Способ получения производных дибензо 1, 3, 6 диоксазоцинаили их кислотно-аддитивных солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик.07(088.8) Дата опубликования описания 280281(72) Авторы изобретения ИностранцыЛасло Рожа, Луиза Петец, Каталин Грашшер,Ибольа Кошоцки, Энике Киселли и Йожеф Надь(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗО(Д,)(1,3,6)ДИОКСАЗОЦИНАИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ О- Скх,о11 СНС - СН- СН- К НС 1,г от друлоген;ропил,тил,4-метил(морфолинсолей, ющим менение О тил-й, Й-.диэтилрохлорид (лидо О н МН- С-СНх 6НС 1,И Изобретение относится к способу получения. новых производных дибензо (д,д)(1,3,6)диоксазоцина общей формулы ( ) 1 т,где й и К независимо друга озйачают водород или гау - 3-(диметиламино)-п2-метил-(диметиламино)-бу2-(пиперидин-ил)-этил, 2-(пиперазин-ил)-этил или 2-1-ил)-этил,или их кислотно-аддитивныхкоторые облацают анестезирудействием и могут найти прив медицинеИзвестен 2,6-димеаминоацетанилида гидкаин) формулы обладающий Местноанестезируюшимдействием 1 .Известен также 1-фенил-циклогексил-(М-пиперидино)-пропанол-гидрохлорид (тригексифенидил) форму- лы каждый находит широкое применение для лечения паркинсонизма (21.Также для лечения паркинсонизма применяется (-)3-(3,4-диоксифенил)- -1-аланин (леводона) 31.Цель изобретения - получение новых производных дибензо(д,д)(1,3,6)диоксазоцина, расширяющих ассортимент соединений, проявляющих физиологическую активность.Поставленная цель достигается получением соединений общей формулы , основанным на известной реакции конденсации дигалоидалкила с диоксисоединением и реакции аминоалкилирования (4 ), который заключается в,32 218 где В и В 1 имеют вышеуказанныезначения,подвергают взаимодействию с дигало- Оидметаном общей формулы (11)х 2 - СН - хгде х и хозначают одинаковые илиразличные атомы галогена, в средеароматического углеводорода илиалифатического кетона или диметилсульфоксида или диметилформамида,или диметилацетамида в присутствиигидрида щелочного металла или щелочного металла, или карбоната ще"лочного металла при температуреот 80 до 160 С и .полученный продуктаминоалкилируют соединением общейформулы (У) 0,12 15 600 1120,18 Лидокаи 5 где у имеет вышеуказанные значения, в присутствии алифатического спирта или диметилацетамида, или диметилсульфоксида притемпературе от 40 до 140 С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли.Соединения общей формулы (1) имеют местное анестезирующее действие и действие против болезни Паркинсона. 3Острая токсичность этих соединений установлена пероральным введением белым мышам штамма СГЕР О ительностьйствия, мин Соединение Концент по примеру рация,71,103,25; 0 34,6 13 о ж величины .Ос перораль Оприведены в табл, 1,Полученныного введени 67,16 53,260 Таблицмг/кг 5,3 идокаин Соединение по примеру. Из табл, 3 видно, что при обеихисследованных концентрациях длительность действия соединений общей формулы (1) сильно превышает длительность действия лидокаина, что говорит об исключительно местном анесте 55зирующем действииСоединения общей формулы (1) от- .личаются также действием против болезни Паркинсона. Это действие изу-,чается по подавлению дрожания тремо 60 рином 11,1-(бутинилен)-дипирролидени по подавлению летальностибелых мышей от никотина. Эти данные .