Способ получения 9, 10-дигидротиено-

О П И С А Н И Е (и) 434656ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветснихСоциалистическихРеспублик АТЕНТ 61) Зависимый от патент(33) Франция Государственный комитет Совета Министров СССГ па делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретени Иностранцы юсьен Неделек, Жак Гийом и Андрэ Аллесалкил;ильнаяеновуюнизший 20К, ди-,роНн подм Галщей обКг Кзенного продукта гидролизуюводоотщепляющим средством. 30 1Изобретение относится к способу получения новых (4 Н) -тиенобензазепинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения производных 9,10-дигидроН-бенз- (4,5) -циклогепта- (1,2 Ь)- гиофена общей формулы где К и Кг - водород или низшийЙз и К 4 - в отденси ния алкгруппа, а вместе образуют тетраметили пентаметиленовую группу, или К 4 -алкил, а Кз образует вместе с К 1 или стри- или тетраметиленовую группу;заключающийся в том, что 9,10-дигибенз- (4,5) -,циклогепта- (1,2-Ь) -тиофенвергают взаимодействию с соединениМд-СНг - СН - СН - М - К 4 с последуюК,работкой получщим агентом и Однако в литературе отсутствуют сведения способах получения 9,10-дигидротиенов которой А и А представляют низший радикал алкилокси или низший радикал алкилтио, или образуют вместе остаток алкиленкеталя, или алкилентиокеталя, или алкиленполутиокеталя;К представляет водород или низший алкил; К, и К. представляют водород, атом гало- гена, радикал трифторметила, низший алкилоксирадикал, алкил которого может быть замещенным, низший алкилтио, замещенный или незамещенный радикал сульфонамидо, радикал диалкиламино или радикал ациламино.Среди предпочтительных значений К, и Кг являются среди галогенов хлор, бром или фтор; среди низших алкоксиловметокси, этокси, изопропокси, бутокси, диэтиламиноэтокси или р- (этокси) -этокси; среди низших алкилтиометилтио, бутилтио, или пентилтио; среди434656 сульфонамидов - радикал сульфонамид, 1 Ч-метилсульфонамид или Х,М-диэтилсульфонамид; среди диалкиламино-диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, К- (этил-И-изопропил)- амино, дибутиламино; среди ациламино мож но упомянуть такие, ацилостаток которых происходит из карбоновой органической кислоты, содержащей от 1 до 18 атомов углерода.Среди предпочтительных значений К являются водород, метил или этил, А и А - ме токси, этокси или бутокси; метилтио или этилтио; остаток алкилендиокси, радикал алкилен которого имеет от 2 до 4 атомов углерода и может иметь заместители, остаток алкилендитиорадикал алкилен которого содержит ог 2 15 до 4 атомов углерода и может быть замешенным алкиловым радикалом, а также полутиокетали формулы где К,ККг,Аи значения, обрабатыв восстановителем дляимеют вышеуказанные ют это нитропроизводное бразования 3-бром- .А) -этил -тиофена об, Ллкилен 0 ен как указа ывается способ формулы 1, заденсируют о-нии ее производн,со или низший али 4 и 5, в приобразовавшийся -тиофен общей где К, К ичения, действбонилов дляфенил)-а-(А Алы Ч азанные зна кировки кар 2- Р- (о-нитро общей форму Кг имеют вышеу ют средством бл получения 3-бром ) -этил-тиофена в которой член алкилен опред но выше.Согласно изобретению опис получения соединений общей ключающийся в том, что кон трофенилуксусную кислоту ил ные общей формулы 11 где К и Кг имеют вышеуказанные значения3-бромтиофеном общей формулы 111 где К представляет водородкиловый радикал в положени сутствии кислоты Льюиса, на 3-бром-(о-нитрофенилацетил формулы 1 Ъ 40 45 50 55 60 где К, К Кг, А и А имеют вышеуказанные значения, и это вещество циклизуют нагреванием в присутствии соли одновалентной меди.Функциональным производным о-нитрофенилуксусной кислоты является галогенид.