Способ получения 1-алкилимидазолов или их солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеслублик 51) М. Кл,С 07% П 233/ А 61 К 31/4 Заявлено 2 2652351/23-0 8. 78 (21)(23) Приорите осударственный СССР но делам нзобрет н открытнте 6/78 (33) 3983/78; 32 еликобританияБюллетень28 3) УДК.547. 781. .785.07 (088.8) убликовано 30,07. та опубликования описания 30. 07. 8 Иностранец Питер Брайан Торили еговию с ая; 2 - А - й азанн и бро очног го првиде щий 1 низший алкил, содеатома углерода;циклоалкильный и цнильный остаток, с4-9 атомов углеродмещенный или замещтило е м клоалкедержащи незаый мегда А являетсяо быть незамещенли к их солямприменение в метез новых Юными фармй. игается сосоединенийму на извест и заключаю иль нце 2 н. солянуюмывают простым слой подщелаводный рас(б 1) Дополнительный к патеИзобретение относится к спосо получения новых 1-алкилимидазоло общей формупчА З м,при условии, что кометилом, К не должнным циклогексилом икоторые могут найтидицине.Известно, что алкилирование вположении 1 легко протекает при дествии обычных алкилирующих агентовтаких, как галоидных алкилов 1 1.Цель изобретения - синсоединений, обладающих цемакологическими свойстваПоставленная цель достг о способу полученияо формулы, основаннон акции алкилирования емуся в том, что имидазооль подвергают взаимодейилирующим агентом Формулы где А и й имеют значения, у выше, и 2 является хлором и в присутствии алкоголята ще металла, с выделением целев дукта в свободном виде или ли.П р и м е р 1. 1-Цикло-октилметилимидазол.Циклооктанметилбромид (5,5 г, 0,027 моль) по каплям добав ляют к раствору имидазола, кипящего при температуре кипения с обратным холодильником (2,0 г, 0,03 моль) в растворе натрия (0,7 г, 0,03 моль) и абсолютном этаноле (50 мл). После этого полученную смесь кипятят еще течение 15 ч с обратным холодильником.Твердый продукт отф тровывают полученный Фильтрат ко нтрируют в вакууме.Остаток помещают вкислоту (100 мл) и.проэФиром (25 мл). Водньбчивают, добавляют 10 нтвор гидроокиси натрия, затем экстрагируют хлороформом (Зх 50 мл).Объединенные экстракты высушивают надбезводным сульфатом магния и хлороформом отгоняют под вакуумом. Полученный маслянистый остаток чистят на 5колонке с силикагелем, элюируя егосмесью этилацетат/метанол (9:1),полученный продукт разогнали подвакуумом. Точка кипения 120-122 С(6,8 г, 0,1 моль) добавляют послеэтого. Затем смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, после чего по каплям добавляют циклопентилметилбромид (16,3 г,0,1 моль). Затем реакционную смеськипятят с обратным холодильником втечение 16 ч. Полученную смесь оставляют охлаждаться.После этого отфильтровывают твердый продукт и полученный фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток помещают в 2 н.НС 1 (150 мл) и промываютпростым эфиром (50 мл). Полученный,раствор подщелачивают избытком 10 н.ИаОН, полученный продукт экстраги 30руют хлороформом (Зх 50 ил) . Объединенные экстракты высушивают над безводным Му 504, а затем хлороформомотгоняют под вакуумом, в результатечего получают желтоватое масло. 35Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем, элюируя егоЕСОАс/МеОН (9:1), Фракции полученного продукта объединяют и выпариваютпод вакуумом, в результате чего остается 1,9 г слегка желтоватого масла. Его перегоняют под вакуумом,Точка. кипения 68-69 С/0,125 мм рт,ст.