Способ получения 15, 16 метилен-4-прегненов

ОИ С А Н И Е ,9,аИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советскик Социалистических Республик(21,) 19593 сЗ/04 (32) 2.09.72 (33) фРГ М, Кд. С 07 3 7/00Аб К 31,57 Приоритет осударстоенный иоиитеСовета йинистроа СССРоо делан изооретенийи открытий(088.8) 2) Авторы изобретенн янцыи Вальтер Эль(Фр Изсбретение относится к усоверспособа получения 15 а, 16 а. метиленов обшей формулыисполь только тся сое очередь, по6 Рметил - 1Целью из сырьевой базь активных 15 а, мулыи упро луча ются 64 17 а обре те Сн С= т для16 а тем, что зтерифнкацни шие 17 а - окснрегнанового ряда, со ода. О По предлагаемому способу этернфнкацнв 1вщий физноло оксн - .15 а, 16 а . метнленстероидов проипреимущественно действием соответствующе , 16 а- метилен лоты нли ангидрида соответствуюпюй кис де й, н й имеют присутствии сильного кислотного катализатора этедстввляет собой рифнкации, такого как л-толуолсупьфокнслота, лнуппу, заключаю О бо 70%-ная хлорная кислота, трифторуксусная кис 17 а. оксиа, лота, нли в присутствии основного катализатора вт зтерифнкации зтерифнкации, квк коллидин, при температурепредпочтительно выше комнатнон, преимущественкачестве исход. но прн температуре кипения реакционной массы.одуктов 25 П р и м е р ы. Получение исхопных соединений,7 а зводятЙ кис.лоты в известном ннй для получея целевых пр СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ5 а, 16 а - МЕТИЛЕН - 4 - ПРЕГНЕН где й т - метильная илн зтильная группа,В 2 - ацильный остаток,йз - атом водорода, обладагической активностью.Известен способ получения 15 а4 нрегненов общей формулы 1, гзначения, указанные выше, а йз цреатом водорода илн метильную грщийся в том, что соответствующие16 а - метиленстероиды, подверга1)Однако в способе вных соеднне ни кения, содержащие при т о ьную группу, которые, свою сложным путем, исходя из -окисей стероидов.нняявляется расширение нолуення физиологически.метнленстероидов общей фор. ние процесса. Цель достигаетсяподвергаю соответствую 15 а, 16 а - метиленстероиды держащие прн Ст о атом Водо.1,3 пропаидиола и 2,7 г рты в течение 6 ч с водоотделитм раствором йаНСОэ и воад сульфатом натрия и улари.)18метил- нор. 5,16 надиен20 она, растворенныеурана, прикапывают к охлаж.раствору 29,2 г трет - бутилататилформамида, 57 мл абсолют.анола, 22,9 мл триметилфосфикислорода в течение 30 мнн,1 ч при ( 20)С при пропускаем реакционный раствор вылиисленную уксусной кислотойший осадок отфильтровывают,астворяют в хлористом метиле.сульфатом натрия. Полученостаток хроматографируюте перекристаллизации нз смесиир-хлористьй метилен полу.ого 17 . осси . 3)3 - (2) 2.1опилендийиси) - 18. метил)Г5(10), 15прегнаднен . 20 С,го 17 - окс 1 3,3(2, 2 ропилендиокср) - 18метил .(10)15 пр 1 агнадиен 20 - онаабсолютного тетрагидрофура.г три -трет . бутоксиаланатать 1 ч при комнатной темпе.раствор выливают в ледянуюзбавленной серной кислотой иоридом. Полученный послеривания сырой продукт хромаагеле к получают 13,0 г приси . 3,3 (2, 2 . диметил - 1,-толуолсульфокислтелем. После охлпромывают насьпцедой, высушиваютвают в вакууме досна силикагеле и пцни из диизопро3,3(2,2диме-18 . метил - 19-прегнадиен -.202:э 4 э= 8530.38,2 г природы3пропилендиоксили 5(10), 16 . црев 229 мл тетрагидрденному до (-20)калия в 343 млного третичного бта, при пропускперемешивают ещении ккслорода, а завают в слабо поледяную воду, вьпромывают водой,не и высушиваютный после вьшаривна силикагеле и подиизопропиловыйчают 15,5 г при-19- иор. 515 илирастворяют в 140на, смепввают с 1лития и оставляютратуре, Реакционныводу, подкисляют рэкстрагируют метивысушивания и выптографируют иа сродного 17,20ди3пропилендиокили 5 (10). 