Средством приготовления галогенида кислоты является реагент галогенирования, например хлористый тионил, пентахлорид фосфора, трибромид фосфора или хлорангидрид щавелевой кислоты. Кислотой Льюиса является галогенид металла, например хлористый алюминий, хлорное олово, хлористый титан или хлористый ванадий, или минеральная кислота - серная, фосфорная, фтористоводородная или полифосфорная. Конденсация производится в среде растворителя - ароматического углеводорода, галогеноалкана, сероуглерода или ароматического нитропроизводного.Реагентом блокировки функции кетона является алканол, диол, тиол, дитиол, меркаптоспирт, углеродная цепь которых содержит от 1 до 4 атомов углерода, в кислотной среде, или тиоксолан, или диалкилдиоксолан;Восстановление нитрогруппы производится при помощи цинка и уксусной кислоты или катал ической гидрогенизацией в присутствии палладия или платины.Циклизация производится нагреванием при температуре, находящейся между 140 и 200 С, в присутствии иодистой меди и акцептора кислоты.Циклизация производится в среде растворителя с высокой температурой кипения; диметилформамиде, диметилсульфоксиде, гексаметилфосфоротриамиде или изоамиловом спирту.Галогенидом о-нитрофенилуксусной кислоты служит хлорид кислоты. Реакцию ацилирования при помощи хлористого о-нитрофенилацетила ведут в присутствии хлорного олова в бензольной среде с получением 3-бром-ацетилтиофенового производного,5Блокируют карбонил ацетиловой цепи этиленгликолем в присутствии алкилсульфо- или арилсульфокислоты, например метан- или этансульфо- или бензолсульфокислоты, паратолуолсульфо- или нафталинсульфокислоты.П р им ер 1. 10,10-этилендиокси,10-дигидроН-тиено- (3,2-Ь) --бензазепин.Фаза А. 3-Бром-(2-нитрофенилацетил)- тиофен. Приготовление хлорида о-нитрофенилуксусной кислоты. Нагревают при 45 С в течение 1 час 30 мин 100 г о-нитрофенилуксусной кислоты с 500 см хлористого тионила; затем перегоняют досуха в вакууме 0,2 мм рт. ст. при 20 - 25 С. Получают хлорид о-нитрофенилуксусной кислоты.Найдено, о/,: С 117,6.Вычислено, %: С 1 17,76.К о н д е н с а ц и я. Смешивают при перемешивании 64 см хлорного олова с 200 см бензола, прибавляют в течение 30 мин раствор, образованный из полученного сырого хлорида кислоты и 90 г 3-бромтиофена в 300 см бензола. Перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре; выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органические слои водным раствором, насыщенным кислым угле- кислым натрием, затем водой до нейтральности промывных вод, сушат на сернокислом магнии, концентрируют раствор в вакууме до 200 см и леденят в течение одной ночи. Отсасывают, промывают осадок этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем эфиром и сушат в вакууме. Получают 109 г 3-бром-(2-нитрофенилацетил) -тиофена, плавящегося при 130 С, очишают хроматографическим способом, 19 г сырого продукта фиксируют на силикагеле и элюируются смесью бензола - этилового эфира уксусной кислоты (9: 1), Головную фракцию перекристаллизовывают в этиловом эфире уксусной кислоты. Получают 3,69 г продукта, плавящегося при 133 С; вторая перекристаллизация 550 мг продукта дает 400 мг чистого 3-бром-(2-нитрофенилацегила)-тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорированных растворителях, спиртах и бензоле, малорастворимых в этиловом эфире уксусной кислоты, нерастворимых в воде, плавящихся при 138 С, Мол. вес 326,12.Вычислено, о/о. С 44,16; Н 2.47; К 4,29; Вг 24,50; Я 9,83.СдН 80 зХВгЯ,Найдено, %: С 43,9; Н 2,5; Х 4,3; Вг 24,2;8 9,5.ИК-спектр (хлороформ): присутствие карбонила при 1662 и 1672 см-.