Способ получения 5-арилалкил-4-алкокси-2(5н)фуранонов

/3 ПАТЕЙ унд Ко. у 7 ЭЗО гйезз оЕоппйз.с. 1627. 4 я 5-арилалкилв частности о- =он(о)-" ОСУДАРСТБ:ННЫЙ НОМИТЕТпо изоБР).тяниям и отнрытиямПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗО(71) Лр. Вилльмар Швабе Гмб0)Е)72 Шиам Сандер Чэттерьи иКлессинг (1)Е)(56) ЕР Кд 010288, кл. С 0опублик. 1981.Ре 1 ег А. ег. а 1. ТЬе БупРхрего 1 Ые апй ге 1 егео сощрТегаЪей. 1,ег,г,. 1979, Р 18 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯЛКОКСИ(5 Н)ФУРАНОНОВ-О-СК -СН(ОК,)-С Н,КзК где атомы кислорода, -С.ч С- Осоответственно друг другу занимают трео-положение и К 1 - С-С-алкил, К -Н, С -Сз-зл-. кил или -СНК -ОК при К - С -С -ал 7 Ь бкил или метоксиметил или этоксиэтил; К г - Н, С - С д-алкил, метоксиметил К и К (независимо) - Н, Р, С 1, Вг, С,-С -алкил, С-Сз-перйторалкил, КО К . - Н или С 1-С -алкин 1 за исключением веществ с К- Н или СН , если К- СН и К -К . - Н, обладающих противосудорожной и противоэпнлептической активностью, что может быть исполь;(Я)5 С 07 Р 307/56/А 6 2зовано в медицине. Пель - повышение селективности процесса в отношении трео-энантиомеров ЫК, 5 Б и КБ, 5 К) и расширение ассортимента целевых веществ. Синтез ведут конденсацией соединений общей А-лы 11 и 111СьНКзК,-СН=О (11) К-СНа-С(ОК) = =СН-С(О)=О-К (111) при К- С -С -ал 7 Ф кил с последующим гидролизом эфирной К)-группы и при необходимости переводом кислоты в сложный С-С ,-алкиловый э 0 зир или цис-дигидроксилировакием кислоты действием каталитического количества Озо и окислителя, или от полученного эяира отщепляют С -Сбалканольную группу или воду с получе- Я кием соединения с К - Н. При необходимости последнее обрабатывают соединением КХ, где Х - галоген или низшая алкоксигруппа, а КФН, сполученн- С .ем соответствующего вещества. Преимущественноконденсацию ведут в среде диполярного апротонного растворителя в присутствии основания(диметилсуль 4- оксида и гидроокиси щелочного металла, четвертичного аммониевого соединения или их смеси) при 70-140 С в атмосфере инертного газа. В качестве окислителя лучше использовать гидроперекись алкила, хлорат или третичный амрн К .-окиси, Стадию цис-дигидроксилирования лучше вести в присутствии четвертичного аммониевого основания или четвертичной соли аммония. Селек- тйвность в отношении трео-,изомера в данном случае увеличивается,с 35,4 до 56,67 5 з.п. А-лы, 17 табл.19 1650 О,)9 В 5 ОВ 9 К, и К 5 и С-р.соот" де атомы кислорода у Друг ДРУГУ и 9-С -алкил тдм водород или остатокгде К еют указанныеа .ения,переводят вмулы Ч ветствен ан трео положениегде Й.Яс н оМодимост Фир общеи фо случаложный 1ПИЛ 9оксиэ оксиэтих а т где К 9 л илиВ. - атом7или одорода токсиметил; сиМо друг о рода, Ати К- нез другаа, хлоракил 9 С -ом водоли брома С -С-алалкил и ли нитро25зили С. -С,-алчением соединегде Ка - атом ;атил, если Я,и К - атомы ЗО Спарй группа; Е- атом вокил, за РоД исклю улы 1 нии Йо или водорода метил и О 11 С Г ада и проиэводно.-" о т л и ч а юс целью повышепасса и распиелевых продуктов,ормулы 11Вц НВ о занныа знаим а значения,с низси:)- лы 111. 45 е Кереосел шим алкилалкеновой 19 ЕНИЯ ю тичеснные з гндрол зом тонногооснова)п)я 2,(Е) 9 бщей Ф б пстем,Спо й с яГуводорода, на основе бензальдег га. алкеновой кислоты щ и й с я тем, что, ния селективности пр ренин ассортимента ц бензальдегид общей ф К имеют указанные ективно конденсирую овым эиром 3-алка кислоты общей йорму где К, и К имеют указа В. - С -С -алкил с 7 1 19, 9 ким отщепление 1 остатка К 7 и полученную замещанную пентадиеновую кислоту о лы 1 ЧЯ .Оде В.а - С;С -анкил или С.-С о -а гИЛ 9полученыисложный эйир общей Аормулы Ч или непосредственно соедине-.