Способ получения 11 -окси-18метилэстрановых соединений

(33) Нидерланды Гасударственный намнте Саввтв Иннистрав ССС па делвм иэевретеннй и открытий43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень3845) Дата опубликования описания 17.11.77 53) УДК 547.689.6 (088.8)) Авторизобретени ИностранецХендрик Паул де Йонг (Нидерланды)Иностранная фирма "Акцо Н. В," (Нидерланды) 71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 113 - ОКСИ - 18-1 МЕТИЕЗСГРАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ Сн где й, н йз иъюют значения, указанные выпю, а двойная связь находится в положениях 4,5 или 56,подвергают взаимодействию в инертном раство.рителе с ацилгипойодитом, получаемым и вти иэ 20 йода и ацилата тяжелого металла вприсутствиирадикального инициатора при 50 - 150 С, полуюн.ное при этом 113окси - 13 - йодьютилгонановое соединение превращают действием триметилхлорси.лана в пиридине в 1113 - триметилсилиловый эфир, 26 который подвергают взаимодействию с диметил. Изобретение относится к новому способу получения 113 . окси . 18 . метилэстрановых соединений, обладающих высокой физиологической активпостыл,Известен способ получения 113 . окси -18 5метилэстрановых соединений гидроборированиемметилового эфира 18 - метил . Ь 9( ) . эстрона споследующим окислением полученного продукта,Исходный продукт в известном способе в своюочередь получают полным синтезом с использова- Онием больпюго количества стадий). Выход целе.вого продукта по нэвестнсму способу, основанномуна многостаднйном полном синтезе стероидногосоединения, низкий,Целью изобретения является упрощение процес- Ыса и повьтпа,ние выхода целевого продукта.Предлагается способ получения 1 113. окси - 18-метилэстрановых соединений общей формулыгде йт - два атоьа водорода, атом кислородаили этилендиоксигруппа;йз - атом кислорода, этилецциоксигрулпа, ли.бо вместе атом водорода и 3-0-ацетильная группа, иливместе а-метильная и 3.0-ацетнльная группы, а двой.т.ная связь находится в положении 4,5 илн 5,6,заключающийся в том, что 115 . окси - 13метилгонановое соединение общей формулы 11е используются в качестве первой стадк способа вводятодктом с образованием 11 р. онанового соединения, Ацкл.льна получают гп з 1 то из кзводного тяжелого металла, ропионаты или бензоаты ме. й и четвертой подгрупп Пе. , например ацклатов серебра, очтителен тетраацклат свинца, свинца, который образует сгкпойодкт. Ацклпгпойодкт группу в 11 р - гкпойодктную и вкутримолекулярном прев.1 р. окск 13 - йодме гильное очтительно проводят, кспольсуспендкровакное исходное м по отношению к реагентам как углеводород, например тклцкклогек сан, илк хлориро, например дихлорметан, четы. д кли гексахлорбутадкен, довинца и йод, к если необхож. например карбонат кальция, нагревают прк перемешкванкк. оводить крк нормальном или к и, например, при температуителя с обратным холодилььность реакции зависит от темтеля, При использовании йода к в циклогексаке при ккпячеща ьником реакция, как правило, с, Обычно температуру выдер С,реакции можно облучать реак.мым или ультрафиолетовым дпочтктельно в реакцконыую альнъй иищкатор для той же авленке азобискзобуткронктри. приятное действие на длктель. чество радикального иицкатотическим. Хорошие результаты чествамк 0,1 - 0,25 г моль хороших выходов коигчество ой смеси должно быть таким, ь стероида присутствовало по моля 1 з. Предпочтителен неко. да, обычно ке более 1,5 г мольроида. Количество теграацклатав г.молях, довхно быть по м количеству йода, но предпочформамкдом в присщелочного металла стонодонором, послезом 11 р. окси. 18 по Вольфу - Кюкнеру1111 . окси 13 метиформулы И, которисходных веществ, нав реакцию с ацилгипокси13 - йодмегипойодит предпочйода и ацильного пртакого как ацетать 1таллов первой, вторриодической системьртути и свинца. Пренапример тетраацетайодом диацклат и апревращает 11 р . окгруппу, после чего иращении образуетсясоединение,Эту стадию презуя растворенное ксоединение в кнертрастворителе, такоциклогексан илк мванный углеводорореххлоркстый угле рбавляя тетраацетатмо, слабую щелочьреакционную смесьРеакцию можно иповышенном давлере кипения