Присутствие МОг при 1347 и 1525 см - , Присутствие ароматического соединения.УФ-спектр (этанол): Х.асс при 275 ммк, е 17650. Спектр ЯМР: поглощение при 443;444,5; 448; 454,5; 486; 488,5; 495 гц (ароматические протоны); метилен при 288 гц; этиленовые протоны тиофена 453; 458; 427; 432 гц.Ф а з а Б. Этилен кеталь 3-бром-(2-нитрофенилацетил) -тиофена. Нагревают в течение434656 5 10 15 20 25 Зо 35 16 час при 125 - 130 С (температура бани) при вакууме в 34 мм рт, ст, смесь, состоящую из 32 г 3-бром- (2-нитрофенилацетил) -тиофена, 600 см этиленгликоля и 1,7 г паратолуолсульфокислоты, перегоняя образовавшуюся воду, затем поднимают температуру до 150 С в течение 1 час при 34 мм рт. ст. и концентрируют до 150 см в течение 1 час, выдерживая реакционную смесь при 150 С и 25 - 30 мм рт. ст. Охлаждают, подщелачивают прибавкой 5 смз триэтиламина, прибавляют 600 см ледяной воды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме; остаток растворяют в 20 см метанола, прибавляют 20 см эфира, затравляют для кристаллизации, леденят в течение 30 мин. Отсасывают, промывают осадок смесью метанола - эфира (50: 50) и сушат в вакууме, Получают 23,85 г этиленкеталя 3-бром- (2-нитрофенилацетил) -тиофена в виде светло-желтых кристаллов, растворимых в органических хлорированных растворителях и спиртах, малорастворимых в эфирах, нерастворимых в воде, плавящихся при 112 С.Для анализа очищают продукт растворением в хлористом метилене и перекристаллизацией в изопропиловом эфире; точка плавления остается неизменнои. Мол. вес. 370,23.Вычислено, о/о: С 45,51; Н 3,27; Х 3,78; Вг 2159 Я 866С4 Н д 04 М Вг Я.Найдено, %: С 45,4; Н 3,2; Х 4,1; Вг 21,8;3 8,7.ИК-спектр: присутствие С = С+ароматическое соединение при 1622 и 1578 см-, ИО, при 1527 и 1356 см- и кеталя. УФ-спектр (этанол); Ьа;с при 229 - 230 ммк; е,";=328 (е=12150). Перегиб у 248 ммк; е, =26. Перегиб у 295 ммк; е,";=44.Ф а з а В. Этиле 1 кеталь 3-бром-(2-аминофенилацетил) -тиофена.Смешивают 69 г этиленкеталя 3-бром-(2- нитрофенилацетил) -тиофена с 1400 см уксусной кислоты, прибавляют 140 г цинковой пыли, выдерживая температуру 20 - 25 С, перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и фильтруют, Фильтрат выливают в 20 О -ный водный раствор углекислого натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои до нейтральности промывных вод, сушат на серно- кислом магнии и перегоняют досуха в вакууме; собирают 62,2 г сырого продукта, Выход 98 О/,.Для анализа растворяют 1 г сырого продукта в 5 см изопропилового эфира с обратным холодильником (фильтруют, леденят в течение 1 час, отсасывают, промывают осадок изопропиловым эфиром и сушат в вакууме; получают 0,685 г этиленкеталя 3-бром-(2-аминофенилацетил) -тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в органических хлорированных растворителях, спиртах и эфире, ма. 40 45 50 55 60 65редставля радикал в кислоты о-нитроф в которой5 значения,К,ству лорастворимых в изопропиловом эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при 71 С. Мол, вес. 342,25.Вычислено, %: С 49,42; Н 4,15; М 4,12; Вг 23,49; Я 9,42.С 4 Н 40 КВгЯ.Найдено, %: С 49,3; Н 4,1; И 4,2; Вг 23,2; Б 9,1,ИК-спектр: присутствие ароматического соединения, замещенного гетероатомом, при 1588 и 1492 см в , С,Н,ХН, при 3428 и 3344 см в , КН при 1626 см ви кеталя. УФ-спектр (этанол): Лмам, при 232 ммк;611"см =424 (в=14500). Лмам, пРи 286 ммк;а" =71.1 смФ а 3 а Г. 10,10-Этилендиокси,10-дигидро 4 Н-тиено-(3,2-Ь) - -бензазепин. Нагревают собратным холодильником в течение 140 чассмесь 17 г этиленкеталя 3-бром-(2-аминофенилацетил)-тиофена, 8,2 г углекислого калия,1,6 г медного порошка, 1,14 г йода и 