ние 1 Ч подвергают цис-дигидроксялированию действием каталитического количества ОзО и окислителя и от полученного слож)о = эйира 3-апкокситрао)-дигидрокси-,1,К 9 К 4-эамещенного)йен 1 нл-Ц.)-пентеновой кислоты абщай Аормуль) Ч 1ВО Н и К д,аю"чения;К- атом водорода илиет значение Котшпгяю с-чр В ОН 1 лч оду из положения в , 194 и выделяют соединение,формулы 19 где К,9 - атом вопорода,нли, з сл: аа наобходимости 9 подвервэаимодействию с соединениемК - Х, где К имеет указанные значения, за исключением атома водородаи Х - атом галогена,или низшая алкоксигру 1 тпа 9 при атщепленин Х - Н и выделяют соединение общей Формулы 19где К имеет указанное значение 9 заисключением атома водорода.2. Способ чо п. 19 а т л и ч а ющ и й с я тем, что конденсаци 1 о осуществляют в среде диполярного апрорастворителя в присутствии п.2 отлитаю что в качестве ди(этанол) 22 и(Е 2 2 3 полярного апротонного растворителя используют диметилсульфоксид, а в качестве основания - гидроокись щелочного металла, четвертичное аммо. ниевое основание или их смесь.4. Способ по п, 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что конденсацию осу" ществляют в атмосфере инертного газа при 70 - 140 С. 5. Способпоп, 1, отличающ и й с я тем, что, в качестве окис;1,пителя используют гидроперекись алкила, хлорат или третичный амин-Я-окиси,6. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что цис-дигидроксилирование осуществляют в присутствиичетвертичного аммониевого основанияили четвертичной соли аммония,(ацетон) 49 28 38 30 31 40 33 При выходах ниже 503 условия реакции, обработки и перекристаллизацииеще не оптимизированы.,Таблица 2.При- Суммарная мер Формула мол.мас.(317, 57) (45, 35) ф Вычислено (найдено) Таблица 3 щеСпектроскопия 300 МГц- Н-ядерного магнитного резонанса Пример 38-величины, ч/млнН(з) 3-ОСН у(з)3-ОСНг-)3,99 (Ч) Н(й) Гц1650009 Бродоююкеие табл,З РСпектроскопии 300 ИГц-Н-ядерного магнитного резонансаЮ ЕЩЮ Фо -велитищ с/мин165(Н)(29 Продолжение табл.5 Элементарный анализ ю % Пример Лругие элементы 55,83 4,68(метанол) Р,76 84 Таблица 7 Элементарный анализ, Ж Другие элементы Суммарная Формула(мол.мас.)Элементарнык анализ, 7 Другие элементы Пример 72 3,85Изобретение относится к способуполучения 5-арилялкил-алкокси(5 Н)фуранонов, в которых атомы кислородаСи С-соответственно друг другузанимают трео-положение.Эти соединения обладают противосудорожной и противоэпилептической активностью . Подобные соединения, гдеатомы кислорода Си С-(6 соответственно друг другу занимают эритро-положение, не являются в сравнимых дозировках эААективными.Цель изобретения - повышение селективности процесса относительно 15 .трео-энантиомеров (МЛ, 58 и М 8, 5 К)и расширение ассортимента целевьепродуктов,Способ иллюстрируется примерами,где приняты следующие сокращения:Я )1 - точка плавления (нескоррек ),р . Стированная);Кр - точка кчпения (нескорректи,рованная);(К) - разложение. 25Температуры указаны в градусахЦельсия.Давления указаны в бар (мбар),причем 1 бар (мбар)=,10 " (102) Па.300 МГц- Н- и 75,46 МГц- С-, спект-Зо19ры ядерного резонанса снимали наспектрометре ядерного магнитного резонанса ЯН 300 Аирмы БрукКер. В качестве растворителя применяли диметцлсульоксид- . (ИБО) .,35Химические смещения Э указаныотносительно сигнала тетраметилсилана(внутренний эталон).,П р и м е р 1. Этил-метокси(К)бутеноат . 40Смесь.из 520 г (4 моль) этилацетоацетата, 400 мл метанола и 2 мл36%-ной соляной )аслоты (или 1 мл концентрированной серпой кислрты) нагревают до 50 С. При перемешивании закапывяют 425 г (4 моль) триметилортоормиата таким образом, чтобы смесь поддерживалась при температуре около50 С. Затем отгоняют образовавшийсяметилйормиат и избыточный метанол иостаток разделяют на Фракции черезколонку Вигре. При 184 - 186 ОС перегоняют 548 г (3,8 моль) чистого этилЗ-метокси(Е)-бутеноата.