Способ получения гетероциклических соединений

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕ НТУ и 1 46496 Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патентаГосударственный комите Совета Министров ССС(53) У обретений по дел крытий Авторы зобретени Иностранцы Герхард Борманн(Швейцария) Иностранная фирма Сандос АГ(71) Заявител 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИСОЕДИ Н ЕН И й И Изобретен получения н ний, облада ми свойстваОписывае ческих соеди соединение об тносится к новому способу гетероциклических соединеценными фармакологически. заключающийся в томей формулы иеовыющи кл где Х и уимеют указан Я, - атом водород радикал; К, - низший алкилр или его соль подверг этилендиамином, Целев в свободном состоянии вестны ми способа ми.ые значения; или низший алкил адикал,ют реакции обмена сй продукт выделяютили в виде соли изатом водорода, галоид, мегруппа и т - атом водам водорода и т - метил - атомы хлора,в которои или Х - тил-, или метилти рода, или Х - ат группа, или Х и т 20 и.ся способ получения гетенений общей формулы 51) М, Кл, С 070 27/72 С 07 д 49/34461496 20 25 Х 8К - С где Х и У им мер, путем н водным раств вергая соедин мена, наприм килсульфатам при повышен но при темпер си. наприания с и подии обли алуры 11 ительй смекотороиинение с у ЦЮ - С 1 ЧН 5,переводя поры 11 путем днее кции ние с галоге уктдами б оеди алки Предпочтительно подвергают соединения формулы 11 реакции обмена с этилендиамином в присутствии кислоты, причем по меньшей мере один из реакционных компонентов всегда должен быть в форме свободного основания.Молярное соотношение между солью соединений структуры (11) и этилендиамином составляет примерно 1: 2 - 1: 6. Проводят реакцию обмена предпочтительно в инертном при реакционных условиях полярном растворителе, например в низшем алканоле, как этанол, изопропанол, в амиде органической карбоновой кислоты, как диметилформамид, в простом эфире с открытой цепью или циклическом простом эфире, как диоксан и т. д., или в смеси последних с водой. Употребляемый в избытке этилендиамин может также служить растворителем. Проводят реакцию обмена при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Реакция длится примерно 2 - 10 час.Полученные по описанному способу соединения имидазолина структуры 1 можно выделять как свободные основания или в форме их кислотно-аддитивных солей и очищать их.Необходимые как исходный продукт соединения структуры 11 также новы.По предлагаемому способу получают новые соединения структуры 11, где К, - низший алкил, Х, У и К, имеют указанные значения, подвергая соединения структуры ХН 2где Х и У имеют указанные значения, реакцииобмена с соединением структуры 1 имеет указанное значение, в соеуктуры или алкилсульфатами при повышенной тем.пературе, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.Можно изготовлять исходные соединения 5 структуры 11, где К, - атом водорода, Х, Уи К имеют указанные значения, подвергая соединения структуры 111 реакции обмена с Ы-бензоилизотиоцианатом или смесью тиоцианата аммония и бензоилхлорида в инертном 10 при реакционных условиях, органическом растворителе, например в циклическом простом эфире, как тетрагидрофуран, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, в соединение 15 структуры где Х и у имеют указанные значения, гидролизуя соединение структуры И в соединение