раствоником; Продолжитепературы и раствортетрьацетата свинцас обратным холозаканчивается за 1живают между 50 и Для ускорения ционную смесь ви светом, Однако и смесь вводить ра к цели, Например, до ла оказывает благ ность реакции. Ко ра не является кр достигают с ко 1 г моль стероида. Для получения йода в реакцко чтобы на 1 гмо крайней мере 0,5 торый избыток й йода на 1 г,моль с свинца, выраже крайней мере равствки яяккльного соедчнегвя оследующей обработкой проРго получарчьй таким обра, арбальдегкд восстанавливают По предлагаемому способу скаковые соединения сбщей тктельно больцвм. Обычно используют 1,5- 3 г молятетраацклата свинца на 1 г моль йода.Продолжительность реакции непосредственносвязана с количеством использованного йода. В5 слуие большого избытка йода время реакциидолжно быть сокращено,.чтобы избежать повторнойреакции 11 р. окси. 13 . йодметильного соединенияс образовмщем 11 р . ацкллпюйодита и из него 11 р .-окси 13-дийодметильного соедкнеищ. Образова.0 нке последкего соединения неблагоприятно влияетна выход целевого 11 Р окси . 13 йодметильногосоединения,В кипящем щпслогексане и в присутствии радикального инициатора продолжительность реакции в15 случае использования 0,5 - 1,0 г моля йода наг,моль стероида составляет 10 - 30 мин, в случаеиспользования примерно 1,5 г.молей йода на1 г моль стерокда реакция заканчивается через не.сколько минут.20 В 11 р окси. 13. йодметклгонановом соедине.вк, полученном на первой стадии, 11 р. оксигруппувременно зашкщают путем перевода ее в простойэфир. Защита путем перевода ее в сложный эфирнеэффективна, потому что в условиях следующей25 стадии реакции сложноэфирная группа также вступает в реакцию,В качестве простого защитного эфира используют триметилсилиловый эфир. Этеркфикацию впростой эфир проводят, например, при взаимодей 30 ствкк 11 р -оксистероида с триметилхлорскланом врастворителе, например пиридине, и при низкоттеь пературе,Согласно описанному способу 113 триметкл.З 5 склиловьй эфир 11 р - окси - 13 йодметилгонанового соединения затем вводят в реакцию с диметилформамидом в присутствии алкильного соединениящелочного металла с последующей обработкой протонодонором,40 В качестве алкильного соединения щелочногометалла предпочтительно использовать литийалкилы, Иркмерамк таких соединений, предпочти.тельно используемых в изобретении, являются ал.ккллкткевые соединения с 1 - 4 атомами углерода,45 например меткллитий, этиллитий, буткллитий,Реакцию проводят при комнатной температурев безводп 1 х условиях в инертном растворителе,например диэтиловом эфире кли гексане. Образо.вавщееся при этом диметиламинокарбинольное50 соединекие в виде его литийалкоксида затем разлагают с образованием 18-карбальдегида с помощьюпротонодонора, В качестве протонодонора хорошиерезультаты дает вода, Могут быть также использо.ваша разбавленньй раствор хлористого аммонияэ 5 кли органическая кислота, например щавелевая,Реакцию разложения можно проводить путем выли.ванкя реакционной смеси после реакции с диметкл.формамидом в воду, содержащую, например, раст.ворекньй хлоркстьй аммонкй или щавелевую ккс.лоту, 18 Карбальдегкд экстрагкруют, например, ме.. дион . 3,17-диэтиленкеталь; 1 р,17 р- диокси - Ь. 50 тиленхлоридом, экстракт упаривают, а остаток очи.Шают, например, хроматографией,11 р - окси . 18 - карбальдегидное соединениетакже может находиться в его изомерной форме(18 а-+1 1 ф карболактол/циклический гемиацеталь),с которой оно находится в равновесии.Восстановление 18 карбальдегида в 18 . метильное соединение эффективно проводят по методике Вольфа - Кижнера, причем карбонильноесоединение превращают в гидразон или семикарбазон, а гидразон или семикарбазон разлагают щелочью, Это разложение осуществляют под дей.ствием гидроокиси калия или алкоголята, напри.мер этилата натрия, Предпочтительно используютмодификацию Хуанг - Минлона, при которой разложение проводят в высококипящем растворителе,например диэтиленгликоле, а воду, образующуюсяво время реакции, отгоняют,113 - окси . 13 - метилгонановые соединенияобщей формулы 1, используемые в качестве исход.