Выход 95%,П р и м е р 2. Этил-этокси(Е)бутеноат.Получение ачалогично примеру 1превращением этилацетояцетята с триэтилортоАормиатом в этаноле с солянойкислотой в качестве катализатора.Выход 84,5%. Кр, 191-195 С:Бр 31-33 С,П р и м е р 3, Метил-метокси 2(Е)-пентеноат,Получение аналогично примеру 1 превращением метил-оксопентаноата стриметилортоормнатом в метаноле исерной кислоте в качестве катализатора,Выход 87,7%, Кр=76-78 С(20 мбар).П р и м е р 4 . Этил-ме"окси(Е)гексеноат.Получение аналогично примеру 1 превращением этил-оксогексаноата стриметилортоормиатом в метанолеи серной кислоте в качестве катализатора.Выход 95,8%. Кр 87-89 С (20 мбар).П р и м е р 5. Этил-мстокси"5 метал(Е)-гексеноат.Получение аналогично примеру 1превращением этил-метил-оксогексаноата с триметилорто 3 ормиатомв метаноле и серной кислоте в качестве катализатора.Выхсд около 50%, Кр 91-97 С, (1619 мбар).П р и м е р 6. 3-Метокси-Аенил 2(К)., 4(К) -пентадиеновяя кислота .а . При перемешивании и в атмосфере азота к смеси и) 53 г (05 моль)бензяльдегида, 100 мл диметилсульщоксида и 72 г (0,5 моль) этил-метокси(Е)-бутеноатя добавляют 11,б г(0,05 моль) хлористого бензилтриэтилаМмония и после этого закапывают раствор 33,6 г (0,6 моль) гидроокнси ка"лия в 35 мл воды. Нагревают около 16 чдо 110 С, выпаривают раствор, растворяют остаток в 400 мл водь", и экстрагируют исхояь;е,и побочные продуктыпри помощи 100 мл дихлорметана. Изводной Лазы после подкисления 70 мл10-молярной соляной кислоты осаждаютсырой продукт, который после отсасывания на нутче, промывки водой дняосвобождения от кислоты, перекристаллизапи . из этянола и сушки при 100 Св вакууме дает 34,9 г (0,171 моль)чистого продукта с точкой плавления154-155 С.Выход 34,2%. Т.пл. по литературнымданным, 157 5-158 С.Вычислено., %; С 70,57,; Н 5,92.С, Н 0, (204,23) .Найдено, %: С 70,49; Н 6,. 16.(толуол - тр бутилметиловпростой эфир 150.-152 (хлороформпентан)(эритро:96 С НО238,2297 Сд Нц РО-ОН хггц 1, сон) гц 1 1 1, Гц 5, 41(с 1)0,895, 25 (в) 101 3,916,07 Й) 6,32 И) 6, 21(сЦ 6, 19 (с 1) 6, 22(4) 6,27(сО эритро,77 102 3,73 5,45(в) 5,38(в) 5,41(в) 5,44 (в) зритро,86 103 3,99эритро,64 105 3,85 5,33 И)0,9 5(п 1) синглет; ,сЫ - двойной Т а б л и ц а 12 о Точка плавления, С (перекристаллизация из) Пример 3(И МГц- Н-ядерный магнитный резонанс б, ч/мл 5, 20(сЫ) 5, 08(сЫ)1,77 5,755, 26 Я) 5, 14 (сЫ)2,65 5,315, 12(с 1) 5, 16(й)6 ь 19 4 р 87105, 15 Я) 5,24(й)6,19 5,755,32(с 1) 5,37(сЫ)7,96 4,875,35(с 1) 5,27(сЫ)7,08 5,314,85(е) 3,67(п 1)около 1,8 с 1 - дублет; в - синглет; Ьв - расширенныйдублет;- триплет щ - мультиплет.Ф Производные простых эфиров и ацеталей 109 трео - 4-Метокси-1 метркси-(фенил)-метил -2 (5 Н)- фуранон110 трен-Иетокси-метокси-(2-кнорйенвл)-метил 2 (5 Н) -фуранон111 трео-Метокси-метокси-(2,4-дихлорфенил)- метил(5 Н)-фуранон Э112 трео-Метокси-метокси-(2,5-дихлорфенил)- метил -2 (5 Н.)-фуранон 113 тро"Метокси-метоксиметокси-(фенил)-метил(5 Н)-фуранон114 трео-Метокси- метоксиметокси-(2,4-дихлорфенил)-метил(5 Н)-фуранон115 трео-Метокси-1 метоксиметокси-(2-фторфенил)- метил 1-2(5 Н)-фураноне 116 трео-Метокси-метоксиметокси-(2-метилфенил)- метил -2 (5 Н) - фуранон117 трео-Метокси-1 метоксиметокси-(4-бромфенил)- метил в (5 Н)-фуранон118 трео-Метокси-метоксиметокси-(2-бромфенил) -метил 1-2(5 Н)-фуранон119 . трео-Метокси-метоксиметокси-(4-хлорфенил)- метнл 1-2(5 Н)-фуранон 191-95120 трео-Иетокси-метоксиэтоксиметокси-(2 ь 4-дихлорфенил)-метил -2(5 Н)-фуранон 12 1 трео-1,;2"-Диметоксиэтокси-(2-хлорфенил) -метил )-е-метеком"2(5 Н)мьурннон 22 трен-,5-)1 -ЭтосипропокСи-(2-хлорренил)-метил)- 4-метокси(5 Н) -фуранон12 3 трео-Иетокси-метокси- (2-Фторфенил) -метил -г(5 Н)-Фуранон12 т трен-е-Иетокси-)метокси-(2-бромменил)-метил)- 2(5 Н) фуранон л и ц а 13 Та 6 Элементарный анализь Е Пример Суммарная Формула(343, 19)118 Сюч Нег ВгОк50 1650009 ица 14 Табл МЕЯ-тест Доза Число яивотных вопыте мг/кг примеру 100 7051 165 И)9 Продолл;ение таол, 4 ИЕЯ-тест Число жиДоза, мгкг нотных вопыте Защитное действие,через 1 ч, 7. Этосунсимид 101) Люминал 100 Валопроиновая кислота,. 