15прег10,4 г природндиметил1, 3-19. нор.5,15- или 5 (1185 мл абсолютноготилового эфира зметилена и 20,8 г собратным холодильристым метиленом,вором хлористого- метил - 15 а, 16 й. метилен 3,20- дион.о 18метил - 19 . нор . 4, 16- она нагревают в 2,5 л бензола ения реакционный раствор ира и 185 мл абсолютного дименад сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают 6,8 г природного 17,20 - диокси-диметил - 1 ф, 3пропилендиокси) - 18 - метила, 16 й . метилен19 - нор5 или 5(10)=прегнена в 90 мл диметилсульфоксида и 8,25 мл трнэтиламина при перемешивании, при 15 С в течение 15 мин смешивают с. раствором 6,0 г комплекса 10 г.ирндин- СгОэ в 22,5 мл диметилсульфокснда, перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, а затем выливают в ледяную воду, Слабо подкислен 15 ный уксусной кислотой выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. Полученный после высушнвания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле и получают 2,8 г природного 17 . окси20-3,3 (2, 2 - диметил1, 3 - пропилеи - 19 - нор.5- или 5(10) - прегнен - 20она.2,4 г природного 17 - окси - 3,3 - (2, 2 . диметил - 1, 3 - ппопилендиокси) - 18- метил 2 -15 и, 16 й - метилен . 19 . нор - 5. или 5(10) прегнен . 20она в 120 мл метанола смешивают с 2,4 г щавелевой кислоты, растворенной в 2,4 мл воды и нагревают 2,5 ч с обратным холодильником, После осаждения с помощью ледяной воды выпав. ший осадок отфильтровьвают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене, Полученный после высушивания и выпаривания остаток пере. кристаллиэовьвают нз уксусного эфира и получают 1,43 г природного 17 . окси. 18- метил . 15 а 16 й. З 1 -метилен - 19нор - 4 - прегнен - 3,20диона с т,пл. 207 в 2,5 С, УФ-спектр: е э 4 е - в 174. Б. 17 - Окси . 15 а, 16 й метилен - 19нор4.-прегнен,20- дион. 5,0 г 19 . нор . 4,16 - прегнадиен - 3,20 диона в 250 мл бензола нагревают с 4,0 г 2,2- диметил - 1,3- - пропандиола и 300 мл и- толуолсульфокислоты в течение 2 ч с водоотделителем. Далее обрабатывают,40 как описано в примере А. После хроматографии на сйтикагеле получают 4,9 г З,З . (г, г . диметил -. 11, 3 пропилендноксн) . 19 - нор . 5,16 или 5(10), 16. прегнадиен - 20-она, Уф-спектр: еээч = 9200.5,0 г 3,3 - (2, 2диметил1, 3-пропилендиокси)19нор5,16- или 5(10)- прегнадиен . 20 . она вводят во взаимодействие с раствором трет-бутилата калия, кислородом и триметилфосфитом при ( - 5)С, как описано в примере А, и подвергают аналогичной обработке. После хроматографии на силикагеле, перекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир-хлористый метилен получают 1,5 г 17 .,окси . 3,3(2, 2 диметил - 1, 3 . пропилендиокси) - 19 нор - 5,15- или 5 (10) 15 прегнадиен 20 - она с 6 О т.пл, 241-249 С.. пропилендиокси) . 19 . нор - 5,15- или 5(10)прегнадиен - 20 - она в 440 мл абсолютного тетрагидрофурана вводят во взаимодействие с 45 г три.-трет - бутоксиаланата лития, как описано в примере А, и далее обрабатывают аналогичным образом.После хроматографии на силн кагеле получают37,6 г 17,20 - диокси - 3,3 . (2, 21 - диметил 1,3пропилендиокси)19 - нор - 5,15- или 5 (10)15 прегнадиена,35,6 г 17,20диокси - 3,3(2, 2 - диметил, 3 . пропнлендиокси) . 19 - нор - 5,15. или5(10) 15 - прегнадиена в 475 мл абсолютного эфираи 475 мл абсолютного диметилового эфира этилен.