структуры30 еют указанные значения,епродолжительного нагревором гидроокиси натрия, ение структуры И 1 реакер, с алкилгалогенидами и в соединение структной температуре, предпоч атуре кипения реакционн О С целью получения необходимых как исходный продукт неизвестных до сих пор соединений структуры 11 можно восстанавливать соответствующие нитрозопроизводные, например, цинком в муравьиной или уксусной 5 кислоте, но предпочтительно комплекснымгидридом щелочных металлов, например алюмогидридом лития, натрий-дигидро-бис- (2-метоксиэтокси)-алюминатом, в инертном при реакционных условиях органическом раствори теле, например в циклическом простом эфиреили простом эфире с открытой цепью, как простой диэтиловый эфир, примерно при 5 - 8 С.При употреблении комплексных гидридовалюминия реакционную смесь обрабатываю 5 дальше, прибавляя к ней, например, воду, низший спирт и т. д., отделяя органическую фазу, отфильтровывая осадок и промывая его инертным в данных условиях органическим растворителем, например простым эфиром с открытой цепью или циклическим простым эфиром, как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т. д. При выпаривании соединенных высушенных органических фаз в качестве остатка остаются соединения структуры 111.Нитрозосоединения также новы; можно изготовлять их известным образом из соединений структуры 5 1015 где Х и У имеют указанные значения,Практически поступают, например, так, чток раствору соединений структуры Л 11 в избыточной разбавленной соляной кислоте прибавляют нитрит натрия.П р и м ер 1, 1,2,2 а,3,4,5-Гексагидро-(2 имидазолин-иламино) -бенз д индол,25 г гидройодида 1-(1,2,2 а,3,4,5-гексагидро- З 0бензсдиндол - 1-ил)-2 - метил - изотиомочевины и 12,8 мл этилендиамина нагревают2,5 часа в 65 мл этанола до кипения. Выпаривают раствор досуха и взбалтыванием извлекают остаток с помощью метиленхлорида и в З 5присутствии концентрированного растворагидроокиси натрия. Высушенный над сульфатом магния раствор метиленхлорида выпаривают досуха и переводят полученный как остаток от выпаривания 1,2,2 а,3,4,5-гексагидро1- (2-имидазолин-иламино) -бенз сд индол вего гидрохлорид.Т. пл, 258 - 260 С из смеси этанол/простойэфир,Необходимый как исходный продукт гидройодид 1- (1,2,2 а,3,4,5 - гексагидробенз сИ -индол-ил) -2-метилизотиомочевины получаютследующим образом.При комнатной температуре нитрозируют1,2,2 а,3,4,5-гексагидробенз сд индол в солянокислом растворе нитритом натрия в 1,2,2 а,3,4,5-гексагидро - 1 - нитрозобенз сд индол (бесцветные кристаллы из простого эфира/петролейного эфира с т, пл. 70 - 71 С). Восстановлением алюмогидридом лития в простом эфире получают из него при 5 - 8 С 1-амино,2,2 а,3,4,5-гексагидробенз сд индол (т. пл. 59 -61 С из простого эфира/петролейного эфира).Реакцией обмена аминосоединення с бензоилизотиоцианатом в кипящем тетрагидрофуране 60и последующим омылением разбавленнымраствором гидроокиси натрия с флегмой в теченне 10 мин получают 1-(1,2,2 а,3,4,5-гексагидробензсдиндол-ил)-тиомочевину с т. пл.182 в 1 С (из .,:етпленхлорнда/петролейногг 65 эфира). Последние соединения после 4-час кипячения с метилйодидом в метаноле дает гидройодид 1- (1,2,2 а,3,4,5-гексагидробенз сд индол-ил) -2- метилизотиомочевины, который кристаллизуется из метанола/простого эфира.Т. пл. 198 - 201 С.П р и м е р 2. 