100 10 10 0 100О 10 Таблица 15 Число животныхв опыте Защитное дей-.ствие через1 ч,% озал г/кг Т а б л и ц а 16 БО 60 бГ) 60 19, 7569073,523,5(16,29-22,61) (169-248) 35,2 19,2 Таблица 17 Лоза, введение через рот, мг/кг Вещество КарбамазепинДиазепамДифенилгидантоинЭтосуксимидПентавероналЛюминалВалопроиновая кислотаСоединения 1 попримерам 64-124 Все 100 100 40 100 500 50 60 350 Составитель И.ЛьяченкоРедактор Л.Веселовская Техред М.Х 1 идык Корректор Л.Патай Заказ 1526 Тираж 251 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 69 5070 6079 6081 4096 6098 60100 60103 60107 60110 60Карбамазепин 60,Диазепам 40Дифенилгидантоин 404 часаЭтосуксимид 50Пентаверснал (подкожно)Люминал 50Валопроиновая кислота 5056500096При перемеиивании и в атмосфере Нлщено, : С 60,33; Н 4,85;азота в раствор 3785 г (26,25 моль) С 1 1472.этил-метокси(Е)-бутеноата в 6 л 300 ИГц Н-ядерный магнитныи ре(диметилсульфоксида закапывают по оче- зонанс: 11,8-12,2 (1 Н, вг. ш. СООН);реди 2653 г (25 моль) бензальдегида и 8,08 (1 Н, й, 1 ,(.=16 Гц, Н); 7,545926 мл (2,5 моль) 40 -ной водной гид- (1 Н, Й, 1, =1 б Гц, Н); 5,29 (1 Н,роокиси тетраэтиламмония . После нагре- э, Н);. 3, 785 (ЗН, з, ОСН )7 350й й .й й1вания до 100 С закапывают раствор 7,75 (4 Н, ш, аромат, протоны).1470 г (26,25 моль) гидроокиси калия 10 Аналогично примененным в приме- ".:в 1500 мл воды и перемешивают 4,ч при рах б (а,б) и 7 методам синтеза полу-100 С. После охлаждения прибли- чают конденсацией бензальдегида или0зительно до 0 С выливают смесь замещенных бензальдегидов с описанныв 50 л воды и экстрагируют при- ми в примерах 1-5 3-алкокси(Е)-алмеси при помощи 10 л дихлорметана. 15 кеноатами З-алкокси-(замещен.) ФеВодную Фазу при интенсивном перемеши- нил(Е), 4(Е)-пентадиеновые кислоты,ванин подкисляют приблизительно 3 л приведенные в табл. 1.ЗЗЕ-ной соляной кислоты до РН 2 и от В табл. 2 и 3 приведены аналитифильтровывают осаяденный сырой про- ческие и ( Н-ИМК-спектроскопическиедукт через Фильтр, работающий под дав лением, промывают водой для освобожде П р и м е р 34 . Бензил-.(2-хлорния от хлорида и сушат продувкой азо- фенил)-3-метокси(Е),4(Е)-пентадитом, фильтровальный осадок суспендируют в 6 л этанола, снова Фильтруют В смесь из 48 г 0),2 моль) 5-(2 и после сухой продувки в вакУуме су 25 хлорфенил)-3-метокси(Е), 4(Е)-пеншат до конечной температуры 85 С. , тадиеновой кислоты, 600 мл ацетонаПолучают. 3071 г (15,04 мол) чистогои 60 г (О 43 моль) карбоната калияоУпродукта с т,пл. 159-160 С. закапывают при перемешивании 34,2 гВыход 60, 1%. (0,2 моль) бензилбромипа и нагреваютЛ Р и м е р 7. 5-(2-Хлорфенил)-3 30 16 ч нри дшегме. После отфильтровываметокси- (Е), 4(Е, -пентадиеноваяния неорганических остатков, выпаривания Фильтрата и перекристаллизации3785 г (26,25 моль) этил-метокси из третичного бутилметилового эфира2(Е)-бетаноата превращают аналогично получянт 56 1 г (О 17 моль) чистогоюпримеру бб в Р л диметилсульфоксида . сложного бензилового эфира с т пл .с 3515 г (25 моль) 2-хлорбензальдеги-. 83-86 фС,Да, 926 мл (2,5 мОль) 40%-НОЙ гидроокиси тетраэтиламмония и 2940 г Вычислено Х: С 69 41 Н 5 21уф Э1(26,25 моль) 50 -ного раствора едкого С 1;),78,кали и дополнительно перемешивают 4 ч 4(1 С Н С 10 э (328 80) .