Способ получения 2-6-карбметокси (этокси)-гексил циклопентен2-она-1

Союз Советских Социалистических РеспубликОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ нц 789510 Фл 4гФ(51)М з С 07 С 69/738 С 07 С 49/753 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения е,тОрдена Трудового Красного Знамени инстит т орЫаническОгосинтеза АН Латвийской ССР и Институт экс ериМентапьнойэндокринологии и химии гормонов АМН-йбЮРг(СН )б СООI 1 е Изобретение относится к усовершенствованному способу получения простагландинового синтона - 2-/6 -карб метокси(этокси)гексил/циклопентен- -2-она. Последний находит широкое применение как важный полупродукт синтеза различных представителей класса простагландинов - физиологически активных соединений, обладающих обширным спектром биологического действия и, в частности, одного из представителей этого класса - 11-дезоксипростагландина Е 1 (11 и 2Известен ряд способов получения 2-/6 -карбметокси(этокси)гексил/цик лопентен-она,Целевой продукт получают через синтезируемый рядом превращений метиловый эфир 10-карбэтоксиундециленовой кислоты, который циклизуют дей О ствием полифосфорной кислоты, В этом трудоемком способе выделение конечного продукта ведут перегонкой и последующим хроматографированием насиликагеле, Выходы не превышают 35 Другой способ, предусматривающий использование в качестве исходного вещества 1,7-октадиена, является еще более многостадийным (10 стадий), и выделение целевого продукта также требует хроматографирования, выход не превышает 42 (41 .Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является способ, в котором используют похожую цепь превращений, а именно, алкилирование карбэтокси (метокси) циклопентанона (или его К-соли), гидролиз получаемого при этом диэфира до соответствующей кислоты, этерификацию ее, бромирование и дегидробромирование 51 .)Кй= СНЗйоОН/СИ ОНЕН Он/=таи О- (Он ) СООИе ООЕ (Сн ) си (сооеФ) КО СООЕЙ ИСО иФУ,РИГА В Калиевая соль карбэтоксици,клопентанона 2-карбэтокси- -(б -дикарбэтокси" гексил)циклопентаи(щ 0 - СН)6 С П О ф З Р 2-(6 -карб,оксигексил)-цикло пентанон- Н 8 Р оллиди(СН) СООТГ О СфдСоаяИОСНзСНгОН Недостатком этого способа является .низкий выход целевого продукта исложность его выделения. Кроме тотЬ, стадия алкилирования карбметоксициклопентанона 1 лимитируется длитель ностью процесса и необходимостью применения высоких температур, что технически осложняет проведение процесса и приводит к сильному осмолению реакционной массы. Гидролиз диэфира 11 и последующая етерификация соответствующей кислоты (01 приводит ,к насыщенному аналогу простагландинового синтона - 2-(б -карбметокси 1гексил)циклопентанону 5 (В СН). Для введения двойной связи используют бромкетализацию 8 (В-СН ) с последующим дегидробромированием смеси изомерных бромэтиленкеталей, сопровождающимся гидролнзом сложнозфирной группировки, и дальнейшим метилированием в целевой продукт Способ является достаточно трудоемким, и выход целевого продукта не превышает 40.Цель изобретения - упрощение про,цесса, повышение выхода целевого продукта и расширение сырьевой базы,Поставленная цель достигается способом получения 2-/б -карбметокси(этокси)гексил/циклопентен-онаалкилированием производного циклопентанонкарбоновой кислоты производными бромгептановой кислоты при повы- шенйой температуре, предпочтительно при 50-60 ОС, с последующим последовательным гидролизом полученногопродукта, этерификацией спиртом вприсутствии кислого агента, бромированием и дегидробромнрованием. Отличительной особенностью описываемого способа является то, что .