Выход 0,95 г.45П р и м е р 3. Получение 1- (3- -циклопентилпропил 1 имидазола. Раствор этилата натрия получают, растворяя натрий (0,34 г, 0,0148 моль) в абсолютном этаноле (30 мл). Затем добавляют 1,0 г имидазола. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, по каплям добавляют 3- -циклопентилпропилбромид (2,94 г, 0,0153 моля). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 20 ч после добавления циклопентилпропилбромида. Полученную смесь оставляют охлаждаться.Твердый продукт отфильтровывают, а фильтрат выпаривают под вакуумом. 6 О Остаток помещают в 2 н.НС 1 (50 мл) и промывают простым эфиром (25 мл).Полученный раствор подщелачивают избытком 10 н,МаОН, продукт экстрагируют хлороформбм (325 мл). )бъ единенные экстракты высушивают надбезводным М 504, хлороформ отгоняютпод вакуумом, в результате чего получают 2,1 г золотисто-желтого масла,Сырой продукт очищают на колонкес силикагелем элюируя его смесьюЕ 10 Ас(МеОН) (9:1), Полученные фракциипродукта объединяют и выпаривают подвакуумом, в результате чего получают 1,25 г слегка желтоватого масла.Это масло перегоняют под вакуумом.Точка кипения продукта 69-90 С(0,1 мм рт.ст,). Выход 0,78 г.П р и м е р 4, Получение 1-(цик -лопентилметил)имидазола.Трет-бутилаткалия 3, 1 г О, 0277 мольИмидазол 1,90 г, 0,0279 мольЦиклопентилметилбромид 5,3 г, 0,02775 мольСухойн.бутанол 50 млСухой азотЦиклопентилметилбромид по каплямдобавляют (5,3 г, 0,2775 моль) ксмеси трет-бутилата калия (3,1 г,0,0277 моль) и имидазола (1,9 г,0,0279 моль) в сухом н.бутаноле,причем температура масляной баниосоставляет 120 С. После добавления(спустя около 20 мин) температуруреакционной смеси повышают до кипения, а кипячение с обратным холодильником при непрерывном перемешивании продолжают в течение 7 ч, после чего проверка с помощью ТСХ,показывает, что реакция закончена.Нерастворимый чродукт отфильтровывают, а бутанол отгоняют при пониженном давлении, в результате чегополучают светло-желтое масло,Полученное масло растворяют в100 мл 2 н.НС 1, кислый раствор промывают простым эфиром (100 мл).Кислотный раствор подщелачивают10 н.ИаОН, а полученное масло экстрагируют (хлороформом 3 50 мл). Хлороформовые экстракты объединяют ивысушивают.После выпаривания хлороформового раствора получают 2,0 г светло-желтого масла, Тонкослойная хроматограФия показала, что в масле все еще присутствует имидазол, Масло вводят в колонку с силикагелем и элюируют его смесью ЕСОАс(МеОН) (9:1). После выпаривания фракций, содержащих чистый 1-( циклопентилметил )имидаэол получают 1,3 г светло-желтого масла.В результате разгонки масла при пониженном давлении получают бесцветное масло. Точка кипения 92-94 С/ /0,1 мм рт,ст. Выход 0,6.3 г,П р и м е р 5. (а) Получение 2 циклооктенилметанола.948290 К перемешиваемой суспензии параформальдегида (24 г, 0,64 моль) в 98 муравьиной кислоте (100 см) по каплям добавляют при неремешивании циклооктан (69 г, 0,64 моль). После этого добавленИя полученную смесь 5 кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч, После добавления воды (100 смз) и простого 80 С/24 мм рт.ст.80-110 С/24 мм рт.ст.110-130 С/0,5 мм рт.ст.110-116 С/0,3 мм рт.ст.116-130 С/0,3 мм рт.ст.130-170 С/0,3 мм рт.ст. Фракция 1 И 11 И Н 1 - т.кип.2 - т,кип.3 - т.кип.4 - т.кип,5 - т.кип.б - т.