гликоля нагревают с 57,3 мл йодистого метилена и71,2 г сплава цинк-медь в течение 6,5 ч при перемешивании с обратным холодильником. Обработкупроизводят, как описано в примере А. После хроматографии на силикагеле получают 17,7 г 17,20.диокси - 3,3 - (2, 2 . диметил - 1, 3пропилендиокси) - 15 й, 16 а. метилен - 19 . нор - 5.или 5(10) - прегнена.4,2 г 17,20 диокси,3. (2,2- диметнл,3 - пропилендиокси) - 15 й, 16 а. метнлен - 19 . нор.- 5- или 5(10) - прегнена в 126 мл диметилсульфоксида и 11,55 мл триэтиламина смешивают приперемешивании при 15 С в течение 20 мин с раство.ром 8,4 г комплекса пиридин -СгОз в 31,5 млдиметилсульфоксида, перемешивание продолжаютеще 1 ч при комнатной температуре, а затем обрабатывают, как описано в примере А. После хроматографии на силикагеле получают 3,1 г 17 - оксиЗ,З.(2, 2диметил - 1, 3 . пропилендиокси) 15 й, 16 й - метилен - 19 - нор - 5- или 5 (10) прегненона.3,0 г 17. окси - 3,3 - (2, 2 - диметил1, 3-пропилендиокси) -5 й, 16 а. метилен - 19 - нор - 5 или 5(10) - прегнен - 20 она в 150 мл метанолавводят во взаимодействие с 3,0 г щавелевой кислоты в ЭОмл воды, как описано в примере А, иобрабатывают аналогичным образом.После перекристаллизации из уксусного эфираполучают 1,7 г 17 - окси . 15 а, 16 а - метилен - 19..нор4 - прегнен - 3,20диона с т.пл. 199 - 202,5 С,УФ-спектр: е з 4 о - 17000.П р им ер 1, 500 мгприродного 17. окси. 18-метил - 15 а, 16 й - метилен - 19 - нор - 4 . прегнен,20 - диона перемешивают в 10 мл ацетангидрида е250 мг л.толуолсульфокислоты в течение.18 ч втоке азота при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду, содержащую пиридин,выпав-ший осадок отфильтровывают, промывают водой йрастворяют в хлористом метилене. Полученныйпосле высушивания и выпаривания остаток длярасщепления енолацетата растворяют в 15 мл этанола, смешивают с 1,5 мл 8%-ной по обьему сернойкислоты и нагревают с обратным холодильником30 мин, После осаждения ледяной водой осадокотфильтровывают, промывают водой и растворяютв хлористом метилене. Полученный после высуши 2: 30 35 40 И 55 вания и выпаривания остаток хроматографируют насиликагеле и получают 205 мг природного 17-метил - 15 й, 16 й - метилен - 19 . нор4прегнен3,20 - диона в 10 мл абсолютного бензола и 0,65 мл, ангидрида капроновой кислоты смешивают с0,003 мл 70%-ной хлорной кислоты и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют эфиром, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха. Для расщепления енольного эфира остаток растворяют в 10 мл метанола, сме.шивают с 2,5 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают 1 ч с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют эфиром, промывают водой до иейтральной реакции, высушивают и вьшаривают досуха.Остаток хроматографируют на силикагеле и получают 260 мг природного 17 гексаноилокси18-метил - 15 й, 16 а- метилен - 19 . нор 4- прегнен. ,-3,20 - диона в виде масла, УФ - спектр: ез 4 о=16400.Пример 3, 300 мг природного 17 - окси - 18 .-3,20 диона в 10 мл абсолютного бензола, 0,6 илангидрида каприловой кислоты смешивают с 0,003 мл70%-ной хлорной кислоты и перемешивают 2 ч прикомнатной температуре, Далее обрабатывают, какописано в примере 2, и расщепляют енольньщ эфираналогичным образом. После хроматографии насиликагеле получают 210 мг природного 17окта.ноилокси - 18 - метил 15 й, 16 й- метилен - 19 - нор 4 . прегнен . 3,20 - диона в виде масла,УФ - спектр: е 24 о = 16500.П р и м е р 4. 450 мг 17окси15 а, 16 а.метилен - 19 - нор - 4 - прегнен - 3,20дионаперемешивают в 9 мл ацетангидрида с 225 мг п-то.