6-Хлор,2,2 а,3,4,5-гексагидро- (2-имидазолин-иламино) -бенз сд индол,Получают аналогично примеру 1, употребляя гидройодид 1- (б-хлор,2,2 а,3,4,5-гексагидробенз сЯ индол - 1-ил) -2-метилизотиомочевины. Полученный 6-хлор,2,2 а,3,4,5-гексагидро- (2-имидазолин - 2 - иламино) -бенз сд индол гыкристаллизовывают из метиленхлорида/петролейного эфира с т, нл, 212 - 214 С.Употребляемый как исходный продукт гидройодид 1- (б-хлор,2,2 а,3,4,5-гексагидробенз сд индол-ил) -2-метилизотиомочевины получают следующим образом,При комнатной температуре хлорипуют 1-ацетил,2,2 а,3,4,5 - гексагидробенз сс 1 индол в тетрахлорметане вычисленным количеством хлора. Полученный 1-ацетил-б-хлор,2,2 а,3,4,5- гексагидробенз сд индол (т. пл. 141 - 143 С, из метиленхлорида/петролейного эфира) омыляют кипячением в концентрированной соляной кислоте/ледяной уксусной кислоте в течение 90 мин в б-хлор,2,2 а,3,4,5-гексагидробечз саиндол (т. пл. 109 - 111 С, из простого эфира/петролейного эфира), При 5 С нитрозируют последний в солянокислом растворе нитритом натрия в б-.хлор,2,2 а,3,4,5-гексагидро-нит- робенз сЫ индол (т. пл. 123 - 125 С, из простого эфира). Восстанавливая последний алюмогидридом лития в простом эфире при 5 - 8 С, получают 1-амино-б-хлор,2,2 а,3,4,5-гексагидробензсдиндол (т. пл. 74 - 76 С, из простого эфира/петролейного эфира) . Реакцией обмена аминосоединения с бензоилизотиоцианатом в кипящем тетрагидрофуране и последующим омылением разбавленным раствором гидро- окиси натрия с флегмой в течение 10 мин получают 1- (б-хлор,2,2 а,3,4,5-гексагидробенз сс 1 индол-ил) -тиомочевину (т. пл. 226 - 228 С, из метанола/простого эфира). Последнее соединение после кипячения в течение 4 час с метилйодидом в метаноле дает гидройодид 1-(б-хлор,2,2 а,3,4,5-гексагидробензсд индол-ил)-2-метилизотиомочевины, который выкристаллизовывается из метанола/простого эфира.Т. пл. 174 - 177 С.П р и м е р 3. 6,8-Дихлор,2,2 а,3,4,5-гексагидро - 1- (2-имидазолин-иламино) - бензсН индол,12 г гилройодида 1- (6,8-дихлор,2,2 а,3.4;5- гексагидробенз сс( индол-ил) - 2 - метилизотиомочевины и 18 мл этилендиамина нагревают в течение 10 час в 36 мл этанола до кипения. Выпаривают раствор досуха и взбалтыванием извлекают остаток с помощью метиленхлорида и в присутствии концентрированного раствора гидроокиси натрия. Выпаривают высушенный над сульфатом магния раст:юр метиленхлорида досуха. Полученный как461496 остаток от выпаривания 6,8-дихлор,2,2 а,3,4,5-гексагидро - 1-(2- имидазолин- иламино)бензсд"индол выкристаллизовывается из метиленхлорида/простого эфира с т. пл. 200 -202 С.Необходимый как исходный продукт гидройодид 1- (6,8-дихлор,2,2 а,3,4,5-гексагидробензсИ индол-ил) -2-метилизотиомечевины получают следующим образом,Хлорируют 1-ацетил-хлор,2,2 а,3,4,5-гексагидробензсс 11 индол (т. пл. 141 в 1 С, изметиленхлорида/петролейного эфира) в кипящем тетрахлорметане в присутствии хлоридажелеза в 1-ацетил,8-дихлор,2,2 а,3,4,5-гексагидробензсдиндол (т, пл. 170 в 1, изметиленхлорида/простого эфира). Кипятятпоследний 2 час в концентрированной солянойкислоте/ледяной уксусной кислоте, получаю6,8-дихлор,2,2 а,3,4,5 - гексагидробенз сЖ индол (т. пл, 103 - 105 С, из простого эфира/петролейного эфира). При 5 С нитрозируют последний в солянокислом растворе нитритом натрия в 6,8-дихлор,2,2 а,3,4,5-гексагидро-нитрозобензсдиндол (т. пл. 179 в 1 С, из метиленхлорида/петролейного эфира). Восстановлением алюмогидридом