и0 или 2;У. и У - каждый Н, Г, СНО;й, " С-С- алкил, СН 084,0111- СОй 51 12 О О 0 Ц 11 Сйя -СЯ, -ВАМ де 13й 1.- "5 16 17 1 В йу -метил,бензил или "СНСН 20 СН,этил нли бенэил,метил;этил;метил,метил,20 Составитель Г.ЖуковаРедактор С.Патрушева Техред И.Асталош Корректор Н.Швыдкая Заказ 8117/84 Тираж 446 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4 где Й,1 - бензил;Й 5 - этил.05.01.78 при и = 0 или 2;У 1 и Уп - одинаковые или различныеН, , СНО;В- С 1-С 4, - алкил, аллил,СН СН Н(В), -СНОК2-тетрагидрофуранил,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США В 3505350,кл, 210-309, опублик, 1970.