115 смдиметилформамида. Затем охлаждают, фильтруют, промывают хлороформом нерастворимый продукт и перегоняют досуха; остаток растворяется в 30 см этанола с обратным холодильником при нагревании; фильтруют, леденят в течение 1 час, отсасывают, промываютосадок этанолом и сушат в вакууме при 60 С;получают 9,06 г 10,10-этилендиокси,10-дигидроН-тиено - (3,2-Ь) -- бензазепина в видежелтых кристаллов, растворимых в органических хлорированных растворителях и метаноле, малорастворимых в этаноле и эфирах, нерастворимых в воде, плавящихся при 165 С.Для анализа продукт перекристаллизуют вэтаноле; точка плавления остается неизменной, Мол. вес. 259,32,Вычислено, %: С 64,Я 12,36.14 Нз 02 КЯ.Найдено, %; С 64,4; Н 5,0; Х 5,5; Я 12,0.ИК-спектр (хлороформ); присутствие ХНпри 3440 см -и С=С+ароматическое соединение при 1609, 1592, 1573 и 1513 см-,УФ-спектр (этанол): Лм при 232 ммк;в=12500. Л;, при 257 - 258 ммк; в=7400.Лмакс при 301 ммк; в=10000.П р и м е р 2. 10,10-Этилендиокси-б-хлор,10 дигидро- (4 Н) -тиено- (3,2-Ь) --бензазепин.Работая таким же образом, как и в примере 1, но исходя из 2-нитро-хлорфенилуксусной кислоты и действуя на нее хлористым тионилом, получают соответствующий хлор илкислоты, который вводят в реакцию с 3-бромтиофеном для получения 3-бром-(2-нитрохлорфенилацетил) -тиофена; т. пл. 146 - 147 С.Его вводят в реакцию с этиленгликолем в присутствии паратолуолсульфокислоты для получения этиленкеталя 3-бром-(2-нитро-хлорфенилацетил)-тиофена; т. пл. 79 С. Соединение подвергают действию цинка в ирису гствииуксусной кислоты для получения этиленкеталя 3-бром- (2-амино - 4 - хлорфенилацетил)тиофена, т, пл. 79 С. Замыкают его кольцо при нагревании с обратным холодильником в присутствии углекислого калия, медного порошка, йода и диметилформамида для получения 10,10-этилендиокси-б-хлор,10-дигидро- (4 Н) - тиено - (3,2 Ь) -- бензазепина; т. пл.153 С. Предмет изобретения 1. Способ получения 9,10 - дигидротиено(3,2-Ь) -- (4 Н) -бенза зепинов общей формулы где А и А представляют низший радикал алкилокси, низший алкилтио, или образуют вместе остаток алкиленкеталя или алкилентиокеталя, или алкиленполутиокеталя;К - водород или низший алкил;К, и К, - водород, атом галогена, радикал трифторметила, низший алкилоксирадикал, алкил которого может быть замещенным, низший алкилтио, замещенный или незамещенный радикал сульфонамид, радикал диалкиламино или радикал ациламино, отличающийся тем, что о-нитрофенилуксусную кислоту или ее производные общей формулы где К и К имеют вышеуказанные значенконденсируют с 3-бромотиофеном общей фмулы ет водород или низший алположении 4 или 5, в приЛьюиса, ооразовавшийся нилацетил) -тиофен общей имеют вышеуказанные реагентом, образующим434656 10 где К, К значение, с и него нагрева лентнои мед та известным по п. 1, овление ка и укс гидроген и платин азанные 15 -2- (Р- (о- общей Составитель И, Бочароваактор Л, Герасимова Техред Н, Куклин ректор Н. Ау ПодписноеР Заказ 73/9ЦНИ Тираж 506овета Министоткрытий аб., д. 4/5 Изд,1794И Государственного комитета по делам изобретений Москва, Ж, Раушска ография, пр. Сапунова,9АА-группировку, например этиленгликолем, в присутствии алкилсульфокислоты или арилсульфокислоты, полученный 3-бром- - (о-нитрофенил) а-(АА)-этил-тиофен общей формулы5 где К, К К 2, А и А имеют выш значения, восстанавливают до 3-бр аминофенил) -а- (АА) -этил -тиофен формулы2. Способто восстаномощи цинитическойалладия ил КАиоследуюнием в пи выдеи приемам А имеют выш щей циклизац рисутствии с лением цечев отличающнитрогруппысной кислотьизацией вь указанное еи последли одноваго продукися тем едут пр или ката исутстви