421185

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ рц 42 Ц 85 Союз СоветскихСоциалистицвсеаРеспублик) Зависимый от патента С 07 с 1(3/02 21) 1824419/23-4(33) ФРГОпубликовано 11.09,7 5,03,74 рооударстеенныи комиСовета Министров ССоо делам иэооретенийи открытий 53) УДК 547.918,0(088.8) ллетень М 11 та опубликования описания 10.11.74 72) Авторы изобретен Иностра ЭберлейнцыИоахим Гейдер оль га) СПОСОБ ПОЛУЧ фиром ор кислого ка кое произ тично омь ие относится к способу получени зводных 22-фтор-дигоксина, обла ысокой физиологической актив мый способ основан на илирования, алкилиров звестных ия и кеПрименя новые ал кетализиро ксина, обл Описыва лидгликозя известную реакцию,килированные, ацилироваванные производные 22адающие ценными свойсется способ полученияидов общей формулы 1 получаю г ные или фтордиго способ ацил росцилларид о соответств заимодейсгви икозидов, чающийзид под- киловым ирования гл ина А, заклю ующий гликю с триал а ми.(арден Изобретен новых прои дающих в но стью. Предлага реакциях ац тализирован Известен например п ся в том, чт вергают воуксусной кислоты в присутствии ализатора и полученное цикличеводное ортоуксусной кислоты чаляют.3 в которой олин из радикалов К или Я, означает атом водорода, а другой из радикалов К 1 или В - низший алкильный радикал, или К, - атом водорода и Й, - алифатический ацильный радикал с 1 - 5 атомами углерода, или К 1 и К вместе - радикал формулыСг"А В,в которой А и В означают низшие алкильные радикалы или вместе с находящимся между ними атомом углерода - 5 - б-членное алицикллчсское кольцо и один из этих радикалов может означать атом водорода,заключающийся в том, что соединение формулы 11 ,3 0 оХ1 НоОН ацилируют путем реакции обмена со сложным эфиром ортокарбоновой кислоты и затем образовавшийся циклический 3", 4" - сложный эфир ортокарбоновой кислоты подвергают частичному гидролизу в присутствии кислоты, или алкилируют О-алкилирующим агентом, предпочтительно диалкилсульфатом или алкилгалогенидом, Образовавшуюся смесь 3"- и 4"-алкиловых эфиров разделяют преимущесгвенно путем хроматографии на колонне, хромагографии в толстых слоях или путем многократного распределения, или кетализируют путем реакции обмена с алифатическим кетоном, после чего выделяют.Получение этого циклического сложного эфира ортокарбоновой кислоты осуществляют путем псрсэтсрификапии с изоытком соответствующего алифатического триалкильного эфира ортокарбоповой кислоты в присутствии кислого катализатора, предпочтительно в присутствии инертного растворителя. В качестве кислых катализаторов можно применять, например, сил ные неорганические кислоты, такие как соляная или серная, сильные органические кислоты, такие как и-толуолсульфокислота, метансульфокислота илл трихлоруксусная кислота, кислоты Люиса, например, эфират фторида бора или также кислые ионообменники, предпочтительно тетрафторобороводородную кислоту, В качестве инертного растворителя применяют, например, диметилгликоль или тетрагидрофуран, предпочтительно 1 ч-метилпирролидон, при температуре реакции между 0 С и температурой кипения применяемого растворителя, предпочтительно при комнатной температуре.Стереоспецифическое размыкание образовавшегося циклического эфира ортокарбоновой кислоты, выделение которого не обязательно, осуществляют обработкой с помощью любой водной кислоты со значением рН по меньшей мере 4 или меньше, в инертном рас творителе. Можно применять указанные растворители, Частичньш гидролиз предпочтительно проводят таким образом, что к образовавшейся при получении циклического эфира ортокарбоновой кислоты реакционной смеси 15 прибавляют водную кислоту и получают3"-ацилоксисоединение.