в качестве производного циклопентанкарбоновой кислоты используют калиевую,соль карбэтоксициклопентанона, а в 2 качестве производного бромгептановой кислоты используют диэтиловыйэфир ЬЗ-бромпентилмалоновой кислотыи процесс проводят в среде биполярного апротонного растворителя, на пример, диметилформамида или диме-тилсульфоксида, образующийся в ре-зультате алкилнровання продукт гид-ролизуют, декарбоксилируют разбавленной серной кислотой и этерифицируют 39 действием метанола или этанола вприсутствии п-толуолсульфокислоты,катионита или серной кислоты, соответственно. Полученный 2-/б -карбметокси(этокси)гексил/циклопентанон Я бромируют действием двубромистоймеди в смеси хлороформ-этилацетатпри температуре 19-200 С, желательнопри давлении 200-250 мм рт, ст., образующуюся смесь соответствующих моно- и дибромпроизводных непосредственно дегидробромируют нагреваниемв коллидине с последующей очисткойобразовавшегося продукта действиемиодистого натрия в уксусной кислоте,2-(б -карб 1этокси(метокси)(гексил)-цикло-,пентен-он В предлагаемой схеме алкилироваие калиевой соли карбэтоксициклопентанона ф Ш -бромпентилдиэтилмалонатом гладко протекает в апротонных бип 6 лярных растворителях,например, диметилсульфоксиде илидиметилформамиде, в гомогенной среде за 1-3 ч при незначительном нагревании (50-60 бС). Таким образом,удается значительно упростить процесс и избежать длительного нагревания и применения высоких температур. Продукт, полученный в результате алкилирования, не требует дополнительной очистки, а в сыром виде может быть использован для проведения дальнейших стадий схемы.Гидролизом триэфира 41 в кислотуЙ и дальнейшей этерификацией последней получают К (В=СН, СН) - 2-/6 --карбметокси(этокси)гексил/циклопентанон,Целевой продукт - 2-/6 -карбметокси(этокси)гексил/циклопентен-он 1 (Ч) получают также в одну стадию,минуя очистку промежуточных продуктов, действием двубромистой меди нараствор Й в оригинальной смеси растворителей, таких как хлороформ и . 40этилацетат, при температуре 19-20 О С.Выделяющийся в процессе бромирования .бромистый водород удаляют созданием в. системе невысокого разрежения(180-200 мм рт. ст.). При этом разрежении сохраняется постоянный объемреакционной смеси.Дегидробромирование продукта реакции частично происходит в процессебромирования, а заканчивается принагревании (50-60 ОС) в присутствииколлидина. Образующийся в незначительных количествах 2-/6 -карбметокси(этокси)гексил/-5-бром-циклопен-.тен-он(ф) легко превращается вцелевой продукт при непродолжительном нагревании 50-6 ЦОС в раствореуксусная кислота - ацетон в присутствии йаЗ за счет реакции перегалогенирования-дегалогенирования. Целевой продукт достаточно индивидуален, что позволяет выделять его перегонкой в вакууме, минуя хроматографирование, что значительно упрощает процесс. Выходы достигают 60на исходный насыщенный аналог. 65 2-(6 -карбометокси(этокси)(гексил)-5-бромциклопентен-он Способ получения 2-/61 -карбметокси(этокси)гексил/циклопентен-.онапоказан на примере.Стадия 1. Алкилирование калиевой соли карбэтоксициклопентанона Ы -бромпентилдиэтилмалонатом - получение 2-карбэтокси-(6 -дикарбэтокси-гексил)циклопентанона.а) К раствору 5,82 г (0,03 моль) калиевой соли карбэтоксициклопентанона в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида при перемешивании в токе аргона и температуре 20 оС добавляют 6,18 г (0,2 моль) оз -бром-пентилдиэтилмалоната. Смесь нагревают до 50 фС и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч, после чего охлаждают до температуры 20 С, добавляют 50 мл воды и экстрагируют смесьюэфир-гексан (1:1). Органические экстракты промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворители упаривают в вакууме, а остаток, (8,6 г), содержащий по данным газо- жидкостного хроматографического анализа 90-93 2-карбэтокси-(6-дикарбзтоксигексил)циклопентанона, без дополнительной очистки используют для дальнейших химических превращений. Индивидуальный 2-карбэтокси- в (61 -дикарбэтоксигексил)циклопентанон получают перегонкой в высоком вакууме. Выход 5,6 г (71,8 теорет.), т, кип. 176-180 С/0,1 мм, и -.1,4628, УФ:1 тц -в 2 нм (9 Е=2,957), ИК; 1735 смб) К 260 г 96-ной (1,34 моль) алиевой соли карбэтоксициклопенталона добавляют 350 мл диметилформамида (ДМФА), нагревают при перемешивании до 60 бС и после растворения соли добавляют 316 г (1,02 моль) ц) -бромпентилдиэтилмалоната. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение одного часа, после охлаждения выпавший осадок бромида калия отфильтровывают и промывают небольшим количеством ДМФА, ДМФА от гоняют в вакууме. Получают остаток в количестве 400 г, содержащий 70- 80 2-карбэтокси-(6 -дикарбэток сигексил)циклопентанона триэфира, но торый без дополнительной очистки используют для дальнейших превращений.С т а д и я ф . Гидролиз 2-карбЭтокси-(б -дикарбэтоксигексил)циклопентанона.К полученному, как указано в примере 1 б, неочищенному 2-карбэтокси- -2-(б -дикарбэтоксигексил)циклопентанону после отгонки растворителя прибавляют разбавленную серную кислоту (из 600 мл воды и 300 мп конц. Н 504 ) и при интенсивном перемешивании кипятят с обратным холодильником на масляной бане в течение20 ч. Полученную смесь разделяют в делительной воронке, и кислотный слой экстрагируют бензолом (2 х 300 мл). Получают 900 мл бензольного раствора продуктов гидролиза, по дан ным хроматографии содержащих кислоту В и эфир 1 (Й=СН 5).С т а д и я Я . Этерификация продуктов гидролиза 2-карбэтокси-(б - дикарбэтокси-гексил)циклопентанона - 2 О получение 2-/б -карбметокси (зтокси) гексил/циклопентанона.К бензольному раствору продуктов гидролиза 2-карбэтокси- б -дикарбэтоксигексил)циклопентанона прибавляют 140 мл этилового спирта и 20 г катионита КУили др. (или 10 мл конц. серной кислоты). Смесь кипятят в течение 4-8 ч с одновременной азеотропной отгонкой водой. Реакционную смесь промывают 200 мл насыщенного раствора двухуглекислого натрия(в случае катализатора серной кислоты), бензольный раствор сушат хлористым кальцием, фильтруют. Бензол отгоняют и остаток перегоняют в ваку- З 5 уме. Получают 126 г 2-(б -карбэтоксигексил)циклопентанона, содержащего 97 основного вещества, т. кип. 124- 135 оС/0,1 мм рт. ст. Выход 51, считая на о -бромпентилдиэтилмалонат, 4 О др 1,4575.Из 116 г аналогичной неочищенной реакционной смеси продуктов гидролиза кипячением в смеси 50 мл метилового спирта и 150 мл бензола в присутствии 2 г и-толуолсульфокислоты (б ч) получают 58 г (47 теорет., считая на И -бромпентилдиэтилмалонат) 2- в (б -карбметоксигексил)циклопентанона, Т. кип. 107-120 оС/0,3 мм, и =1,4619.С т а д и я Д . Получение 2-/б1 -карбметокси(этокси)гексил/циклопентаен-онаСмесь 20 г (0,088 моль)2-(61 -карбметоксигексил)циклопентанона и 40,32 г 55 (0,18 моль) мелкораздробленной сухой двубромистой меди в 250 мл смеси хлороформ-этилацетат (1:1) перемешивают под вакуумом 200 мм рт. ст. при 20 ОС. Полноту протекания рЕакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (силуфол, бензол-эфир 8;2, проявление ванилином). Реакцию считают законченной, когда полностью исчезает исходное соеди нение (8=0,60). Продолжительность реакции 6 ч.По окончании перемешивания белый осадок бромистой меди отфильтровывают, промывают на фильтре эфиром. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривавт в вакууме, а к остатку добавляют 18,2 г (0,15 моль) коллидина и нагревают на водяной бане (60-70 оС). Полноту протекания реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии в указанных условиях (до полного исчезновения пятна исходного соединения =0,68).Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют 10-ным водным раствором соляной кислоты, экстрагируют эфиром, сушат безводным сульфатом натрия. Эфир упаривают под вакуумом, к остатку добавляют 60 мл ацетона, 30 мл ледяной уксусной кислоты и 16,8 г (0,11 моль) свежепрокаленного мелкораздробленного иодистого натрия и нагревают при перемешивании на водяной бане при температуре 60-70 ОС, Полноту протекания реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии в указанных условиях, используя в качестве свидетеля заведомый образец 2-(б - -карбметоксигексил)-5-бром-циклопентен-она(8=0,56), Реакцию заканчивают при полном исчезновении названного соединения.