приведены в табл. 4 и 5, Сравнительными веществами являются тригексифе 65 нидил и леводона,70 70 00 320 анесаемых ином. том, что соединение общей формулы(11) В табл. 2 приведено местно тезирующее действие для предл соединений в сравнении с лидо Соединение Концентра- Длительность по примеру ция, % действия,мин На основании величины ЕД б и токсичности проведено сравнения между предлагаемыми соединениями и лидо- каином. Показано, что значение соотношения у соединений общей формулысоставляет 2-4,5 от значения, характерного для лидокаина.Так.как при исследовании местно- анестезирующего действия, кроме активности и токсичности, большое значение имеет длительность действия, изучалась также длительность анестезирующего действия 0,25-ных и 0,5- ных растворов. езультаты приведены в табл. 3,Т а б л и ц а 3Таблица 4 Соединение ЕДр, мг/кг, ( Д /ЕДо во по примеру перорально 95 38,9 18 13 25 20 30 15 74., 4 4,3 Тригексифенидил 15) 500 Леводона Таблица 5 СоЕдинение ЕД мг/кг, ).Д /ЕДпо примеру перорально 0 4 6 5,6 Тригексифенидил 80 4,5 Леводона 0 Из данных табл. 4 и 5 видно, что действие соединений общей формулыпротив болезни Паркинсона превосходит сравнительные вещества.П р и м е р 1. 2,10-ДихлорН--дибензо(д,д)(1,3,6)диоксазоцин.К суспензии 1,17 г (0,049 моль) гидрида натрия в 40 мл М,М-диметилацетамида в течение 1 ч при 25 С добавляют раствор 6,07 г (0,02 моль) 2,2-диокси,5 -дихлор-М-формилдифениламина (т.пл. 180-182 ОС) в 40 мл М,М- диметилацетамида, Смесь перемешивают еще 1 ч. Затем к прозрачной жидкости добавляют за 30 мин 3,55 г (0,02 моль) метиленбромида. РЕакцион" ную смесь сначала при 25 С перемешивают 5 ч, затем на кипящей водяной бане еще 3 ч. Две трети растворителя . отгоняют, остаток охлаждают и выливают на 100 г тонко раздробленного льда. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают, сушат и перекристаллизовывают из СС. Получают 3,51 г(61) белого продукта с т,пл. 194196 С.П р и м е р 2. 12 Н-дибензо(д,д)- (1,3,6)диоксазоцин.1,0 г (0,044 г-ат.) металлического натрия растворяют в 50 мл этанола, к этому раствору добавляют раствор 5 г (0,0218 моль) 2,2 -диокси-М-формил-дифениламина (т.пл, 152155 С) в 50 мл этанола. Полученныйпрозрачный раствор обрабатывают при25 С при перемешивании 3,8 г(0,021 моль) метилбромида и кипятят5 ч. После отгонки растворителя остаток трижды экстрагируют 30 мл кипящего СС 14, экстракты фильтруют иФильтрат упаривают. Остаток кристал. - .лизуют из этанола. Получают 1,5 г(20) белого продукта с т.пл. 189191 С.Найдено, : С 73,36; Н 5,41; М20 6,44.СН МО (М 213 е 24).Вйчислено, : С 73,22; Н 5,20;М 6,57.П р и м е р 3. 2,1 О-ДихлорН -дибензо(о,д)(1,3,6)диоксазоцин,Смесь, 6,3 г (0,021 моль) 2,2-диокси,5-дихлор-М-формилдифениламина; 3,8 г (0,022 моль) дибромметана;4.,1 г (0,03 моль) безводного карбона-. З 0 та калия и 100 мл М,М-диметилацетами-,да нагревают при 100 С при интенсивном перемешивании 12 ч в токе азота.После охлаждения смесь выливают налед, выпавший продукт отфильтровыва ют, промывают водой и сушат. Затемпродукт гидролизуют смесью 50 млэтанола и 10 мл 20-ного водного едкого натрия при кипячении в течение1 ч, После охлаждения реакционнуюсмесь нейтрализуют 37-ной НС 1 и выделяют продукт добавлением 100 млводы. Его фильтруют, промывают водой,.сушат и несколько раз перекристаллизовывают из СС 4 . Получают 3,3 г(т.пл. 152-157 ОС); 4,9 г (0,03 моль)дибромметана; 17,5 г (0,13 моль) безводного карбоната калия и 120 млМ,М-диметилацетамида нагревают при100 С в атмосфере азота и держат12 ч при этой температуреПосле 55 охлаждения реакционную смесь выливают на лед, выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат.Затем вещество гидролизуют кипячением в смеси 50 мл этанола и 10 мл 0 20-ной водной окиси натрия, охлаждают, нейтрализуют 37-ной НС 2 и выделяют продукт добавлением воды. Ос"таток фильтруют и сушат, затем кристаллизуют из содержащего 20 водыизопропанола. Получают 4,3 г (68)40 белого вещества, т,пл. и элементарныйанализ аналогичны продукту из примеП р и м е р 5. Вещество получаютаналогично примеру 4 с тем отличием,что вместо И И-диметилацетамида при/5меняют этанол и превращение проводятпри 80 С. Получают 2-хлорН-дибензо(д,д)(1,3,6)диоксазоцин, Выход 45.П р и м е р б. Вещество получаютаналогично примеру 4, однако в качестве растворителя используют изопропанол, превращение проводят при80 С, а дибромметан используют вколичестве 0,25 моль, Получают-хлорН-дибензо(д,д)(1,3,6)диоксазоцин Выход 45. 15П р и м е р 7. Процесс проводятаналогично примеру 4, однако вместодибромметана используют 2,55 г(0,03 моль)дихлорметана. Смесь превращают в течение 24 ч при 40 С 20Получают 2-хлорН-дибензо(д,д)-1,3,6)диоксазоцин. Выход 60 Ъ.П р и м е р 8. Процесс проводятаналогично примеру 4, однако в качестве растворителя применяют диметилсульфоксид и реакцию проводятпри 100 С. Выход 60.П р .и м е р 9. Процесс проводятаналогично примеру 4, однако реакцияпротекает в среде И,И-диметилацетамида при 140 С, Выход 40.П р и м е р 10. 2-.ХлорНв (3-диметиламинопропил)-дибензо(д,д)(1,3,6)диоксазоцин.Суспензию 1,1 г (0,0045 моль)2-хлорН-дибензо(д,д)(1,3,6)диоксазоцина и 1,1 г (0,027 моль) твердого порошкообразного едкого натрияв 20 мл ксилола при перемешиваниикипятят в приборе с обратным холодильником и водоотделителем 3 ч.Затем в течение 30 мин добавляютраствор 1,62 г (0,013 моль) 3-диметиламинопропилхлорида в 15 млксилола, Смесь кипятят еще 12 ч,охлаждают, добавляют 30 мл воды иорганическую фазу отделяют от водной. К органической Фазе добавляютраствор 3,3 г (0,022 моль) виннойкислоты в 25 мл воды и смесь перемешивают еще 1 ч, После разделенияфаз водную фазу обрабатывают присильном перемешивании 6,4 мл(0,045 моль) 25-ного раствора аммиака и 30 мл бензина, Фазы снова разделяют, бензиновую фазу сушат безводным сульфатом магния и отгоняют 55растворитель. После вакуумной перегонки сырого продукта получают1,21 г (81,8) белого кристаллического вещества с т.пл. 43-45 С, т,кип,185-190 ОС при 0,4 мм Рт,ст, 60Найдено, Ъ:,С 65,78; Н 6,66; С10,52; И 8,40,С 8 Н С НОО (М 332,833)Р,:.числено, Ъ: С 64,96; Н б, 36: 10,56; И 8,42. 65 П р и м е р 11, Малеинат 2-хлорН-(3-диметиламинопропил)-дибензо(д,д)(1,3,6)диоксазоцина,Растворяют 1,56 г (0,0047 моль)2-хлорН-(3-диметиламинопропил)-дибензо(д,д)(1,3,6)диоксазоцинав 20 мл абсолютного эфира и к раствору при перемешивании добавляют при0 С 0,07 г (О,006 моль) малеиновойкислоты в 40 мл абсолютного эфира,Смесь перемешивают 1 ч, затем отФильтровывают выпавший осадок, промывают абсолютным эфиром и перекристаллизовывают из изопропанола.Получают 1,51 г (71,7) белоснежного продукта с т,пл. 132-136 С.Найдено,Ъ; С 59,26; Н 5,65; С 67,89; И 6,17.С 21 НС УИ 10 (М 448,915)Вычислено, . С 58,86; И 5,61;С7,9; И 6,24,П р и м е р 12. 2-ХлорН-( 2-пиперидиноэтил)-дибензо(д,д)(1,3,6) -диоксазоцин.