лития в простомэфире при 5 - 8 С получают 1-амино,8-дихлор - 1,2,2 а,3,4,5 - гексагидробенз сд индол(т. пл. 101 - 103 С, из метиленхлорида/петролейного эфира). Реакцией обмена аминосоединения с бензоилизотиоцианатом в кипящемтетрагидрофуране и последующим омылениемразбавленным раствором гидроокиси натрияс флегмой в течение 10 мин получают 1-(6,8 дихлор,2,2 а,3,4,5 - гексагидробенз Гсд индол 1-ил)-тиомочевину (т. пл. 230 - 232 С, из метанола/метиленхлорида/простого эфира), который после часового кипячения с метилйодидом в метаноле дает гидройодид 1-(6,8-дихлор,2,2 а,3,4,5 - гексагидробенз сЫ 1 индол - 1 ил)-2-метилизотиомочевины, который кристаллизуется из метанола/простого эфира.Т. пл. 210 - 212 С.П р и м е р 4. 1,2,2 а,3,4,5-Гексагидро- (2 имидазолин- иламино) -6 - метилтиобенз сИиндол.Гидройодид 1- (1,2,2 а,3,4,5-гексагидро-метилтиобенз сЫ 1 индол-ил) -2 - метилизотиомочевины и этилендиамин кипятят в течение2 час и обрабатывают аналогично примеру 1,Полученный 1,2,2 а,3,4,5-гексагидро- (2-имидазолин - 2-иламино) -6 - метилтиобенз сЫ индол переводят в гидромалеинат. Последнийкристаллизуется нз метанола/простого эфираи плавится при 191 в 1 С.Необходимый как исходный продукт гидройодид 1- (1,2,2 а,3,4,5-гексагидро-метилтиобенз сИ индол - 1-ил) -2-метилизотиомочевиныполучают следующим образом.При 10 С нитрируют 1-ацетил,2,2 а,3,4,5 гексагидробензсдиндол в ледяной уксуснойкислоте дымящей азотной кислотой, При 50 -60 ОС восстанавливают полученный 1-ацетил,2,2 а,3,4,5 - гексагидро- нитробенз "сдиндол(т. пл, 174 - 175 С, из метиленхлорида/просто 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8го эфира) в тетрагидрофуране/метаноле гид. разингидратом в присутствии никеля Ренея в 1-ацетил - 6-амино,2,2 а,3,4,5 - гексагидробенз сд индол (т, пл. 147 в 1 С, из метиленхлорида/петролейного эфира). При 0 - 5 С диазотируют аминосоединение в сернокислом растворе нитритом натрия и при помощи метилмеркаптапа в присутствии медного порошка переводят полученную диазониевую соль по Зандмейеру при 0 С в -ацетил,2,2 а,3,4 Л- гексагидро- метилтиобензсс 1 индол (т. пл, 127 - 129 С, из метиленхлорида/простого эфира), Кипячением последнего в течение 30 мин в этаноле с разбавленным раствором гидро- окиси натрия получают 1,2,2 а,3,4,5-гексагидро 6-метилтиобенз ссУ индол (гидромалеинат с т. пл. 121 - 123 С, из метанола/простого эфи ра). При 0 С нитрозируют последний в разбавленной соляной кислоте/ледяной уксусной кислоте нитритом натрия в 1,2,2 а,3,4,5-гексагидро - 6 -метилтио - 1 - нитрозобензсс 1 индол (т. пл. 94 в -97 С, из метиленхлорида/простого эфира). Восстанавливая последний алюмогидридом лития в простом эФире при 5 - 10 С, получают-амино.2,2 а,3,4,5-гексагидро-метилтиооензсо 1 индол (как гидромалеипат из метанола/простого эфира. т. пл. 08 - 109 С). Реакцией обмена аминосоединения с бензоилизотиоцианатом в кипящем тетрагидрофуране с последующим омылением разбавленным раствором гидроокиси натрия с Флегмой в течение 10 мин получают 1-(1,2.2 а.3,4,5-гексагидро- метилтиобензсд 1 индол- ил) -тиомочевину (т. пл. 205 в 2 С, из метиленхлорида/метанола/простого эфира) . Кипячением последней в течение 2 час с мети,йолилом в метаноле получают гидройодид- ( 2 а.3.4.5- гексагидро - 6-метилтиобенз ГссЛ ин пол . 1-и ч)- 2-метилизотиомочевины, который выкристаллизовывается из метанола/слодного эфира уксусной кислоты, Т. пл, 42 - 44 С.