Алкилирование соединения формулы 11 осуществляют с помощью обычных О-алкилирующих средств, предпочтительно диазоалканом, 20 диалкилсульфатом или алкилгалогенидом. Вовсех случаях образуется смесь из 3"- и 4"- алкиловых эфиров, которую можно разделять путем хроматографии на колонне, хроматографии в толстых слоях или путем многокрагного распределения в соответствующей смеси растворителей.Алкилирование посредством диазоалкана,предпочтительно диазометана, осуществляют в присутствии разбавленной кислоты или кисч 0 лоты Люиса в инертном растворителе прикомнатной температуре. Процесс заканчивается в течение нескольких часов. В качестве разбавленной кислоты можно применять, например, тетрафторобороводородную кислоту, а в качестве кислоты Люиса - изопропилат алюминия, хлорид железа - (111), борную кислоту или триалкиловый эфир борной кислоты, В качестве инертного растворителя целесообразно применять метиленхлорид, диметилформамид или их смесь.Реакцию взаимодействия соединения формулы 11 с алкилгалогенидом или диалкилсульфатом проводят обычным образом, используя приблизительно 1 - 2 эквивалента указанных 46 соединений, при необходимости добавляютсвязывающую кислоту средство, предпочтительно Ва (ОН),/ВаО.Кетализирование соединений формулы 11осуществляют реакцией взаимодействия с алифатическим кетоном, предпочтительно перекетализацией посредством диалкоксикеталя, в частности диметоксикеталя соответствующего алифатического кетона.Перекегализацию осуществляют в присутствии каталитических количеств кислоты, например, и-толуолсульфокислоты или хлористо- водородной кислоты и при необходимости в присутствии следов воды и инертного растворителя.60 В качестве растворителя можно применятьсоответствующий диалкоксикеталь или соответствующий свободный кетон, возможно применение и других инертных органических растворителей, например ароматических угле 6 ь водородов. Реакцию взаимодействия проводятпредлочтительно при комнатной температуре и она заканччвается через несколько часов.Реакцию взаимодействия со свободным алифатическим кетоном проводят в присутствии обезвоживающего средства при комнатной или незначительно повышенной температуре, предпочтительно при 20 - 30 С, и при необходимости в присутствии инертного органического растворителя. В качестве ооезвоживающего средства предпочтительно применяют безводный сульфат меди, возможно применение других обезвоживающих средств, например, соляной кислоты, и-толуолсульфокислоты, кислоты Люиса, такой, как эфцрат бортрифторида или хлорид цинка, а также кислых ионообменников, например ДО 1 ЧЕХ 50. В качестве инертного растворителя пригоден, например, ароматический углеводород, используют также предпочтительно избыток применяемого кетона в качестве растворителя. Исходные соединения формулы П можно получать путем циклизации 3-О-(3,4-ди-О-яцетил-Р-дигитоксозил) в (1 в -4)-О-(З-О - ацетил- -Р - дигитоксозил)-(1-4)-(3-О-ацетцл - 6-Р- дигитоксозил) 1-36, 128, 14 р, 21-тетрягидпокси-(2-диэтилфосфоно-фтор-ацетил) - 20 - ок- СОр-прегнана в присутствии основания с последующим отщеплением ацетильных гпупп.П р и м е р 1. 22-фтоп"-лпети,.ч-дигокс цн К раствору из 0.5 г (0,62 ммоля) 22-фтордигоксина в 6 м,ч М-метилпцрролидона и 6 мл триэтилового эфира ортоуксусной 1 сислоты добавляют 1,2 мл конпентрипованного паствора тетрафторбороводоподноц кислоты (получен путем растворения 0,1 мл 35 О 4-ной тетпафторобороводорочной кислоты в 19 мл ппостого эфира и 6 мл метиленхлорида при 0 С) и перемешивают в течение часа ппи комнатной температуре. За протеканием реакции наблсодают при помощи тонкослойной хпоматогряфии. Затем к реакционной смеси с цель 1 о стереоселективного расщепления Обпязовявшегося ортоэфира, прибавляют 3 пч 80%-ной уксусной кислоты и оставлясот стоять в течение 6 час при комнатной температупе.,гсоблвляют 50 мл уксусного эфира, чвяжчь 1 экстра- ЖУИРУЮТ ВСТПЯХИВаНЦЕМ С ПаСЬПЦЕННЬ 1 м Паетас- ром бикапбонятя натпия и ппомывл 1 от водой до нейтрального состояния. После вь 1 счцивяния над сульфатом натрия рястворитель удаляют в вакууме и остаток несколько паз пере- осаждают из метанола/хлопос 1 чопмя добавлснием простого эфира.