Способ получения 1-арилокси-2окси-3-алкиниламинопропанов илиих солей, рацематов или оптическиактивных антиподов

(51)М. Кл.з С 07 С 93/06(/А 61 К 31/13 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(088.8) Дата опубликования описания 100381(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АРИЛОКСИ-ОКСИ- -АЛКИНИЛАМИНОПРОПАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДО Изобретение отно получения новых про окси-окси-алкнн общей формулы к способу,ных 1-арил- нопропанов ит эв лам 5 дорода или лкнльную груп-, да, алкоксилерода, алкеалкильныйглерода; с 1-3 ато 341ОО Н - СНОН- СН- КН- С а СН )2В где Р 1 означает атом вогалогена, нитрогруппу,апу с 1-5 атомами углерогруппу с 1-4 атомами угнильную или алкинильную группу с2-5 атомами углерода, низшую алкил(или диалкил)-аминогруппу, низшуюалкоксиалкильную или низшую алкил-(СН)ННт или -(СН ) - ОН, причем х означает 0 или целое число от1 До 3, -СООН, СООР 6 причем Рб -алкильный радикал с 1-4 атомами углерода; Р означает также алкенилокси- или алкинилоксирадикал с 3-6 атомами углерода, низший алифатический,аралифатический или ароматическийацил-, ацилокси- или ациламнноради кал, циклоалкильный радикал с 3-7атомами углерода, группу Ц -СО-ЙНРтР 8,причем ч означает простую связь, атом кислорода, МН-; СН 2- или .СН-НН-группу и Р 7 и Р 8 - водород,низший алкил, или замещенный в случае необходимости галогеном алкилом, алкоксилом, нитрогруппой, цианогруппой или карбоксильной группой арильный радикал;Р - атом водорода или галогена, алкнльная или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, ацильная или алкенильная группа с 2-4 атомами углерода, циано-, амино- или нитрогруппа или вместе с Р 3,4-метилендиоксигруппа;Р 3 - атом водорода или галогена, алкильная или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или вместе с Ро группировка -СНмСН-СН:СН- или в (СНо) (и - целое число от 3-5) (валентная связь в ортоположении);Ра - атом водорода илирадикал с 1-3 С-атомами уРс - алкильный радикалмами углерода или вместе сР 4 - группа -.(СН)Р-, причем р означает одно иэ целых чисел 4-6812169 35 40 Изобретение также относится к солям этих соединений, их рацематам и оптически-активным антиподам. Указанные соединения обладают р-адренергической активностью и могут найти применение в медицине для лечения или профилактики заболеваний сосудов сердца. По сравнению с известными ф-блокирующими рецепторами, например с пропранололом, соединения формулы Т обладают значительно меньшей токсичностью.В литературе широко описаны различные производные алканоламинов, в частности описан способ получения 1-А;нафтокси-окси-изопропиламино- пропана (пропранолола)взаимодействием 15 нафтоксиэтоксида с соответствующим амином 11 .Описан также способ получения 1- -м-толилокси-окси-изопропиламинопропана взаимодействием соответст вующего амина с галоидпроизводным 2.Цель изобретения врасширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.Поставленная цель достигается описываемым способом,.основанным на известной реакции взаимодействия эпоксисоединения или его реакционноспособного производного с амином.В соответствии с изобретением описывается способ получения соединений формулы Т, заключающийся втом, что соединение общей формулыМ 1 2йв которой а-а 3 имеют укаэанные в формуле Т значения, 2 означает группу -СН-ГН или -СНОН-СН -На 8О (НаР-галоген), подвергают взаимодействию с амином общей формулы кн -са а,-с:-сн (1 45в которой а и а 5 имеют указанные в формуле Т значения.