П р и м е р 5. 1,2,2 а,3,4,5-Гексаги по-(2- имидазолин- иламино) -8- метилбензссЛ индол.Подвергают гидройолид 1- (1,2,2 а,3.4,5-гексагидро- метилбенз сИ индол-ил) -2 - метилизотиомочевины пеакции обмена с этилендиамином и перерабатывают аналогично примеру 1. Затем переводят полученный 1.2,2 а,3,4.5- гексагилро-(2-имидазолин 2-ила ино) -8 - метилбензГссЛиндол в гидрохлорид. Т. пл, 240 - 242 С, из метанола/простого эфира.Необходимый как исходный продукт гидройодяд 1- (1,2,2 а,3,4,5-гексагидро-метилбенз сд 1 индол-ил) -2-метилизотиомочевины получают следующим образом.7-Метилграмин переводят с метилйодидом в его йодметилат. Реакцией обмена последнего со сложным диэтиловым эфиром малоновой кислоты в присутствии гидрида натрия в кипящем ксилоле, посл едчющим омылением путем кипячения в разбавленном растворе гидроокиси натрия в течение 7 час и последующим лекарбоксилированием при 180 С получают 7-метилпндол-пропионовую кислоту(т. пл. 117 - 119 С, из простого эфира/петролейного эфира). Эту кислоту восстанавливают в разбавленной соляной кислоте/ледяной уксусной кислоте при 95 С цинковой пылью в присутствии хлорида ртути в 7-метилиндолин-пропионовую кислоту (т. пл. 165 в 1 С, из метиленхлорида). Из последней получают при помощи пентахлорида фосфора в метиленхлориде при 5 - 10 С хлорангидрид кислоты и затем получают по реакции Фриделя - Крафтса с хлоридом алюминия в кипящем метиленхлориде 1-бензоил - 1,2,2 а,З-тетрагидро-метилбенз сд -индол(4 Н) -он (т. пл. 169 - 171 С, из смеси метиленхлорид/метанол/простой эфир). При одновременном отщеплении бензоильной группы получают по реакции Нпапд - М 1 п 1 оп 1,2,2 а,3,4,5-гексагидро-метилбензсдиндол (т, пл. 81 - 82 С, из петролейного эфира). Последний нитрозируют в соляном растворе при 0 - 5 С нитритом натрия в 1,2,2 а,3,4,5 - гексагидро-метил -1- нитробенз сдиндол (т. пл. 83 - 85 С, из простого эфира/петролейного эфира) . Восстановлением алюмогидридом лития в простом эфире при 5 С получают 1-амино,2,2 а,3,4,5-гексагидро- метилбензссиндол (т. пл. 162 - 164 С, из метанола/простого эфира) как гидрохлорид. Реакцией обмена аминосоединениями с бензоилизотиоцианатом в кипящем тетрагидрофуране и последующим омылением разбавленным раствором гидроокиси натрия с флегмой в течение 10 мин получают 1-(1,2,2 а,3,4,5-гексагидро-метилбенз сИ индол - 1 - ил) -тиомочевину (т. пл, 214 в 2 С, из метиленхлорида/метанола/простого эфира) . Кипячением последнего соединения в течение 2 час с метилйолилом в метаноле получают гидройодид 1-(1,2,2 а,3.4, 5-гексагидро- метилбенз сд индол-ил) -2- метилизотиомочевины, который кристаллизуется из метанола/простого эфира. Т. пл, 200 - 202 С,Пример 6, 1,2,2 а,3,4,5-Гексагидро-(2- имидазолин - 2-иламино)-6-метилбензсдиндол.12 г гидройодида 1-(1,2,2 а,3,4,5-гексагидро-метилбенз сИ индол - 1-ил) -2 - метилизотиомочевины и 12 мл этилендиамина в 60 мл этанола кипятят в течение 2 час и перерабатывают аналогично примеру 1. Полученный 1,2,2 а, 3,4,5-гексагидро - 1- (2-имидазолин-иламино)- 6-метилбензсдиндол переводят в гидрохлорид. Т. пл. 238 в 2 С, из метанола/простого эфира. Необходимый как исходный продукт гидроЙодид 1- (1,2,2 а,3,4,5-гексагидро-б-метилбенз сЫиндол-ил)-2-метилизотиомочевины получают следующим образом.