Выход 160 мл (30% от теопетичссклго).Т. пл. 214 - 216 С,01=0,6 (силикагель НР; растворитрчь: уксусный эфир/этянол =9/1).П р и м е р 2. К раствору цз 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-дигокси 1, в 9,6 мл М- метилпирролидона и 9,6 мл триэтцлового эслира ортопропцсновой кислоты добавчя 1 О 1,6 мл концентрированного паствопа тетпяфторобороводородной кислоты (см. ппимер 1) и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси/// О/с целью гцдролиза образовавшегося 3, 4ортозфцпя добавляют 1,8 ., л,"." -1 ой уксусной кислоты и оставляют с",;ят 1 в течение6 час ппц ко 1 илсцс 11 -."- Тп Зятем разбавля 1 от . 0 мл у 1 сл спогл эс 1.1 пл, трп;кдыэкстрагируют встряхцвапцс., с асыщеннымраствопом бцкяроопата натрия и промываютводойо нейтрального состоя 1 п 1 я. После сушки над сульс 1 атом цлтрця рлстзорцтсл, удаля 1 от В ва 1 сууме и Остаток 1 с 1)е 111 тцстл.члцзйвь 1- Ва 10 т из ацетона/простог, эф 1111 я.Выход 330 мг (39%. от теоретического);т. пл. 165 - 168 С./сс = 0,7 (сил цкагель НГ, р астворптель: уксусиый эфиоп,этяпол =-9 с 1).П р и,с е и 3. 22-Фтоп"-б типил-дигоксцн,К раствору пз 0,8 г (1,0 ммол) 22-фтор-дигоксина в 9,6 мл метичпирролцдоня ц 9,6 млтриэтцлового эфира Ортомасляной кислотыдобавляют 1,6 .;л ко 11 цснтрцровяцного раствора тетрафтопоборовочорочной кислоты (см.пример 1) и персме 1 пцва 1 от в тссе 1 гие 2 часпри комнатноц тсмпеплтпс. Зятем к пеакциониой смеси с целью плсцсеплеиця образовавшегося 3", 4"-Ортоэфцра добавляют4,8 мл 801 о-иой уксусной кислоты ц оставляют стоять в течение 6 чяс ппц комнатнойтемпературе, пля пязбавлснця добавляют70 мл уксусного эф 1.;ря, дважчь 1 экстпагируютвстряхцванисм с насьцпенным раствопом бикарбоната нятпця и ромьсвяют вочо 11 до нейтрального состояния. После сушки ня,ч сульфатос натпця плствопцтель учялясот в вякууМЕ И ОСтлтОК пе, сКПИСтлЧ.ЧгясВЬ 1 Ва 1 от ЧЗ аЦЕтона/ сростого эфипа.Выхоч 350 мл (40 с От тсопстцческого);т, пл. 158 - 16"С.; уксусныц эфир/этанол =9/1) .П р и м е р 4. 22-Фтоп.З". 4"-изопропилиден-дцгоксин.К раствору цз 0.8 г 11.0 м Оль)1 2 п-с 1 топ-дигоксина в 12 мл ацстона ц 12 1 л 2,2-дцметоксиппоплна добавляют ."0 мг пяпятолуочсульфокис 1 оты 15 кя.сель в сы и спемеп 1 ивают в течеии цсскрлькчссов ппц 0 С. Запроте 1 сяттием плссцсц 11 няблочп От путемТО 1 псос чатиО"1 с-и туглс 11 гчоп с чрбявчения О сл укс стого эсЪ 11 п- .чя с.11 эсстрлгирусот пстряхцвяпцсс с 1 чс. 1 цссппсрл створомбикяпбонятя натося и ппоывчсот вс дой донейтрального состояния, После гцк ОрганиЧЕСКОй фяЗЫ ИяЧ СуЛЬС 1 атс" НатП.1 я ПЛСтВОрцтель удаляют в вакууме .1 полиспи 1 йс остатокподвергают хроматографии ца сцлцкягеле сПОМОцццо у 1 СсуГНОГО ЭС 1 цпясбе 11 ЗСтя = 2/1- 2 511 С це чьсо члльпсцсцо 1; сч 1"-1;ч 11 спскристялл 1 зовь 1 вают из мети 1 сп слор 11 дя/п 11 Остого эфира.Выход 650 11 л (78 д,т. п.ч,: "Я" - ."37 С.Рс - 0,66 (сцлцсся ге. Нс Пя створ столь уксусный эфир сэтянол ==911.П р и м е р 5. 22-Фт р", 4"-цзопропилиден-дигок сии,421185 8Выход 110 мг (15% от теоретического),Рг=0,55 (силикагель НР; растворитель -уксусный эфир/этанол =9/1) .ЯМР-спектр (СЭС 1 60 Мгц): 5 - ОСН,=5 3,44 м. д.П р и м е р 8. 22-Фтор", 4"-циклогексилиден-дигоксин,Получают из 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-дигоксина, 10 мл циклогексанондиэтилкеталя ит 0 15 мл циклогексанона аналогично примеру 6.Выход 310 мг (35/о от теоретического),Юг=0,55 (силикагель НР; растворитель -уксусный эфир) . СН;о-."