кип. Объединены по ТСХВыход 21,5 гОбъединены по ТСХВыход 45,3 г ную воду (50 смф) и экстрагируют простым эфиром (Зф 50 смЗ). Объединенные экстракты высушивают над безвод ным МЯЯ 04 и простой эфир удаляют подвакуумом, в результате осталось бесцветное масло (выход 8,1 г), которое отгоняют под вакуумом, в результате чего получают следующие фракции: 128 С/23 мм рт.ст.128-130 С/23 мм рт.ст.130-132 С/23 мм рт.ст. Объединены по ТСХВыход 6,7 г фракция 8 - т.кип 9 - т.кип 10 - т.кипСпектр ЯМР фракции 9 показал наличие небольшого количества примесей: возможно это были следы циклооктан метанола или гексаметилендиоксана,(Ь) Получение 2-цилооктенилметил-.бромида. Раствор трехбромистого фосфора (1,02 смз, 0,0105 м) в 40-60 смпетролейного эфира по каплям добавляют к раствору.2-циклооктенилкарбинола (2, 8 г, 0,02 м)(вышеуказаннаяфракция 9) и АК. Раствор пиридина 40(0,104 г, 0,0013 м) в петролейномэфире (15 см) перемешиваюти охлажодают до -10 С. После добавления смесьоставляют нагреваться до. комнатнойтемпературы и при этой температуре 45оставляют на 2 дня. Реакционную смесьобрабатывают водой (50 смз) и выделяют органический слой. Водный слойэкстрагируют петролейным эфиром вколичестве 40-60 см (3 25 смз) пос 50ле чего объединенный органическийслой и петролейные экстракты промывают 2 М-ХаОН (25 см ) и водой (25 см )3 ЪПетролейные экстракты объединяют ивысушивают над безводным М 85+, апосле удаления растворителя под вакуумом получают 2,3 г неочищенногопродукта. Неочищенный продукт перегоняют и получают О, 7 г чистого продукта с т.кип.48-50 при 0,25 мм рт.ст.(с) Получение 1-(циклооктанилметил)имидазола. Полученный таким образом 2-циклооктенилбромид (0,7 г,0,0035 моль) по каплям добавляютпри кипячении с обратным холодильником к раствору имидазола (0,24 г, 65а Фракции 1 и 2 объединяют и 10 гобрабатывают щелочью Клайзена(8 смД . Полученную смесь кипятятс обратным холодильником в течение2 ч, после чего по данным ТСХ ужене было видно изменений. Полученнуюсмесь охлаждают, выливают на ледяэфира (50 см полученную смесь разделяют. Эфирный слой промывают насыщенным раствором МаНСОз(5 50 см ),водой (250 мл) и высушивают надбезводным МдЯО . Эфир удаляютпод вакуумом, и полученный остаток перегоняют. В результатеполучают шесть фракций и остаток. 0,0025 моль) и трет-бутилата калия(0,39 г, 0035 моль) в сухом бутаноле в атмосфере азота. После добавления смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Чистый продукт получен поописанию примера 4, т.кип,108-110 Сопри 0,02 мм рт.ст.П р и м е р б. Получение 1-(4-метилциклогексилметил)имидазола. 4-метилциклогексилметилбромид (3,1 г,0,0164 моль) по каплям добавляют ккипящему с обратным холодильникомраствору имидазола (1,12 г,0,0165 моль) в растворе трет-бутилатакалия (1,85 г, 0,0165 моль) в н.бутаноле (50 см); Реакционную смесьхранят в атмосфере азота, После добавления смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение еще 2 ч и выстаивают в течениеночи при комнатной температуре. Метод тонкослойной хроматографии показал, что реакция прошла наполовину.Тогда смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 8 ч, и оставляют на 2 дня при комнатной температуре. Тонкослойная хроматография показала, что реакция больше непротекает,Нерастворимый продукт отфильтровывают, а растворитель отгоняют ввакууме. Полученный остаток помещаютв 2 н.НС 1 (100 см ) и промывают простым эфиром (50 мл). Водный слойподщелачивают избыточным количеством 10 н.