При 10 С нитрируют 1-ацетил,2,2 а,3,4,5- гексагидробензссЦиндол в ледяной уксусной кислоте дымяпей азотнОЙ кислотОЙ При 50 - 60 С восстанавливают полученный при этом-ацетил - 1,2,2 а,3,4,5 - гексагидро-нитробенз сдиндол (т. пл. 174 - 175 С, из метиленхлорида/простого эфира) в метаноле гчдразин10 гидратом в присутствии никеля Ренея в 1-ацетил - 6 - амино,2,2 а,3,4,5 - гексагидробенз сд индол (т. пл. 147 в 1 С, из метиленхлорида/ петролейного эфира), При 0 - 5 С диазотируют аминосоединение в сернокислом растворе нитритом натрия и при 60 С переводят полученную диазониевую соль по Зандмейеру цианидом меди в 1-ацетил-циан,2,2 а,3,4,5-гексагидробензсдиндол (т. пл. 169 в 1 С, из 1 О метиленхлорида/петролейного эфира) . Перемешивая последний 20 час с гипофосфитом натрия и никелем Ренея в смеси из ледяной уксусной кислоты/пиридина/воды при комнатной температуре, получают 1-ацетил-формил - 1,2,2 а,3,4,5 - гексагидробензсдиндол (т. пл, 145 в 1 С, из метиленхлорида/петролейного эфира), который переводят по реакции Нцапо - М 1 п 1 оп при одновременном отщеплении ацетильной группы в 1,2,2 а,3,4,5- 20 гексагидро-метилбенз сдиндол (т. пл. 86 - 88 С, из метанола/воды. При 5 С нитрозируют последний в солянокислом растворе нитритом натрия в 1,2,2 а,3,4,5-гексагидро-б-метил-нитрозобензсдиндол (т. пл. 103 в 1 С, из простого эфира). Восстановлением алюмогидридом лития в простом эфире при 5 - 8 получают 1-амина,2,2 а,3,4,5-гексагидро-метилбенз сд индол (как гидрохлорид из метанола/ простого эфира, т. пл. 185 - 187 С). Реакцией 50 обмена аминосоединения с К-бензоилизотиоцианатом в кипящем тетрагидрофуране с последующим омылением разбавленным раствором гидроокиси натрия с флегмой в течение 10 мин получают 1-(1,2,2 а,3,4,5-гексагидро- метилбенз сд индол-ил) -тиомочевину (т, пл. 209 в 2 С, из метиленхлорида/метанола). Кипячением последнего соединения в течение 2 час с метилйодидом в метаноле получают гидр ойодид 1- (1,2,2 а,3,4,5-гексагидро-б-метил бенз сд индол-ил) -2 - метилизотиомочевины, который кристаллизуется из метанола/простого эфира. Т. пл, 167 - 169 С. 45П р ед м ет изобретения1. Способ получения гетероциклических соединений общей формулы 50 55 60 где Х - атом водорода, галоид, метил- илиметилтиогруппа;У - атом водорода, или Х - атом водо 65 рода, У - метилгруппа, или Х и У -Заказ 1574/11ЦНИИП Изд.413 осударственного комитет по делам изобретений Москва, Ж.35, РаушскаПодписноеСССР нпография, пр. Сапунова атомы хлора, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Х и т имеют указанные значения;Я - атом водорода или низший алкилрадикал;Ез - низший алкилрадикал,или его соль подвергают реакции обмена с этилендиамином в присутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными способами.2, Способ по п. 1, отличающийся тем,что в качестве растворителя применяют низ 5 шие спирты, как этанол, изопропанол, амидыорганической карбоновой кислоты, как диметилформамид, простые эфиры с открытойцепью или циклические, как диоксан, или смеси последних с водой,10 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийсятем, что процесс ведут в избытке этилендиамина.4, Способ по п. 1, от л и ч а ю щ и й с я тем.что процесс ведут при нагревании, например15 при тсмпсратуре кипения реакционной смеси.Приоритет по признакам 24.10,69 при Х -атом водорода, галогена, метилгруппа; т -атом водорода.06.07.70 при Х - атом водорода; У - метил20 группа; Х - метилтиогруппа; У - вОдород; Ки 1 - атомы хлора,