Суспензию 2,8 г (0,0113 моль)2-хлорН-дибензо(д,д)(1,3,6)-диоксазоцина и 3,1 г (0,078 моль) твердого порошкообразного едкого натрия в70 мл ксилола кипятят в колбе с обратным холодильником и водоотделите. -лем 3 ч. Затем к смеси в течение30 мин добавляют 5 г (0,034 моль)И-(2-хлорэтил)-пиперидина в 30 млксилола и кипятят еще 12 ч. Далееобработку ведут аналогично примеру 2.Сырой продукт кристаллизуют из изопропанола. Получают 3,44 г 85,6белого продукта с т.пл. 87-89 ф С,Найдено, Ъ: С 66;15; Н 7,4; С 19,98) И 7,9.Съо Нъз СИИО (М 358,877)Вычислено, Ъ: С 66,94; Н 6,46;9,88; И 7,81.П р и м е р 13. Хлоргидрат2-хлорН-(2-пиперидиноэтил)-дибензо(0,9)(1,3,6)диоксазоцина,Раствор 3,44 г (0,0096 моль) 2 в ,хлорН-(2-пиперидиноэтил)-ди-,бензо(д,д)(1,3,6)диоксазоцина в40 мл абсолютного эфира охлаждают доо0 С и при перемешивании добавляют15-ный солянокислый эфир до.рН 2-3.Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и суспендированием промываютв эфире. После перекристаллизациииз изопропанола получают 3,17 гсазоцина и 1,4 г (0,036 моль) порошкообразного едкого натрия в 30 млксилола кипятят в колбе с обратнымхолодильником и водоотделителем3 ч. Затем в течение 30 мин добавляют 2,46 г (0,0174 моль) 2-метил-диметиламинопропилхлорида в 15 млксилола. Смесь кипятят еще 12 ч иобрабатывают аналогично примеру 2.Получают 1,87, г (90,6) свободногооснования в виде белого вещества ст.пл. 72-75 С. Это основание перево"одят в хлоргидрат аналогично примеру5. Его кристаллизуют из изопропанола., Получают 1,63 г (73,2) хлоргидратас т.пл. 184-186 С.Найдено, : С 59,66; Н 6,38; 15С 18,57; И 7,35;С 9,23,Сосу Нг,С 2 гНгОг (М 383,931)Вычислено, : С 59,53; Н 6,31;СЙ 18,50; й 7,31; С 9,25,П р и м е р 15. Дихлоргидрат 202-хлорН-(2-Н-метилпиперазин)- этил-дибензо(д,9)(1,.3,6)диоксазоцина.Суспензию 1,24 г (0,005 моль)2-хлорН-дибензо(д,9)(1;3,6)диоксазоцина и 1,2 г (0,03 моль). порошкообразного едкого натрия в 20 млксилола кипятят 3 ч при перемешивании с обратным холодильником и водоотборником. Затем в течение 30 миндобавляют раствор 2,44 г (0,015 моль)1-метил-(2-хлорэтил)-пиперазинав 20 мл ксилола и смесь кипятят еще12 ч. После обработки аналогичнопримеру 5, образуется хлоргидрат.После кристаллизации его из метанола 35получают 1,61 г (72,2) белоснежногодихлоргидрата с т.пл. 201-203 С.Найдено, : С 52,55; Н 5,80;С 2 23 к 51 М 9 к 35Сго НгьС эй ъО ь (М 446 823)Вйчислено, ; С 53 р 76 Н 5 р 87С 23,811 й 9,41.П р и м е р 16. Малеинат 2-хлорН-(2-морфолиноэтил)-дибензо(д,а)(1,3,6)диоксазоцина.Суспензию 0,99 г (0,004 моль) 452-хлорН-дибензо(0,9)(1,3,6)диоксазоцина и 0,96 г (0,02 моль)порошкообраэного едкого натрия в20 мл ксилола кипятят в колбе с обратным холодильником и водоотдели Отелем 3 ч. Затем в течение 30 миндобавляют раствор 1,79 г (0,012 моль)й-хлорэтилморфолина в 12 мл ксилола и смесь кипятят 12 ч. Послеобработки смеси аналогично примеру2 получают 1 г сырого основания, изкоторого получают аналогично примеру 3 малеинат. После кристаллизациииэ изопропанола выделяют 1,04 г(54,8) белоснежного малеината ст.пл. 151-152 С. 40Найдено,С 58,19; Н 5,45 рС 2 7,49; й 5,87.СгнгюСН 0 (М 47 бф 926Вйчислено, : С 57,92; Н 5,28;С 743; Н 588, б 5 П р и м е р 17. Малеинат 2,10- -дихлорН-(3-диметиламинопропил)-дибензо(д,9)(1, 3,6)диоксазоцина.Смесь 11,3 г (0,04 моль) 2,10-дихлорН-дибензо(д,д)(1,3,6)диоксазоцина, 9,6 г (0,24 моль)едкого натрия и 450 мл ксилола кипятят в приборе, снабженном водоотделителем при интенсивном перемешивании 2 ч. Затем к смеси добавляют раствор 19,4 г (0,16 моль) 3-диметиламинопропилхлорида в 250.