о40 ( 17 эпри 100 С. После охлаядения разбав- Найдено, Х:, С 69,42; Н 5,08;ляют 10 л воды и экстрагируют по-. С 10 9бочные продукть; 10 л дихлорметана. П р и м е р 35. Этил-(2-хлорфеВодную Фазу заменивают в смесь нил)-З-метокси(Е), 4(Е)-пентадииз .3 л 33%-ной соляной кислотыи 50 л воды, после чего РН состав- р . Смесь из 31 г (0,13 моль) 5-(2 ляет 3,5 - 4 . Осажденный сырой про- хлорфенил)-З-метокси(Е), 4(Е)-пендукт после фильтрования, промывки во тадиеновой кислоты, 400,мл ацетона,дой для Освобождения от хлорида и су г (0,26 моль) карбоната калия ихой продувки в 20 л этанола суспенди 50 20,8 г (О, 13 моль) иодэтана нагреваютруют, снова отсасывают на нутче, под 18 ч рри Флегме до кипения. Послевергают сухой продувке и сушат до ко охлаждения, фильтрования и выпариванечной температуры 85 С при 20 мбар ния Фильтрата поглощают маслянистыйПолучают 545 г (21,14 моль) чистого сырой продукт в 10 мл и-пентана от, оФпродукта с т.пд, 202 С,55фильтровывают нерастворимый йодистыйВыход 84,55%. калий, выпаривают Фильтрат и сушат приВычислено,: С 60,39; Н 4,65; 45 С и 20 мбар. Получают 33 3 ггуС 1 14,8 з. (0,125 моль) чистого сложного этиловоС, Н (, С 10 э (238, 67)го эФира с т.пл. 49-51 С.5,008 (1 Н, з, Н); 3,923 (ЗН, з,ОСНЗ)75,46 11 Гц-"З С-ядерный магнитныйрезонанс (Разрыв связи широкой полосы спектра): С(12,530); С(9КоординациюС-сигналов обеспечивали дальним резонансным спектроми управляемым импульсами спектром, атакже ЯГОКЭ-экспериментами,15) . К раствору 26, г (100 ммоль)зтил-(2-хлорАенил)-З-метокси-(Е),4(Е)-пентадиеноата в 450 мл ацетонадобавляют 6,5 г (25 ммоль) тетрагидрата тетраэтиламмонийацетата и закапывают при перемешивании и при охлаждении до 0 С по очереди 25 мл0,02-молярного раствора четырехокисиосмня в третичном бутаноле и 23,6 мп(170 ммоль) 70 Х-ного водного раствора 25гидроперекиси третичного бутила. Оставляют на 12 дней при 4 С, добавляют200 мл дихлорметана и 140 мл 10 -ноговодного раствора сульФита натрия,перемешивают до исчезновения гидроперекиси, отделяют органическую Аазу,зкстрагируют водную Аазу 2 раза по100 мл дихлорметана и промывают соединенные органические Аазы водным раствором поваренной соли. ОрганическаяФаза содержит смесь трео-этил-(2 хлорАенил)-4,5-диокси-З-метокси(Е)- пентеноата и трео-(2-хлорАенилоксиетил)-4-метокси(5 Н)-Ауранона. Выпариванием дополняют замыкание цикла 4 ри после перекристаллизации из третичного простого бутилметилового эАираполучают 19,4 г (76,2 ммоль) чистогопродукта с т.пл, 149 в 1 С, которыйидентичен с точки зрения тонкослойной хроматограАии и инАракрасногоспектра полученному по примеру 63 апродукту.. Аналогичен варианту 8, однаковместо сложного этилового зАира применяют бензил-(2-хлорАенил)-3 метокси(Е), 4(Е)-пентадиеноат,Выход трео - 5-(2-хлорАенилоксиметил)-4-метокси - 2(5 Н)-Ауранона после55перекристаллизации из этанола 67,5 .Т,пл, 149-151 С.Я, В раствор 26,7 г (100 моль)зтил-(2-хлорАенил)-З-метокси(Б),4(Е)-пентадиеноата в 360 мл ацетонадобавляют при перемешивании 10 мл0,02-молярного раствора четырехокисиосмия в третичном бутаноле и раствор14,9 г (110 ммоль) М-метилморАолин-Мокси-гидрата в 30 мл воды и перемешивают 4 дня при комнатной температуреЗамешиванием с 5,2 г (50 ммоль) сульФита натрия, растворенного в 50 мл во-.ды, восстанавливают избыточную, Мокись, доводят при помощи 1-молярнойсерной кислоты рЯ до 4, отгоняют ввакууме ацетон и экстрагируют остающуюся водную смесь 2 х 200 мл дихлорметана. Экстракт промывают разбавленной серной кислотой и водой для осво-.бождения от М-метилморФолина и послесушки на безводном сульАате натрияконцентрируют в вакууме. Выкристаллизовываются .18,13 г трео-(2-хлорфенилоксиметил) -4-метокси(5 Н)-Фуранона. Выпаривание Аильтрата и перекристаллизация из этилацетата дают остальные 1,20 г чистого продукта.Выход 19,33 г (75,9 ммоль), т .е .75,9.