Способ получения 1-(4-аминофенил)-4-метил-7, 8-метилендиокси 3, 4-дигидро-5н-2, 3-бензодиазепина или его кислотно аддитивных солей

. сссс с ) )ссс НИЕ ьр .,. сс ПАТЕНТ ЬЗ (л с ссююй облавием,с льцо етил- -бенГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР, М 44 сердьяр (НО) , Тибор Ланг, Ференц Аненьи, Петер Ботка, Тамаш Гольдшмидт, Йожеф Бореш и Жужа Ланг(НО) М.Д. Лекарственные средна, 1987, т, 1, с. 110,ЛУЧЕНИЯ 1-(4-АМИНОФЕ- ,8-МЕТИЛ ЕНДИОКСИ-З,Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения нового соединения - 1-(4-аминофенил)-4-метил,8-метилендиокси,4-дигидроН,3 -бензодиазепина формулыО . .С, - С)".н, .ян или его кислотно-аддитивных солеи. Цель изобретения - разработка способа получения целевого соеди или его кислотно-аддитивных солей,дающих ЦНС-стимулирующим дейст Ранее не былс известно структур, в о которых лежит бензодиазепиновое к с указанными свойствами,П р и м е р 1, 1-(4-Аминофенил)-4-м 7.8-метилендиокси,4-ди гидроН,3 зодиазепин.4-ДИ ГИДРОН,3-БЕ Н 3 ОДИАЗ ЕП И НА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ(57) Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения нового соединения - 1(4-аминофенил)-4-метил.8-метилендиокси,4-дигидроН,3-бензодиазепина или его кислотно-аддитивнык солей, обладающих ЦНС-стимулирующим действием. Способ заключается в том, что 1(4-аминофенил)-4-метил,8-метилендиокси- -5 Н,3-бензодиаэепин восстанавливают боргидридом натрия в пиридине и при необходи мости полученное соединение переводят в кислотно-аддитивную соль, 3 табл. Смесь 8,80 г (0,03 моль) 1-(4-аминофенил)-4-метил,8-метилендиоксиН,3-бе нзодиазепина, 5,675 г (0,15 моль) боргидрида натрия и 80 мл пиридина при перемеши-. вании в течение 5 ч нагревают на кипящей водяной бане, охлаждают, по каплям добавляют сначала 90 мл воды, затем смесь 110 мл концентрированной соляной кислоты и 150 мл воды и, наконец, 115 мл 40%-ного раствора гидроксида натрия; при добавлении воды наблюдают выделение водорода, а при добавлении щелочи выделяется целе. вое соединение в виде пиридинсодержащего масла. Смесь экстрагируют бензолом. бенэольную фазу встряхивают с водой, сушат, осветляют активированным углем и выпаривают в вакууме, Остаток с помощью 50 . мл воды наносят на фильтр, промывакст во дой 5 х 10 мл, сушат и ри 50-60 С, 8,0 г сь рогг. продукта перекристаллизовывают из 16 мс 50%-ного эталона (7,0 г) и при 100 - 10 "С ввакууме удаляют кристаллизационную воду.Выход 6,3 г(71,1 ), т,пл, 118-120 С,Вычислено,; С 69,13; Н 5.8; М 14,23.С 17 Н 17 ЙЭ 02Найдено, ф,: С 68,98; Н 5,96; М 14,15.И К-спе ктр . (КВ г, м ), см: 3356, 3300,3210 (МН, МН 2, ИН 2); 1609, 1506. 1487 (АгС=ИЗ; 1236 (С - 0 - С); 1036 (С - 0),Н-ПМР-спектр (СОСз, д.), млн: 6,4 -7,4 (6 Аг-Н); 5,87 (2 Н, 0-СН 2-0); 4,75 (1 Н, широкая, ЙН; 4,05 (1 Н, 4-Н); 3,76 (2 Н, НН 2); 2,55(0,022 моль) концентрированной солянойкислоты и 50 мл бензолэ. Реакционнуюсмесь желтого цвета выпаривают в вакууме,остаток с помощью 20 мл изопропанола наносят на фильтр и сушат при 60 - 80 С, Сырой продукт (3,7 г, разлагается собугливанием при 223 С) суспендируют в 30мл горячего изопропанола. наблюдая егочастичное растворение. После охлаждениямелкие кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат при 100 - 120 С. Выход 3,4 г(92,3), Т.пл. 227 С (разл. с обугливанием).П р и м е р 3. 1-(4-Аминофенил)-4-метил 7,8-метилендиокси,4-дигидроН,3-бензодиазепин,метансульфонат,1,0 г соединения, полученного в примере 1, растворяют в 5 мл горячего зтилацетата, добавляют 0,35 мл метансульфокислоты,охлаждают, отфильтровывают сырой продукт, промывают этилацетатом Зх 4 мл и сушат в вакууме при 80-100 С, Получают 1,4 гцелевого продукта, который перекристаллизовывают из 16 мл абсолютного этанола,Выход 0,87 г. т,пл, 215-217 С (разл,).Вычислено, о : С 55,09; Н 5,39; Я 8.17,С 17 Н 17 йз 02 ф СНзЯОЗН,Найдено, о : С 55,22, Н 5,64; Я 8,19.ИК-спект р (КВг), см3400 (,Уоз Н 2 ):(ЗН, СНз): 2 8 (2 Н, СН 2); 1.42 (ЗН, 4-СНз),Фармакологические исследования.Исследование активности движения.Для определения спонтанной моторнойактивности (СМА) исключают компонентуактивности от голода и регистрируют толькоактивность при открывании и розыске, Мышей обрабатывают целевым соединениеминтраперитонеально и тотчас помещают ихв мотиметр. Продолжительность опыта 2 ч,Результаты представлены в табл, 1,5 СГУ-Крыс (18 шт.) весом 120 - 140 г обрабатывают целевым соединением интраперитонеально и тотчас помещают в прибор,Продолжительность опыта 2 ч, При дозе 1 О,20, 25 и 30 мг/мг увеличение СМА составля 10 ет 21, 87, 106 и 462% соответственно,Таким образом, целевое соединение повышает СМА мышей и крыс.