Способ получения метилового эфира -l-аспартил-l фенилаланина

Союз СоветсммхСоцмалмстмчвснмхРеспубпмн ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ и 1884564) 27.12.7 ооударотоенный иомитет ссср по делам изобретений и открытий(СВА) 72) Авторы изобретения ярд странная фирмансанто Компани"(США Й) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЕТИЛОВОГО ЭФИРА о- -АСПАРТИЛфЕНИЛАЛАНИНА,3 Изобретение относится к улучшенному способу получения метилового эфира д -1.-аспартилфенилаланина, который в пищевой промышленности используют в качестве подслащивающего средства.Известен способ получения метилового эфира с.-Е-аспартилфенилала - нина путем этерификацииаспартил.- фенилаланина безводным метанолом в присутствии хлористого водорода. Дпя выделения и очистки продукт превращают в хлористоводородную соль, Выход продукта, полученного известным способом, составляет 25- 30 в пересчете на-1.-аспартил. - -фенилаланин 13Однако для осуществления способа требуется абсолютная среда, поскольку присутствие любого количества воды во время этерификации приводит к снижению ее выхода за счет деэтерификации. Кроме того, для выделения и очистки целевого продукта, необходима дополнительная стадия - перевод 4, -1. --аспартилфенилаланина в его хлористоводородную соль.Цель изобретения - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения метилового эфира- 1.-аспартил- -фенилаланина путем этерификации а.-аспартил.-фенилаланина системой, содержащей метанол-хлористый водород, с последующим выделением целевого продукта через хлористоводородную соль метилового эфира - -аспартил.-фенилаланина, этерификацию с аспартил- фенилаланина осуществляют при молярном соотношении исходных компонентов с аспартилфенилаланин:мета" нол:хлористый водород:вода 1: от 1,7 до 8,8: от 1,9 до 15,6: от 22,1 до 127,8, соответственно, в системе метанол:хлористый водород:вода,содержащей на 100 г системы метанол в количестве от 3,5 до 19,0 г (0,12- 0,59 моль);хлористый водород от 19564 3 884 до 23,ч г (0,34-0,64 моль);воду с" 57,7 до 77,0 г (3,2-4,3 моль).При осуществлении этерификации по предлагаемому способу выход метилового эфира Ы, аспартил-.-фенилаланина повышается до 593.Для выделения и очистки целевой продукт превращают в хлористоводородную соль.П р и м е р 1. В колбу при охлаждении на водяной бане загружают 140 мл метанола, 420 мл 9 н.хлористоводородной кислоты, к полученному раствору добавляют 113,8 г (0,4 моль) Щ, -лево- вращающий аспартил-левовращаюшего фенилаланина (98,53-ной степени чистоты).Вскоре начинается осаждение, Охлаждение убирают, смесь перемешивают в течение 30 мин, при этом температура повышается до 20 С. Полученнуюомассу снова охлаждают на ледяной бане, перемешивают 1,5 ч и помещают на ночь в холодильник. Затем реакционную массу перемешивают 1 ч на ледяной бане, выпавший осадок (130,5 г мокрого жмыха) отделяют фильтрованием,Полученный осадок растворяют в 750 мл деионизированной воды при 400 С, рН поддерживают около 4,2 в течение 1,5 ч посредством 36,7 г 50-ной водной гидроокиси натрия. Полуценную массу охлаждают до 5 С, выдерживают ее при этой температуре 4 ч. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают пятью порциями деионизированной воды по 30 мл (5 С) и сушат. Полученный продукт (51,8 г) представляет собой -АПМ, выход приблизительно 44 впересчете на с 1-левовращающий аспартил-левовращающий фенилаланин, Анализ с применением тонкослойной хроматографии и хлористого натрия подтверждает чистоту Й -АПМ выше 953.П р и м е р 2. В раствор, содержащий 34,2 мл (0,41 моль) 37-ной соляной кислоты, 60 мл воды и 40 мл метанола при перемешивании добавляют 110 г (0,357 моль) Н-формил-сг-лево- вращающий аспартил-левовращающего фенилаланина в течение 20 мин, при этом температуру повышают с 40 до 58 С. Полученную массу перемешивают 3 ч при 58-60 С для удаления путем гидролиза формильной группы.