луолсульфокислоты, как описано в примере 1, иобрабатывают аналогичным образом. После хроматографии на силикагеле и перекристаллизации иэднизопропилового эфира получают 285 мг 17-ацетокси - 15 й, 16 а -метилен . 19 . нор - 4 . прегнен 3,20 - диона, т.нл. 221 в 2,5 С, УФ в спек:ез 40 = 17000,П р и м е р 5, 500 мг 7окси15 й, 16 аметилен - 19 . нор - 4 - прегнен . 3,20 . диона в15 мл абсолютного беыэола и 1 мл анпщрида капро.новой кисяоты емеиааают с 0,005 мл 70%-нойФкфюй кислоты в пареьешивают 1 ч при комнат.ной: температурв. Обрабатывают, как атисано впримере 2, После хроматарафии вв сялнкагеле ипосле нерекристаллнэации иэ дюоооропиловогоэфира получают Э 80 ьег 17 . гексажалокси . 15 а,16 й - метилен - 19 . нор . 4- прегнен - 3,20 - дионат.пл. 103 - 104,5 С УФ спектр; е 4 о =17000.П р и м е р 6. 400 мг 17 - окси . 15 й, 16 й.метилен - 19 нор - 4 . прегнен - 3,20 - дионаперемешивают в 15 мл абсолютного беызола с0,8 мл ангидрида каприловой кислоты в 0,003 ьел. Девятко ктор Подпита Совета Министри открытий Заказ 2 Тираж 553 Государственного коми ло делам изоорете 113035, Москва, Ж, ноев ССС ЦНИИПИ.,д.4 5 шская илиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 70%-ной хлорной кисре 3, и обрабатываютхроматографии на с-прегнен 3,20дионеэ 4 о = 16600.Пример 7.1 г16 й- метичен 19. нвносят при 5 С в скислоты в 30 мл абсангидрида трифторукс2 ч при 60 С. Послером и раствор последщенным растворомраствором едкого навыпаривают в вакууме.Остаток раствуялают с 0,2 мл конфии нагревают 45 мин сРаствор разбавляютнейтральной реакцииПосле хроматографии17 - ундеканоилокси-метилен19 - нор4масла. УФ-спектр: е а 4Пример 8.Рас16 й - метилен - 19но19 мл коллидина и 5 глоты нагревают 5 ч в тохлаждения выливаютруют хлористым мразбавленной солянойкарбоната натрия и вовают в вакууме. Оссиликагеле, Получают-15 й, 16 й - метилен - 1 оты, как описано в приме. алогичным образом. После кагеле получают 270 мг 17 .7 - окси . 18метил - 15 й, - 4прегнен - 3,20- диона есь из 1,2 г ундецнловой лютного бензола и 1,1 мл спой кислоты и нагревают аждения разбавляют эфи. вательно промывают нась карбоната натрия, 0,1 н а и водой, высушиваютв 20 мл метанола, смешированной соляной кислоты обратным холодильником. иром, промывают водой цо и выпаривают в вакууме. а силикагеле получают 0,9 г18 . метил - 15 й, 16 й. регнен - 3,20диона в виде = 16700.ор 910 мг 17 - окси. 15 й,4 - прегнен3,20- диона в ангидрида лауриновой киске азота при кипении, После ледяную воду и экстрагиеном, Экстракт промываютислотой, раствором гидроой, высушивают и выпариток хроматографируют на 10 мг 17додеканилокси нор - 4 прегнен3,20-диона в виде окрашенного в слабо желтый пнет вязкого масла. УФ-спектр: е 24 о = 16500. 5 Формула изобретения 1. Способ получения 15 й, 16 й. метнлен . 4-прегненов общей формулы 1 где В 1 - метильная или этильная группа,йа - ацильный остаток,Вэ - атом водорода, путем этерификации 17 й - окси - 15 й, 16 й - метилен - 4 . прегненов, отличающийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы и упрощения процесса, этерификации подвергают соответствующие 17 а. окси . 15 й, 16 й - метилен - 4 - прегнеиы, содержащие при С, а водород.2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что этерификацию проводят действием соответствующей кислоты или ангидрида соответствующей кислоты в присутствии кислотного катализатора, на. пример п.тсвтуолсульфокислоты, или в присутствии основного катализатора, такого, как коллидин,Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1. Патент США Ке 3438975, кл. 260.239.55,15.04,77