ных соединений по описанному способу, могут бытьзамешены в различных положениях кольцевой системы, например, оксогрулпой и предпочтительно еефункциональными производными в положении 3и/или 17, свободной или сложно. или простоэтери.фицированной гидроксильной группой в положениях 1,2,3,4,5,6,7,15 и/или 6, Во время процессагидроксильную группу предпочтительно защищаюталкильной группой, такой как метильная или этильная, в положениях 1,6,7,9,11 п и/или 16, и/или насы.тценной или ненасыщенной алкильной группой с1 - 4 атомами углерода, такой как метильная, этиль.ная,изопропильная, винильная, этинильная, изопропенильная, пропадиенильная или бутепильная, вположении 17 й рядом со свободной или просто- илисложноэтерифицированной гидроксильной группойв положении 17/3, Функциональными производнымиоксогруппы являются кетализированные оксогруп. пы или оксогруппы, превращенные в их энольные производные, такие как простые и сложные эфиры энолов Кроме того, исходные продукть, также могут иметь двойные связи, например, в положе. ниях 4,5-, 5,6,. или 5,10-. Предпочтительными примерами исходных эстрен - 3 он - 3 - этиленкеталь - 17 . ацетат; 1 1 р .- окси - Ь - эстрен - 17 он . 17этиленкеталь; Ь4 4зстрен - 113, 173. диол. 17. ацетат; 113 -окси-Ь. эстрен - 3,17 - дион; 3,11 Д- диокси - Ь- эстрен 17 . он - 3 - ацетат - 17 . этиленкеталь; Ь - эстрен 5 113, 17 рдиол - 17 - ацетат; 11 р, 17 р - диокси - 17 аметил - Ь - эстрен . 3 - он .,З.этиленкеталь . 17 ацетат и соответствующее 17. этильное соединение; 11/3 . окси-Ь эстрен . 17 . он - 17-этиленкеталь и т,п,Известные эстрановые соединения без 11)3оксигруппы могут быть легко превращены в исходные соединения для процесса согласно изобретению, например микробиологическим путем: путем ввея О 15 20 25 30 35 дежуря 11 а оксигрутшы при использовании микроорганизмов Аарегсиа осЬгасеиа, Рборов пцг.- сапа или Реатаоба гооепа, с последующим окисле.нием 11 а. оксигруппы, например, хромовой кислотой в 11.кетон, после чего 11.кетон превращают в11 р оксизстрановое соединение восстановлением,например, боргидридом натрия. Таким образомпревращают, например, 19 - нортестостерон в 11 й.-окси 19 . нортестостерон микробиологическимпутем, последнее соединение вводят в реакцию среактивом Джонса, получая соответствующей 11,17.. дикетон (Ь . эстрен. 3,11,17. трион),после чегозащищают оксогруппь 1 в 3 . и 17.положении этого3, 1,17 - трикетона, переведя их в кетальные группы, и превращают это соединение в113. окси Ь .эстрен. 3,17. дион - 3,17 дикеталь восстановлениемборгидридом натрия,13 Оксигруппа также может быть введенамикробиологическим путем, например, с помощьюмикроорганизма Согниагфа опата,При ме р 1.а) Суспенчируют 19,8 г тетраацетата свинца(трижды промытого циклогексаном) и 3,86 г йодав 350 мл ш 1 клогексана. Смесь кипятят 20 мин собратным холодильником, затем охлаждают докомнатной температуры и прибавляют 9,9 г 3,17 диэтиленкеталя 11 р окси Ь эстрен - 3,17 . дионаси 0,69 г аэобисиэобутиронитрила, после чего смеськипятят с обрагным холодильником еше 20 мин.Реакционную смесь фильтруют, фильтрат промы.вают водой до нейтральной реакции и сушат надсульфатом натрия и концентрируют в вакуумедосуха. Получают 12,65 г остатка, который обраба.тьвают 25 мл этанола и оставляют на ночь при- 20 С. Образовавшиеся кристаллы отфильтро.вьвают и сушат. Получают 6,21 г 3,17диэтиленке.-окси . 18. йод - Ь . эстрен3,17 . диона в 42 млсухого пиридина. Раствор охлаждают до 0 С, затемв течение 1 час прибавляют 6 мл триметилхлорсилана, после чего реакционную смесь перемешивают2 час при 0 С, затем выливают в 0,5 мл ледянойводы. Отфильтровьвают кристаллы и сушат их ввакууме при комнатной температуре над КДН. По.лучают 6,44 г 1113 триметилсилилового эфира3,17 - диэтиленкеталя 113 окси 18 - йод.. Ь - зстрен 3,17диона с т,пл, 155 С. Подобнымобразом превращают другие 11 р - оксв -18б) Растворяют 1,триметилсилиловьэстрен3,17 . диовысушенного над Кляют 2 мл 1,5 М расэфире при переме 1течение 1 час при кприбавляют 1,5 млмида. Сразу образуеттят 1 час с обратньвают в воду и экОрганический слойфильтруют и улар.остатка хроматограсмесью толуола и эПолучают 113 18 а - з5зстрен3,17 т.