мл ксилола и 20 г иодистого калия. и кипятят еще 12 ч. Затем смесь обрабатывают аналогично примеру 2, Получают 14 г сырого некристаллизующегося основания. К раствору 14 г (0,0382 моль) .сырого основания в 150 мл абсолютного эфира добавляют при 0 С и при перемешивании раствор 4,4 г (0,382 моль) малеиновой кислоты в 320 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивают в течение 1 ч, выпавший продукт фильтруют, промывают абсолютным эфиром и кристаллизуют иэ ацетонитрила. Получают 13,4 г (69 5) белого малеината с т.пл.ф о190-193 С.Найдено, : С 54,82; Н 4,96; С ь 14,54; Н 5,7.СгНгдС 220206 (М 483,364)Вйчислено, : С 54, 67; Н 5, 01 С Е 14,671 Н 5,80.П р и м е р 18. Вещество получают аналогично примеру 10, однако в качестве растворителя вместо ксилола используют диметилсульфоксид, а превращение проводят при 100-110 С. Получают 2-хлорН-(3-диметиламинопропил)-дибензо(д,д)(1,3,6)диоксазоцин. Выход 80,5. П р и м е р 19. Вещество получают аналогично примеру 18, однако вместо гидроокиси натрия используют гидрид натрия. Получают 2-хлорН- -12-(3-диметиламинопропил)-дибензо(д,9)(1,3,6)диоксазоцин. Выход 75. П р и м е р 20. Процесс проводятаналогично примеру 12 с той разницей,что в качестве растворителя используют метилэтилкетон и превращение ведут при 80 фС. Получают 2-хлорН-(2-пиперидиноэтил)-дибензо(д,д)-(1,3,6)диоксазоцин. Выход 82.П р и м е р 21. Процесс проводятаналогично примеру 10, однако в качестве растворителя используют диме-.тилформамид и превращение ведут при15 0- 155 ф С. Выход 8 б ,П р и м е р 22. Вещество получают аналогично примеру 10, однако в качестве растворителя вместо ксилола используют й,й-диметилацетамид и реакцию проводят при 160 С. Получают 2-хлорН-(3-диметиламинопропил)- -дибенэо(д,д)(1,3,6)диоксаэоцин.Выход 65.810080 Формула изобретения О руга где К,1 и В независимо дру означают водород или галогу - Зы(диметиламино)-и 2-метил-З-(диметиламино)-.-(пиперидин-ил)-этил, 2 пипераэин-ил)-этил или лин-ил)-этил,или их кислотно-аддитивны о т л и ч а ю щ и й с я т соединения общей формулы ен, ропи утил (4-м в (мо 2 ллей что 2 ОХ ОХ имеют вышеуказанные эна.чени Составитель С, Кедикдактор Л. Пчелинская Техред Н.Граб Корректор О, Била аказ 477/84 аж 454рственного комиэобретений и отЖ-З 5, Раушская Т ВНИИПИ Госу ло делам 113035, МоскваПодписа СССРтийд. 4 илиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 Способ получения производных дибензо(8,9)(1,3,6)диоксазоцина общей формулыподвергают взаимодействию с дигалоидметаном общей формулы 111х-СН, -хэгде х и х означают одинаковые илиразличные .атомы галогена, в средеароматического углеводорода, илиалифатического кетона, или диметилсульфоксида, или диметилформамида,или диметилацетамида в присутствиигидрида щелочного металла или щелочного металла, или карбоната щелочного металла при температуре от 80до 160 С и полученный продукт аминоалкилируют соединением общей формулы 1 Чу - С 1где у имеет вышеуказанные значения,в присутствии алифатического спиртаили диметилацетамида, или диметилсульфоксида при температуре от 40до 140 С и целевой продукт выделяютв свббодном виде или в виде кислотно-аддитивной соли,Источники информации,принятые во внимание при. экспертизе1. Машковский М, д. Лекарственные средства, М., "Медицина", т.1,с.295.2, Там же, с.146.3. Там,же, с.153.4. Вейганд-Хильгетаг. Методы экс,перимента В органической химии. М.,