Целевые продукты выделяют известным способом в виде свободного соединения или соли. Описываемые соединения имеют асимметрический атом углерода у СНОН-группы и поэтому они могут иметь форму рацемата или оптически активного антипода. В качестве расщепляющего агента может быть использована, например, дибензоилв(или ди-и-толуол)-0-винная кислота.П р и м е р 1. Гидрохлорид 1-4, - -нафтокси-З-.(З-этилпентинил-аминов.3)-2-пропанола. 6010 г (0,05 моль) 1-А-нафтокси- -2,3-эпоксипропана растворяют в 80 мл этанола, добавляют 5,555 г (0,05 моль) 3-этилпентин-аминаи в течение 2 ч нагревают с обратным холодильни ком до кипения. После охлаждения отгоняют растворитель, остаток растворяют в простом эфире и подкисляютспиртовой НС 1 . Кристаллизующееся соединение отделяют и перекристаллизовывают из ацетонитрила и этанола.Выход 9,5 г,т.пл.195-196 С.П р и м е р 2. Гидрохлорид 1-м-толилокси-(2-метилбутинил-амино-)-пропанола.8,2 г (0,05 моль) 1-м-толилокси,3-эпоксипропана растворяют в 90 мпэтанола и после добавления 6,25 г(0,075 моль) 2-метилбутин-амина в течение 2 ч нагревают с обратнымхолодильником. После отгонки растворителя, добавляя петролейный эфир,перекристаллизовывают остаток из уксусного эфира. Кристаллическое основание растворяют в ацетонитриле, добавляют спиртовую НСВ и добавлениемпростого эфира начинают кристаллизацию. Получают 6,5 г бесцветныхкристаллов, которые, как показываетхроматографический анализ, являютсячистыми.Т,пл. 139-141 С.П р и м е .р 3. 1-(2-Лллилфенокси)-3-(2-метилбутинил-амино)-2-пропанол-оксалат,9,5 г (0,05 моль) 1-(2-аллилфенокси)-2,3-эпоксипропана растворяют в60 мл метанола, добавляют 8,3 г(0,1 моль) 2-метилбутин-амина и в течение 3 ч нагревают с обратнымхолодильником до кипения. После отгонки. растворителя основной остатокрастворяют в ацетоне и добавляютраствор из 6 г щавелевой кислоты вацетоне. Выделяющийся кристаллический оксалат еще раз перекристаллизовывают из ацетона.Выход: 4,7 г, т.пл, 114-146 С.П р и м е р 4. Гидрохлорид 1-.(2-цианофенокси)-3-(2-метилбутинил-амино)-2-пропанола. 17,5 г (0,1 моль) 1-(2-цианофенокси)-2,3-эпоксипропана растворяют в 130 мя этанола и после добавления 16,6 г (0,2 моль) 2-метилбутин- -аминав течение 2 ч нагревают с обратным холодильником до кипения. Растворитель отгоняют, остающийся остаток подкисляют гидрохлоридом и экстрагируют путем встряхивания. После отсасывания нерастворимых частей фильтрат с помощью КаОН подщелачивают, выделяющееся основание раство-ряют в хлороформе и органическую фазу после отделения высушивают над Ма 504 После фильтрации отгоняют хлороформ и остаток перекристаллизовывают добавлением петролейного эфира из уксусного эфира. Основание растворяют в ацетонитриле и подкисляют спиртовой НСЕ,Выкристаллизовывается бесцветный гидрохлорид. Выход 13,9 г (по тонко812169 над М 90., фильтруют и растворительотгоняют. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира, добавляялигроин. Бесцветное кристаллическоеоснование растворяют в спирте, добавляют спиртовую НЛ и добавлениемкаплями простого эфира гидрохлориддоводят до кристаллизации, После отделения добавляют простой эфир и сольеще раз перекристаллизовывают из этанола.1 О выход: 6,4 г, т.пл, 176-177 С.