Как при варианте Я, но реакциюпроводят не в ацетоне, а в 2-Аазнойсистеме бутанон - вода и вместо110 ммоль вводят 160 ммоль М-метилморфолин-М-окиси,Выход 76,2 .Я. Как при варианте Я, однако вдвухФазной системе дихлорметан - вода,Выход 66,7%.ж . Смесь из 23,6 г (80 ммоль) вторичтого бутил-(2-хлорАенил);3-метокси(Е), 4(Е)-пентадиеноата, 200 млбутанона, 15 мл 002-молярного раствора четырехокиси осмия в третичномбутаноле, 17,6 г (160 ммоль) М-метилморАолин-М-окиси гидрата и 50 мл воды перемешивают 7 дней при комнатнойтемпературе . 11 осле добавки .100 млдихлорметана замешивают с 100 мл2%-ного водного раствора сульитанатрия, отделяют органическую Фазу ипромывают ее 2 раза 100 мл 0,5-молярной соляной кислоты и 5 раз 100 млводы.Органическая Ааза содержитсмесь трео-втор-бутил-(2-хпорАенил)4, 5-дигидрокси-метокси(Е)-пентеноата и трео-(2-хлорАенилоксиметил)4-метокси(5 Н)-Ауранона. ДобавкойО, 1 мл 32 -ной соляной кислоты и вы/париванием органической Аазы дополняют замыкание цикла и после перекристаллизации из простого зАира получа 1650009 12ют 10,66 г (41,9 ммоль) треа-(2- хлорфенилоксиметил) - 4-метокси(5 Н) - фуранона.Выхо 3 52,3%.Вместо вторичного сложного бутилоного эйира можно применять соответствующие метиловые, изопропиловые или трет-бутиловые сложные эйирыАналогично описанным в пркмере 64 вариантам способа С 1 -Кокислением описанных в примерах 6 - 63 производных З-алкокси-йенил(Б), 4(Е)-пентадиеновой кислоты получают производные трео-,4-алкокси-фенилоксиметил(5 Н)-йуранона, приведенные в табл . 6; в табл, 7 приведены результаты элементарных анализов в табл.8 спектроскопические данные -Н-ядер" ногомагнитного резонанса.П р и м е р 89. трео-(2-Хлорфенилаксиметнл)-4-метокси-метил- (5 Н)-фуранон.Ц . Смесь из 28 г этил-(2-хлорфенил)-З-метокси-метил(К), 4(Е)- 25 пентадиенаата (сырой продукт по примеру 61), 250 мл тетрагидройурана и 50 мл,воды смешивают с 25 мл 0,02- малярного растворачетырехокиси осмня в трет-бутаноле и 10,7 г хлората нат О рия и нагревают 4 дня при перемеши-. вании до флегмы. Снова добавляют 25 мл 0,02-малярного раствора четырехокиси осмин и 10,7 г хлората натрия и кипятят еще 3 дня при флегме. Несмотря на неполное окисление обрабатывают . После охлаждения и добавле" ния 100 мл дихлорметана вымывают неорганические комцоненты водой, сушат фазу дихлорметана на сульфате натрия, 40 выпаривают и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1,463 г чистого треа-,5-(2-хпарфенилоксиметил)-4- метоксиметил(5 Н)-фуранона с т.пл . 181-.184 С. Тонкослойная хроматограйия (ВС) на силикагеле Г 254 с хлороформом - метанолом 95; 5 дает 2=0,37Вычислено, %: С 58, 11; Н 4,88;С 1 13,19.5 ОС 1 Н С 10 (268,69).Найцейо, %." С 57,52; Н.4,67;3. При перемешивании и охлаждекки до -77 С в атмосйере азота закапывают. в раствор из 830 г (82 ммоль) диизапрапиламината в 150,мл тетрагицрофурана 50 мл 1,64-малярного раствора и-бутиллития в гексане и 10,52 г(82 ммоль) 1,3-диметил,4,5,6-тетрагидро(1 Н)-пиримидинана (1 КРИ). Затем закапывают раствор 10,5 г1(82 ммоль) 4-метокси-метил(5 Н)-йуранона в 80 мп тетрагидрайурана, перемешивают 30 мин и закапывают раствор11,84 г (82 ммоль) 2-хлорбензальдегида в 50 мл тетрагидрофурана. При перемешивании в течение 16 ч доводяттемпературу до ООС гидрализуют закапыванием 50 мл воды и при помощи 2-малярной соляной кислоты устанавливаютвеличину рН 5,5. Органическую йазу отделяют и выпаривают, водную йазу экстрагируют 3 раза 100 мл простого эйира.Продукт выпаривания и эфирные йазысоединяют, промывают водой для освобождения ат ДМРИ, сушат на сульфатечатрия и выпаривают, Остаток раз"деляют на 400 г силикагеля при помощи хлоройорма - метанола 98:2 в качестве растворителя методом хроматографии на колонке, фракции с каэдхнциентом К (хларойорм - метанол 95:5)=-0,37 после выпаривания и перекристаллизации из третичного бутилметилавогапростого эфира - дихлорметана дают5,3 г (19,7 ммоль) чистого трео-(2 хлорфенилоксиметил)-4-метокси-метил 2(5 Н)-д.;уранана с т,пл, 192-194 С,.