йаОН и экстрагируют хлороФормом (Зс 50 см) . Обьединенные экстракты высушивают над безводнымгр 804 и растворитель отгоняют в вакууме, Иаслянистьй остаток вводят вколонку с силикагелем и элюируютЕ.ОАс(МеОН) 9:1 0,8 г продукта, полученного на колонке, перегоняют, врезультате чего получают 0,28 г чистого продукта с т.кип,80 С при0,125 мм рт.ст.П р и м е р 7, Результаты биологических испытаний,Дифференциальным центрифугированием из полной лошадиной крови получили лошадиные тромбоциты. Приблизительно 10 трОмбоцитОВ ГомогениэирОвали в 1 мл 100 мм трисбуфера рН 7,4,Добавили различные концентрации активного соединения реакционные дозыинкубировали в течение 5 мин при окружающей температуре. Затем в каждуютубу добавили 20 мм эрахидоновой кислотыг содеРжашей 10" (число Распадов в минуту) меченой зрахидоновойкислоты, и туб-г инкубировали в теОчение 3 мин при 37 С во встряхиваемой водяной бане, После инкубирования радиоактивные продукты экстрагировали иэ подкисленной водной ФаЭЫ этила аЦЕтатомг ГгОСЛЕ ЦЕНТРИФУГИрования разделили с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле,элюируя смесью хлОрОФОрм метанол).:уксусная кислота: вода( 90:8:1:0,8)в качестве разрешающего растворителя. Коли ество образовавшегося тромбоксана было измерено путем соскабливания радиоактивной зоны, соответствующей тромбоксану В и путемоценки радиоактивности в жидкостисцинтилляционным,счетчиком. г 3 пределил концентрацию активного соединения, которое снижало активность фермента на 50 ( ЭД.Пог лученные результаты приведены в таблице.8 Продолжение таблицы 1-Циклогекс-энилметилимидазол 1-Циклобутилметилмидазол О1-Циклопентил- имидазол 50 +-г.+ 1251-Циклопентилметилимидаэол 10,5 1-Циклогептил- метилимидазол 4,7201-(4-гетилциклогексилметил) -имидазол б, бСелективность активных соединений опрбделяли аналоги чным образоми определяли вырабатываемые количества РСЕ, РСГ и РС 0, Чем большеселективность, тем больше вырабатывается простегландинов, что указывает на более низкий уровень ингибирования циклооксигенаэы.В таблице(приведены ЭДДИ селективность, причем 0 означает отсутствие селективности; + означает .:изкую селективность;среднюю селективность,высокую селективностьиособенно высокую селективность. 40Формула изобретения Способ получения 1-алкилимидаэоловобщ й Формулы",. 1мг/мл вгг. А- С -Сй - С -С4 ект сть С-единение 500 0 д 1 н гач 20 подвергают взаирующим агентом60Е - А где А и Р. имеют указанны2 - хлор или бромтвии алкоголята значения; цело .ного ЕВОГО ПРО в присутсметалла,елением це 1 гетилимидазо 1-Циклогептил- имицаэол 1-Циклопентил ме тли идаз ол 1-Циклогек силимидазол 1-Циклооктил мида э Ол или их солей, с я тем, что низший алкил;циклоалкил ичициклоалкенил, незамеценный или замеценный метилом, при условии, что, когда А - метил, К не должен быть незамещенным циклогексилом,т л и ч а ю щ и й мидазол или его соль модействию с алкилиобщей ФормулыЗаказ 5678/79 Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, ж, Раушская наб., д.4/5 Ф филиал ППП "Патент", г.ужгород, УЛ.Проектная,4дукта в свободном виде или в виде соли.Приоритет по прианакам:01.02.78 при А - метил;К - циклогексил, циклогексенил.08,08.78 при А - метил;К - цнклооктил, циклопентил, циклогептил, циклооктенил, метилциклогептенил,метилциклогептил, циклогексеннл,циклогексил, циклобутил. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе1. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения.М., "Иностранная литература", 1954, Т.5, с.167.