Подобным образом после внутривенного введения 9 животным 4,8 и 16 мг/кг мета 15 нсульфоната целевого соединенияувеличение СМА составляет 21, 91 и 167 соответственно.Исследование антагонизма кгалоперидолу у мышей.20 Самцов СР Р-мышей весом 20 - 22 г обрабатывают интраперитонеально в дозе 0,5мг/кг 4-4-(4-хлорфенил)-4-оксипипериди. но)-4 -фторбутирофеноном галоперидол) ипомещают в работающий по принципу кон 25 денсатора мотиметр, Вторую группу подопытных животных, спустя 15 мин послевведения галоперидола,дополнительно обрабатывают в дозе 30 мг/кг целевым соединением. В каждой группе 24 животных.30 Уменьшение СМА составляет соответственно 62,6 и 17,1;Исследование стереотипности у крыс.Считанные в отдельные моменты отсчета и указанные в табл, 2 результаты пред 35 ставляют собой средние .величинызначений-меток, представленных числами0-1-2-3-4, целевое соединение вызывает подобно бромокриптину стереотипность, действует быстрее, но несколько слабее40 бромокриптина.Подавление действия оксотреморинана мышей.Моримых голодом самцов СР Р-мышей(15 шт.) орально обрабатывают целевым со 45 единением в дозе 6,25; 12,5 и 25 мг/кг. Спустя 1 ч вводят интраперитонеально в дозе 1мг/кг 1-(4-(1-пирролидинил)-2-бутинил)-2 пирролидиндион(оксотреморин). В контроле обрабатывают только оксотреморином,50 Подавление действия оксотреморина 17,50и 74 соответственно, ЭД 5 о 13,5 (9,5 - 19,1)мг/кг перорально (доза 12,5 мг/кг).Целевое соединение не подавляет вызванное оксотреморином слюнотечение, но55 значительно уменьшает дрожание.Исследование зависимостей,Самцам. СЕУ-крыс (2 шт.) в течение 6недель дают корм, который содержит 0,05мас, целевого соединения, Принимаемоев среднем в день количество биологически1779251 Таблица 1 Таблица 2 активного вещества составляет 40 мг/кг(это 5-10-кратная терапевтическая доза),Наблюдают эа весом и температурой тела,потреблением корма, моторикой. поведением животных, Наблюдения продолжают после прекращения дачи биологическиактивного вещества еще две недели, В отличие от психостимулятора типа амфетаминане наблюдается никаких явлений зависимости (абстиненции) 10Исследование токсичности,ЛДю целевого соединения для мышейинтраперитонеально 260, перорально 300мг/кг; для крыс интраперитонеально 250.перорально 350 мг/кг, 15Испытание антидепрессивного действия,В отличие от бромокриптина целевое,соединение (как основание, так и соли) способно тормозить возобновление стриатального допамина. Константа торможения(1 Сбо) (7,2 + 3,4) 10МСб амитриптилина (для сравнения) 1.5 10 М.Параллельно получены результаты в тесте порсолта на крысах (см. табл. 3) при 25пероральном введении целевого соединения.Целевое соединение и его кислотно-аддитивные соли в отличие от известных 5 Н,3-бензодиаэепинов и их 3,4-дигидропроизводных 30действуют допамин-антагонистически и психостимулирующе на ЦНС, Целевое соединение иего кислотно-аддитивные соли не обладают неприятными побочными эффектами известныхпсихостимуляторов, 35Целевое соединение и его кислотно-аддитивные соли могут быть использованы втерапии нарушений функций допаминергенной системы (например, при паркинсонизме), Суточная доза 0,5 - 4,0, предпочтительно 1,0 - 2,0 мг/кг,Для приготовления лекарственных препаратов смешивают целевое соединениеили его кислотно-аддитивную соль с обычными нетоксичными, инертными, твердымиили жидкими носителями и/или вспомогательными веществами. В качестве носителей могут быть использованы, например,вода, лактоза, крахмал. целлюлоза, пектин, стеарат магния, стеариновая кислота. тальк и растительные масла, Вспомогательные веществамогут представлять собой, например. консерванты, смачиватели (поверхностно-активныевещества), эмульгаторы и диспергаторы, буферные и ароматизирующие вещества. Формалекарственных препаратов различная - таблетки, капсулы, пилюли, свечи, растворы в масле или воде, суспензии, эмульсии, сиропы.Формула изобретенияСпособ получения 1-(4-аминофенил)-4 метил,8-метилендиокси,4-дигидроН 2,3-бензодиаэепина формулы фЗКили его кислотно-аддитивных солеи, о т л ич а ю щ и й с я тем, что 1-(4-аминофенил)4 метил,8-метилендиоксиН3-бензодиазепин фоРмулызОС=Кв пиридине восстанавливают боргидридомнатрия и при необходимости полученное целевое соединение переводят в кислотно-аддитивную соль,1779251 Продолжение табл.2л ица.3 а, мг/кСоставитель Г. Коннова Редактор Техред М.Моргентал Корректор Н.Тупиц каз 4203 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ С113035. Москва, Ж, Раушская наб., 4/5оизводственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101