который с тачки зрени танкаслойнойхроматографии и инйракраснога спектраидентичен с полученным па примеру 89 апродуктам.Вычислено, %: С 58,11; Н 4,88;С 1 13,19.СНл С 10 . (268, 69) .Найдено, %: С 5805; Н 4,81;С 1 13,21.Фракции с Е =0,48 после выпаривания и перекристаллизации из толуаладают 2,64 г (9,84 ммаль чистого эритро-(2-хларйенилоксиметил)-4-метокси 5-метил(5 Н)-фуранона с т.пл . 153155 О,С.Вычислено, %; С 58,11; Н 4,88;С 1 13,19,С цН,С 10 . (268,69),Найдено, %: С 58,02;,Н 4,87С 13. .П р и м е р 90. трео-(2-Хларфенилоксиметил) -4-метокси(5 Н) -ауранон.При охлаждении до -70 С, перемешивании и в атмасйере азата закапывают в раствор 49,9 мл (327 ммаль)динзапрапиламина з 500 мл безводноготетрагидрайурана 200 кч 1,64-маляр650009ного раствора и-бутиллития в гексане, 84 г (655 ммоль) 1,3-диметил-З,4,5,6- тетрагидро(1 Н)-пиримидинона и раствор 37 4 г (327 моль) 4-метокси 95 2(5 Н)-Фуранона в 30 мл тетрагидроФурана. Перемешивают 30 мин при -55 С, закапывают раствор 46 г (327 ммоль) 2-хлорбензальдегида и 5,8 мл воды в 100 мл тетрагидрофурана и дополнительно перемешивают 16 ч при постепенном нагревании до 0 С . После гидролиза с 200 мл воды, установления величины рН=5,5 при помощи 2-молярной соляной кислоты и после разделения Ааз выпаривают органическую Аазу, экстрагируют водную Аазу 2 раза при помощи 300 мл простого эфира, соединяют продукт выпаривания и эфирные Аазы, промывают 3 раза 300 .мл воды и выпаривают. Маслянистыи сырой продукт, состоящий из смеси трео- и эритро-изомеров, становится кристаллическим после растирания с тетрахлорметаном, Многократная Арак ционная перекристаллизация из этилацетата дает 41,5 г (163 ммоль) чистого трео-(2-хлорАенилоксиметил) - 4-метокси(5 Н)-Ауранона с т.пл. 140- ,45 С ч К=),35 О)С, силикагель Р 254; хлороформ - метанол 95:5). Продукт с точки зрения тонкослойной хроматограАии спектра ядерного магнитного резонанса и инАракрасного спектра идентичен с продуктом, пдлученным в примере 64.35 Из маточных растворов кристаллизации получают 5,0 г (20 ммоль) чистогоэритро-(2-хлорфенилоксиметил) -4- 40метокси(5 Н)-Ауранона с т.пл. 159161 С (этилацетат) и К=),45,Вычислено, %: С 56,59; Н 4,35;С 1 13,9:.С 1 НС 10 (,54,67),45Найпено, %: С 56,80; Н 4,50;С 1 13,9.300 МГц Н-ядерный магнитный резонанс: 7,27-7,67 (4 Н, ш, аромат. протоны); 6,205 (1 Н, Й, То(1(н=5,0 Гц, 50О,-ОН); 5, 31 (1 Н, з Н - 3); 6, 292 (1 Н,"11 1 н 4/и=2 7 Гц Нф)5 э 113 (1 Н,й, Н); 3,73, (ЗН, з, ОСН),Другая концентрация маточных растворов дает еще 18,7 г (73 ммоль) кристаллической смеси трео- и эритро-изомеров, которую больше не разделяют.П р и м е р 91.4-Этокси(5 Н)-Ауранон. Смесь из 34, 2 г ( 3 0 ммоль) 4-метокси(5 Н)-Ауранона, 520мл этанолаи 30 ммоль этилата натрия перемешивают в автоклаве в атмосАере азота24 ч при 120 С. После охлажденияфильтруют через 100 г силикагеля,,выпаривают Фильтрат и перегоняют 2 раза при 10 мбар через колонку Вигре,.Получают 21,6 г (169 ммоль) 4-этокси 2(5 Н)-Фуранона с Кр, =135-137 С.Выход 56%.П р и м е р 92, 4-Пропокси(5 Н)Фуранон.Получение аналогично примеру 91из 4-метокси(5 Н)-Фуранона и пропанола. Кр.-143-145 С.Выход 39%.Вычислено, %: С 59, 14; Н 7, 09С 7 н,оо з (142, 16) .Найдено, %: С 59 18; Н 7,36.П р и м е р ы 93-105. Аналогичноуказанным в примерах 89 и 90 способамполучают остальные трео-алкоксиЫ-окси-Ч-(замещен.)Аенилалкил -2(5 Н)Фураноны и отделяют от них сопровождающие их эритроизомеры.Название, точки плавления и определенные тонкослойной хроматограАиейна силикагеде Р 254 К-величины приведены в табл.9, аналитические данныев табл . 