Смесь охлаждают, разбавляют водой, ацетон упаривают под вакуумом, а водный раствор экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия.Эфирупаривают под вакуумом, а остаток растворяют в б .нзоле и фильтруют через колонку с 100 г А 203 ГГ ст. активности. Бензол упаривают, а остаток перегоняют в вакууме. Получают 12 г (60 теорет,) 2-(б -карбметоксигексил)циклопентен-она. Т. кип. 122-.",230 С/О, 1 мм. Бесцветное масло, застывающее при +2 С. Хроматографически (ГЖХ, ТСХ) индивидуально. УФ: %, =228,5 нм (ь 9 Е =3,811), ИК: 1735, 1705, 1616 см 1, Литературные данные:Ъкд 228 нм (дЕ= =4,00) 1; Яс, - 1730, 1630 см 5 .С т а д и я , 2-(б -Карбэтоксигексил)циклопентен-он.Получают из 2-(6 -карбэтоксигексил)циклопентанона согласно описанной методике для метоксипроизводного. Выход 46,т.кип. 137-140 ОС/2 мм.10 789510 формула изобретения Составитель Н.ХворостухинаТехред С.Мигунова Редактор Е.Шишкин Корректор С.Шекмар Подписное. Заказ 8972 25 Тираж 495 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП Патент , г. Ужгород, ул. Проектная, 4 1. Способ получения 2-/б -карбметокси(этокси)гексил/циклопентен- онаалкилнрованием производного цнклопентанонкарбоновой кислоты производным бромгептановой кислоты при повышенной температуре с последующим последовательным гидролизом полученного продукта, этерификацией спиртом в присутствии кислого агента, бромированием и дегидробромированием, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода целевого,продукта и расширения сырьевой базы, в качестве производного циклопентанонкарбоновой кислоты используют калиевую соль карбэтоксициклопентанона, а в качестве производного бромгептановой кислоты применяют диэтиловый эфир 02 -бромпентнлмалоновой кислдты и процесс проводят в среде биполярного апротонного растворителя, образующийся продукт гидролизуют, декарбоксилнруют разбавленной серной кислотой и этерифнцируют действием метанола нли этанола в присутствии п-толуолсульфокислоты, катионита или серной кислоты, соответственно, полученный 2-/б -карбметокси(этокси)гексил/циклопентанон бромируют действием двубромистой меди в смеси хлороформ-этилацетат при 19-20 С, образующуюся смесь соответОствующих моно- и дибромпроизводных непосредственно дегидробромируют нагреванцем в.коллидине с последующей очисткой полученного продуктадействием иодистого натрия в уксусной кислоте.2. Способ по и. 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что в качествебиполярного апротонного растворителя используют диметилформамид илидиметилсульфоксид,3. Способ ио и. 1, о т л и ч а"ю щ и й с я тем, что процесс алкилирования ведут при 50-60 вС.4. Способ по и, 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что бромированиеведут при давлении 200-250 мм рт. ст.Источники информации,5 принятые во внимание при экспертизе1. 1.Г.Вад)1, Т.Вод 11, Р.ОедЬепдЬ 1,Ргоь 1 ад 1 апЬ 1 па. 1. Тойа 1 5 уп 1 Ьеь 1 ьоЕ 9 8, 15 х" 01 ЬуЬгохургозй-епо 1 с.ас 1 Ь, Тег. 1.е Ф., 1966, 465.Я 2. СЬ.Э.51 Ь, Я.С,5 а 1 овоп апЬ а 11.,5 Фереоарес 111 с Тойа 1 5 уп 1 Ьеь 1 ь о гРгоь 1 ад 1 апЬ 1 па ч 1 а йеас 11 оп оГ Ф-А 1- 1 у 1 сусореп йепопеь, и 11 Ь Огдапосцргайеь, ,1.Ав.СЬев.5 ос. 1975, 97, 857.3. Р.С.СоМЬа 1 е, У,50 а 1 ачоу,А.5,С.РгаМаваВао, О.й.йауа 1, 5.Оеч,А печ а 1 вр 1 е ьупйЬеь 1 ь о 1 а ргоь 1 апо 1 Ь ьупСЬоп, 5 упСЬеа 15, 1974, 718.4. СЬ.Э.51 Ь, 11.6.5 асвоп, Р.Рг 1 се.Й.5 ооЬ, О.Регцггосй, Тоа 1 5 упЬев 1 ьо 1 Рговйад 1 апЬ 1 пь, н 1, 11-Оеохургоьса 91 апЬ 1 пь, Тенг.ейск, 1972, 2435.5. 1 Моча 1, С.51 апйау, 5 упЬеь 1 ьо 1 а Ргоьйапо 1 Ь 1 пйегвеЬ 1 айе, 5 упЬе 1 ь, 1974, 353 (прототнп).