е. циклогемиацеталэстрен3,17 дит,пл. 144 - 146 С (с рПодобным образтриметилсилиловые1 б, превращают вэпокси. 18 а. Окси.в) Суспендируют.Ь 5эстрен. 3,17(циклогемиацетадя)80 мл диэтиленгликЗатем прибавляютзина. Смесь нагреваюэтой температуре 16натной температуры,порошкообразной гзтиленгликоля, Рсак200 С, отгоняя фраких температурах. С200 С, затем охлажры, выливают в 2,5 лванин, перемешиваютровывают выпавнейтральной реакциивакууме. После пере 1получают 2,4 г 3,17.метил .Ь . эстреь181 С. Кислотный гиметил-Ь . эстрен4Подобным образполученные на стаствующие 11 Р - оксиТаким образом, спутем и с хорошимины 1113- окси -18-мкоторые ранее попутем полного спите 5 г 3,17. Лиэтилю кетхдь - 1111эфир 11 Д окси 18 йод Л 5в 50 мл диэтилового эфира,Н. К этому раствору прибаввора бутиллития в диэтиловом 5нанни реакционной смеси вмнатной температуре. Затемперегнанного диметилформая липкий осадок. Смесь кипя.холодильником, затем вылитрагируют метиленхлоридом.т над сульфатом натрия,ают в вакууме досуха, 0,9 груют на 27 г окиси кремнияацетата 19:1) с 2% пиридина. 15окси18 а - окси - 18. метилдион - 3,17 - диэтиленкеталь,1113 окси - 18. форьял.ь 5н 3,17 . диэтиленкеталя,зложением), 20м другие 18 - йод - 113фиры, полученные в примереоответствующие 1113, 18 а8 - метильные соединения,3,4 г 11 ф - окси. 18 - формил. 25дион . 3,17 .,пиэтиленкеталяв 33 мл 100%.ного этанола,ля и 33 мл гидразингидрата.,8 г дисолянокислого гидра.до 100 Сивыдерживаютпри 30ас, затем охлаждают до компосле чего прибавляют 12 гроокиси калия и 240 мл диониую смесь нагревают дотни, кипящие при более низ. 35есь выдерживают 1,5 час приют до комнатной температуледяной воды при перемешище 1 час, после чего отфильт.осадок, промывают до 40водой и сушат нри 70 С вристаллизации из зп 1 лацетатаэтиленкеталя 113 окси 18.где Й 1 и Йэ имеют значения, указанные выш двойная связь находится в положениях 4,5 илиподвергают взаимодействию в инертном рас рителе с ацилгипойодитом, получаемым из йода ацйлата тяжелого металла в присутствии радик ного инициатора при 50-150 С, полученное этом 1113окси13 . йодметилтонановое сое ние превращают действием триметилхлорсила пиридине в 11 р . триметилсилиловый эфир, к рый подвергают взаимодействию с диметилфор мидом в присутствии алкильного соединения лочного металла с последующей обработкой пр ноцонором, после чего полученный таким обра 11 Р . окси18 карбальдегид восстанавливаю Вольфу - Кижнеру и целевой продукт выделяют.,6 прина в ма. ще- ото- зом 1, отличающиися тем,что ойодитом проводят при соотномоль йода на 1 г.моль стероида и ата тяжелого металла иа 1 г моль 2. Способ по п.реакцию с ацилтипшениях 0,5 - 1,5 г0,5 - 3 г моль ацилйода.3, Способ по пв качестве ацилататетраацетат свища4. Способ по ив качестве инертнолоток сан. с я тем, чтоиспользуют,отличаю тяжелого ме чаю щирителя исп с я тем, чт льзуют цик 1, отл о раств где Й 1 - два атома водорода, атом кислорода юп 1 этилендиоксигруппа;Й 2 - атом кислорода, этилендиоксигруппа, ли. бо вместе атом водорода и 13 . Оацетильная группа, или вместе а-метильная и 13. О ацетильная группировки, а двойная связь находится в положе нии 4,5 или 5,6)о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 11 Д - окси . 13 - метилгонановое соедине. иие общей формулы 11ся рм Ользуют 1, отл ого сое ил.6 Ь 1, Способ полтрановых соедин зобре тени 1113. Окси 18 .бщей формулы 1 5. Способ по ив качестве радикалазобисизобутирони6. Способ по ив качестве алкиль, отличающ ьного инициато а ю щ и й с я тем, что иния щелочного ме.576957 Составитель Т, ИлюхинаТехред и, Андреячук Редактор Л. Хорина Корректор А, Лакида Заказ 2956/704 Тирам 553 Подписное ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретения и открытиа 1 3035, Москва, Ж, Раушскаа наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектнаа, 4 талла используют алкиллитиевые соединения с числом атомов углерода в алкильной группе 1-4.7. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтов качестве протонодонора используют воду. Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизе: 1, Патент США Ие 3787395, кл. 260-239.55,22.01,74.