10 и спектроскопические данные Н-ядерного магнитного резонансав табл. 11.П р и м е р 106. трео-Этокси- метокси-(2,4-дихлорАенил)-метил 2(5 Н)-фуранон,Смесь из 3,0 г (9,9 ммоль) трео 5-(2,4-дихлорАенилоксиметил-этокси 2(5 Н)-Фуранона, 50 мп бутанона, 9,23 г(80 ммоль) йодметана нагревают 24 чпри перемешивании до кипения при Флегме. ОтАильтровывают, выпаривают и перекристаллизовывают маслянистый сьрой продукт 2 раза из простого эАирапетролейного эАира. Получают 2,03 гтельности опыта (до 4 ч) наблюдали симптомы обусловленных веществами изменений поведения и токсичности для нервной системы (моторика, мышечный тонус, частота дыхания, температура тела и общее состоявшие). При дозировке 100 мг/кг у всех проверенных соединений не смогли обнаружить никаких симптомов токсичности для нервной 10 системы.В табл. 17 приведены нижние предельные дозировки обычных противосудорожных средств, которые при введении через рот вызывали у мыше симптомы токсичности для нервной системы.У всех соединений 1 при дозировках до 300 мг/кг при введении через рот не было установлено никакой смертности. Ориентировочные токсикологические 20 исследования веществ по примерам Р 64,65,79 и 81 на крысах при дозировке до 1000 мг/кг при введении через рот не показали никакой смертности животных. 25Проведенные исследования показывают хорошее противосудорожное. действие и широкий терапевтический диапазон соединений 1.Как видно из данных табл,15, противосудорожное действие зритроизомеров равно нулю во всех указанных случаях,Изготовление фармацевтических лекарственных Аорм соединений формулы 1А. Таблетки.Для изготовления таблеток по 250 мг, которые в зависимости от требуемой силы действия содержат 5 - 100 мг активного вещества, используют, г:Вещество по изобретению 200 -4ООЦеллюлозный порошок 2000,45Кукурузный крахмал 1200Коллоидная кремневаякислота 80 .Стеарат магния 20Молочный сахар До 10Активное вещество и вспомогательные вещества смешивают до однородного состояния и обычным образом прессуют в таблетки по 250 мг и диаметром 9 мм. Если требуется, таблеткиснабжают пленочным покрытием,Б. Капсулы.Для изготовления капсул, которыев зависимости от требуемой силы дей ствия содержат 5 - 100 мг активноговещества, используют, г:Вещество по изобретению 50010000зн 2000 формула изобретенияСпособ получения 5-арилалкил-алкокси(5 Н)-Ауранонов общей формулы 1 Кукуру ыь крахмалКоллоидная кремневаякислота 300Стеарат магния 50Целлюлозный порошок До 20000Вещества ввиде мелкого порошка смешивают до однородного состояния и растасовывают в твердые желатино- вые капсулы размером 2 в количестве 200 мг на одну капсулуВ. Сок.Для изготовления сока с содержанием активного вещества 0,035 - 0,7 мас.Х в зависимости от силы действия используют Г:Вещество по изобретению 35-70Пропиленгликоль 2000Глицерин 20000Метилцеллюлоза 1000Цикламат натрия 500Сахарин-натрия 50Умягченная вода До 100000Активное вещество тонко размалывают и замешивают до однородного состояния в раствор вспомогательных веществ .Г. Свечи:Для изготовления свечек весом по 3 г, содержащих 5 - 100 мг активного вещества на свечку в зависимости от требуемой силы действия, используют, г:Вещество по изобретению 50 - 1000Коллоидная кремневаякислота . 60Лецитин 150 . Отвержденный жир До 30000Тонко измельченное активное вещество замешивают до однородного состояния в расплав вспомогательных веществ и разливают .в свечки с удельным ве- сом 3 г.Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет повысить селективность процесса относительно трео-изомера, увеличив его выход до 56,6 Х вместо 35,4 Х по прототипу, а также расширить ассортимент целевых продуктов за счет получения новых соединений формулы 1.