К охлажденной до 250 С реакционной массе в течение 10 мин добавляют 65,8 мл (079 моль) 37-ной хлористо 5 1 О 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 4водородной кислоты. Вскоре начинаетвыпадать осадок, Полученную массуперемешивают 45 ч при комнатнойтемпературе и 1,5 ч при 5 С. Твердыйосадок отделяют центрифугированием,остаток на фильтре промывают 100 мл,деионизированной воды (5 С), Мокрыйжмых (110,2 г) растворяют в 410 юдеионизированной воды (45 С), рНдоводят дб 2,5 в течение 10 мин по,средством 80,1 г 4,83-ной воднойгидроокиси натрия и 1 ч перемешивают при 40 ОС. Поддерживают, температу-ру 40-42 фС в течение 3 ч,добавляют151,9 г 4,83-ной водной гидроокисинатрия в течение 3 ц, рН при этомподнимается до 4,2.Смесь перемешивают 1 ч при 0-5 ОС,полученные пушистые кристаллы отделяют центрифугированием. Жмых .промывают 200 мл деионизированной воды(5 С) и сушат в течение ночи в вакуумной печи при 55-60 С, ПолученС 1ный продукт (58,3 г) представляетсобой с 1, -АРМ, выход 55,53 в пересчете на й-формил-с(глевовращающийаспартил-левовращающий фенилаланин,( с /. +16,20/с=4, в 15 н.муравьиной кйслоте). Анализ с применениемтонкослойной хроматографии подтверждает степень чистоты-АРМ выше 98.П р и м е р 3. По примеру 2,за исключением того, что в реакционную массу после удаления формильнойгруппы и охлаждения до 25 О С добавт 32,5 мл 3 П- ой ористоводородной кислоты и 33,3 мл воды, получают-АРМ с 33-ным выходом в пересчете на й-формил- с 1.-левовращающийаспартил-левовращающий фенилаланин.(с /+ 15,3/с=4, в 15 н. муравьиной кислоте) .П р и м е р 4 По примеру 2 заисключением того, что время удаленияформильной группы посредством гидролиза сокращают до 1 ч, получают с(, -АРМс й 6,24-ным выходом в пересчете наЙ-формил -левовращающий аспартиллевовращающий фенилаланин, ( с /+ 15,5 о/с=4, в 15 н.муравьиной кислоте),П ример 5По примеру 2, заисключением того, цто вместо 34,2 млприменяют 38,7 мл 373-ной солянойкислоты, и сокращая объем введеннойв раствор кислоты после гидролиза до61,3 мл, получают о -АРМ с 53,2-нымвыходом в пересчете на й-формил- с 1,-левовращающий аспартил-левовращающий фенилаяанин, ,. /о + в 15 н.муравьиной кислоте)Э Пример 6. Попримеру 2, за исключением того, что время выдержки для образования осадка увеличивают до четырех дней, получают сС -АРИ с 59,2-ным выходом в пересчете нг й-формил- ю-левовращающий аспартил" левовращающий фенилаланин, (о/ +15,2/с=4, в 15 н. муравьиной кислоте)П р и м е р 7. По примеру 2, за исключением того, что время выдержТаблица 1 Пример, АР, моль 373-ная Р НС 1, мл Метанол, НО, мл 0,018 23,75 2,5 23, 75 0,018 11,87 1,25 14,5 10,0 11,87 9 0,090 25,50 884564 615,4/с=4, .ки для образования осадка сокращаютдо одного дня, получают о. -АРМ с36,3-ным выходом в пересчете наМ-формил- с -левовращающий аспартилЭ левовращающий фенилаланин, (с /ф фО СОл л лвм о о СО 00 л сч сч о о 00 СОл сч сч сл.с ш .с 1 с в м м О сЧ О с ло осч л л с м м -г л гл а м м -Ф лмсо м м л сюъ .0 4 Ч 0 о л о м м сс 1 о сч а л о о оЮлм о о о оь о о о о а с о о о о юи сЕ ОЖ ь ь-,ь-Г сч о о о о О О О Ос л с о о о о сч сЧ сЧ Ч ъ 0 0 0 м м м м л с л в м м м м и и омо м я в р в ммм м% л с -б .:т884564 10 Составитель В. ВолковаТехред Е,Харитончик Корректор Н. Стец Редактор А. гришкина т тт тттт ют т ю тюЗаказ 10271/89 Тираж 446 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Иосква, Жт 35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул. Проектная, 4Формула изобретенияСпособ получения метилового эфира . сЬ -1.-аспартилфенилаланина путем этерификации А -1.-аспартил.фенилаланина системой, содержащей метанолтхлористый водород, с последующим выделением целевого продукта через хлористоводородную соль метилового эфира аспартилфенилаланина, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целы упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, этерификацию 3 -1.-асйартил.-фенилаланина осуществляют при молярном соотношении компонентов, а аспартил.-фенилаланин:метанол:хлористый водород: вода 1: от1,7 до 8,8: от 1,9 до 15,6: от 22,4до 127,8, соответственно, в системеметанол:хлористый водород, вода, содержащей на 100 г системы метанол вколичестве от 3,5 до 19,0 г (0,12 т0,59 моль); хлористый водород от19,3 до 23,4 г (0,34 т 0,64 моль); воду1 О от 57,7 до 77 г.(3,2 - 4,3 моль).Источники информации,принятые во внимание при экспертизе.1. Патент США Ю 3933781,кл. С 07 С 103/52, 20.01.76.