Аналогично примерам 1-5 получаютсоединения формулы 1 реакцией соответствующего замещенного 1-фенокси,3"-зпоксипропана формулы 11 с соответ ствующим амином формулы ( в этаноле (см, таблицу). Н СКС,НН С Н С НН С Н С НН С Ну С Нн СНЭ снн снэ СНЭ-(сн )Н - (СН )Н СНЭ СНЭ3Н СН СНН СН СН 2-Сй 3-СН 3 2-О-СН-СН:СН,1 2-СН 2,3-СН:СН-СН-СН 2-О-СН -СН:СН(основание) СНЭ СН Сн СН СН Н СНЭН СНН СНЭЭн снзН 2-ОСНЭ4-СООСНЭ3,4- (СН )Э -4-трет-С 4 Н 92 изо-С Н72-С:Сн. 107-109(дигидрохлорид) слойной хроматограмме однородное вещество), т.пл. 169-171 С.П р и м е р 5. Гидрохлорид 1"(2- -цианофенокси)-3-(1-этинилциклогексиламино)-2-пропанола./9 г (0,05 моль) 1-этиннлциклогек" силамина вместе с 8,7 г (0,05 моль) 1-(2-цианофенокси)-2,3-эпоксипропана растворяют в 100 мл этанола и в течение 2 ч нагревают с обратным холодильникбм до кипения. После отгонки . растворителя остаток растворяют в ук" сусном эфире и экстрагируют путем встряхивания с разбавленной НС 6 . Вод ную фазу подщелачивают гидроокисью натрия и вццеляющееся основание экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают, высушивают 170-171 143-145 112-113 128-129 159-161 100-103 159-160 120-122 138-139 194-196 183-184 161-163 127-129 139-140 146-147 157-158 165-167(основание) 3 4-НН 2-СМ формула изобретения Способ получения 1-арилокси-окси-алкиниламинопропанов общейформулы 1 К,фа2 2(1) СН -СНОН-СН -йН-С -СьСИ Й 5 й 3где В 1 - атом водорода или галогена,нитрогруппа, алкильная группа с 1-5атомами углерода, алкоксигруппа с1-4 атомами углерода, алкенильнаяили алкинильная группа с 2-5 атомар) ми углерода, низшая алкил (или диалкил)-аминогруппа, низшая алкоксиалкильная или низшая алкил (или диалкил)-аминоалкильная группа, радикалФОРМУЛЫ -(СН 2)-СМ, -(СН 2 )Х МН 2 ИЛИ-(СН 2)К"ОН, йричем х означает О иЛицелое число от 1 до 3, -СООН, -СООВ 6.причем В 6 - алкильный радикал с 1-4атомами углерода, В., означает такжеалкенилокси- или алкинилоксирадикалс 3-6 атомами углерода, низший алие 0 фатический, аралифатический или ароматический ацйл-, ацилокси- или ациламинорадикал, циклоалкильный радикалс 3-7 атомами углерода, группа О-СО-МНВВ, причем О, означает прос тую связь, атом кислорода, НН-, СНу,Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР но делам изобретений и открытий 113035, Иосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 514/3 филиал ППП фПатентф,г. Ужгород, ул. Проектная, 4 или СН-НН- группу и Й и Йй - водород, низший алкил, илн замещенныйв случае необходимости галогеном алкилом, алкоксилом, нитрогруппой, цианогруппой или карбоксильной группойарильннй радикал; Я 2 - атом водорода или. галогена, алкильная или алкоксигруппа с 1"4 атомами углерода, ацильная или алкенильная групп". с 2-4 атомами углерода, циано-, амино- или нитрогруппа, или вместе с к 3,4-метилендиоксигруппа; й - атом водорода или галогена, алкильная или алкоксигруппа с 1-4 ато мами углерода или вместе с йз группировка -СН:СН-СН:СН- или -(СН)п-, где и целое число от 3-5 (валентная связь в ортоположении); й - атом водорода нли алкильный радикал с 1-3 атомами углерода;й - алкильный радикал с 1-35атомами углерода или вместе с К 4 - группа -(СН)в-, причем р означает одно из целых чисел 4-6,или их солей, рацематов или оптически активных антиподов. о т л и ч а ющ и й с я тем, что, соединение общей Формулы-СН-СН илн -СНОН-СН -НаВ, где Наб -Огалоген.,подвергают взаимодействию с,аминомобщей формулыНН - Сй+В .-С:СН (где й 4,и В имеют укаэанные вышезначения,с последующим выделением целевогопродукта в свободном виде, в видесоли, рацемата, или оптически активных антиподов.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент Бельгии Р 640312,кл. С 07 О, 1966.2. Патент Бельгии Р 641133,кл. С 07 С, 1963,