ОК,в которои олин из ра чает атом водорода, Кт или К 2 - низшии К, - атом водорода ацильный радикал с или К, и К вместе мулы40 В,В означают низшие алк вместе с находящимся углерода - 5 - 6-членно ольцо и один из этих начать атом водорода, и й с я тем, что соедине 1 5 в которой А и радикалы или ними атомом циклическое к лов может оз0 отличающ щей формулы ильные между е али- радикаие обСН Смесь из 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-дигоксина, 70 мл ацетона и 5 г безводного сульфатамеди встряхивают в течение 8 час при комнатной температуре. За протеканием реакциивзаимодействия наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии. Затем сульфат медиотсасывают над целитом и фильтрат сгущаютв вакууме досуха. Полученный остаток путемхроматографии на колонне очищают на силикагеле (бензол/уксусный эфир/1) и получают 420 мг (50% от теоретического) желаемого соединения,Т. пл. 235 - 237 С.П р и м е р 6. 22-Фтор", 4"-циклопентилиден-дигоксин. 15К раствору из 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтордигоксина в 8 мл циклопентанона и 8 млциклопентанондиэтилкеталя добавляют 10 мгпара-толуолсульфокислоты и 5 капель воды изатем перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. За протеканием реакции взаимодействия наблюдают путем тонкослойной хроматографии. По окончании превращения разбавляют 50 мл уксусного эфира, дважды экстрагируют посредством 25встряхивания с насыщенным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтрального состояния и после сушки над сульфатом натрия удаляют растворитель в вакууме. Полученный остаток путем хроматографиина силикагеле очищают с помощью хлороформа/ацетона/1 - 4/1.Выход 230 мг (26% от теоретического);т, пл. 217 - 218 С,Рт= 0,5 (силика гель НР; растворитель -уксусьттттт эфир) .П р и м е р 7, 3"-и 4"-Могточеттт,".овьттт эфир22-г 1 ттор-дитокситтаК раствору из 0,8 г (1,0 .,тмоль) 22-фтордигоксина и 0.4 г изопропилата алтоминия в70 мл диметилцторматтида и 15 мл метиленхлорида при перемешивании в течение30 мин добавляют 150 мл 5%-ного растворрадиазометана в метиленхлориде.После 4 час перемешиваия добавляют воду и несколт-тл раз экстрагируют хлороформом. Обь тятт"нтттт органические тЬазьт тоомывают водой чо нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Разделение полученной изомерной смеси осуществляют препаративной слойной хроматографией на силикагеле путем многократного проявления, причем последовательноприменятот растворители бензол/уксусньтйэфир=2 Л, т/1 и 1/4. 55Находящееся в верхней полосе хроматограммы вещество содержит 22-фтор-дигоксин 4"-метиловый эфир в чистом виде.% =0,55 (силика гель Нг; р а створитель - боуксчсньтй эфир/этанол=9 Л).ЯМР-спектр (СРС 1 60 Мгп): 5 - ОСН,= Предмет изобретения Способ, получения карденолидгликозидовобщей формулы 1 дикалов К, или К, ознаа другой из радикалов алкильный радикал, или и К - алифатический 1 - 5 атомами углерода, означают радикал фор 3,40 м. д, Из нижней полосы хроматоруют 22-фтор-дигоксин"-мети аммы изол овый эфир.421185 10 Составитель В. ПастуховаРедактор Н. Джарагетти Техред 3. Тараиеико Корректор Н, Аук Заказ 2044/19 Изд, Мо 639 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 ацилируют путем реакции обмена с эфиром ортокарбоновой кислоты и затем образовавшийся циклический 3", 4"-эфир ортокарбоновой кислоты подвергают частичному гидролизу в присутствии кислоты, или алкилируют О-алкилирующим агентом, предпочтительно диалкилсульфатом или алкилгалогенидом, и образовавшуюся смесь 3"- и 4"-алкиловых эфиров разделяют, или кетализируют путем реакции обмена с алифатическим кетоном, предпочтительно с диалкоксикеталем алифа тического кетона, после чего выделяют целевой продукт известными способами.