421184

(и 1 42 И 84 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик 8 (21) 1291210/23-4 с 169/3 М. Кл.(22 лено 67 (31) 18119/6 2) Приоритет 22.12. 3) Швейцарияпубликовано 25.03.74 остдарствеииый комитетСовета Министров СССРоо делам изооретеиийи открытий юллетень М 11(72) Автори изобретени Иностранцы еорг Аннер и Ярослав Калво) Заявител Иностранная фирма Циба-Гейги АГНСТЕРОИДО 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 18-МЕ ч нных еплеода к ые в армаощие тероилена за- амичной1 СНт- Я1 н, н,гдей,иКуглеводородннагреваютствии инертнралипа, или различные- одинаковые или 1 е остатки,без растворителя илго растворителя, насуспендирующего с в присутример тетедства до 30(61) Зависимый от патента Изобретение относится к способам по ния 18-замешенных стероидов с выраже физиологическим действием,Известен метод пиролитичеокого расщ ния Х-окисей. Приложением этого мет стероидам удалось получить не описанн литературе соединения, обладающие ф кологической активностью и представля собой полупродукты для дальнейшего с идного синтеза.Предлагаемый способ синтеза 18-мет стероидов ряда прегнана или андростан ключается в том, что Х-окиси третичных нометилепстероидов со следующей части структурой заместителя при С 1 З 150 - 250 С и целевой продукт выделяют известными приемами или при первоначальном введении защитных групп, например кетальной или сложноэфирной, целевой продукт обрабатывают для снятия указанных групп, а если в целевом продукте имеются свободные оксигруппы, их переводят в сложноэфирные, а кетогруппу - в диметоксипроизводное.П р и м е р 1. 5,5 г Лр-окси-диметилгминометил,20 этилендиоксипрегнена растворяют в 110 мл метанола, прибавляют 5,5 мл раствора 30%-ной перекиси водорода и перемешивают в течение 24 час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 400 мл простого эфира, выпавший кристаллический осадок отфильтровывают и промывают простым эфиром (2,64 г), Продукт - И-окись Л-Зр-окси-диметиламинометил - 20,20-этилендиоксипрегнсна - плавится при 205 С (с разложением), Из указанного фильтрата получают после упаривания в вакууме еще 1,76 г того же соединения,2,0 г М-окиси Лр-окси-диметиламинометил,20-этилендиоксипрегнена нагревают в приборе для возгонки при -0,1 мм рт. ст, в течение 20 мин до 205 С. Сублимат (1,42 г) и остаток объединяют, растворяют в хлороформе, раствор промывают холодной разбавленной соляной кислотой, водой, раствором бикарбопата натрия и снова водой, сушат и вы421184 СНг - М О 30 Составитель Г. ГолубовскаяРедактор О, Кузнецова Техред 3. Тараненко Ко рректо р В. Жолудева Заказ 202910 Изд.665 Тирак 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4,5Типография, пр. Сапунова, 2 паривают в вакууме. Получают 1,721 г кристаллического Л-ЗД-окси-метилен - 20,20- этилендиоксипрегнена, плавящегося после кристаллизации из смеси хлористый метилен/ /метанол/ эфир при 213 - 216 С, аЯ, +4 (с=0,471). П р и м ер 2. 348 мг Лз-Зр-окси-метилен,20-этилендиоксипрегнена растворяют в 2,0 мл пиридина и после прибавления 2,0 мл ацетангидрида оставляют при комнатной температуре на 15 час. Затем реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют эфиром и обрабатывают, как обычно. Получают 372 мг кристаллического сырого продукта, а после перекристаллизации из смеси хлористый метилен/эфирпетролейпый эфир 271 мг чистого Л-ЗР-ацетокси - 18-метилен - 20,20-этилендиоксипрегнена с двойной температурой плавления (140 - 142 и 151 - 152 С).95 мг Лз-Зр-ацетокси- метилен,20-этилендиоксипрегнена растворяют в 2 мл 66%- ной уксусной кислоты, нагревают 15 мин до 100 С и оставляют на 2 час при комнатной температуре, Затем смесь разбавляют водой, экстрагируют трижды эфиром, органические экстракты промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и упаривают. Полученный аморфный продукт растворяют в эфире и фильтруют через 10-кратное весовое количество окиси алюминия (11 степень активности, нейтральная), После упаривапия фильтрата и кристаллизации полученного остатка из смеси метанол/вода получают 65 мг чистого Лвзацетокси-метилен-кетопрегнепа с т, пл.111 - 113 С, аР +54 (с=0,411). П р и м е р 3. 1,0 г Зр-бензоилокси-кето-метилепст,-андростена перемешивают в течение почи в токе азота при комнатной температуре в 10 мл 5%-ного метанольного раствора гидроокиси калия. После обычной переработки получают сырой Зр-окси-кето- метилена-андростан. П р и м е р 4, 1,6 г 313-окси-кето-метиленя-андростана растворяют в 50 мл ацетона и при 0 С прибавляют в токе азота 2 мл 8 н. раствора хромовой кислоты в разбавлен ной серной кислоте. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 10 мин, а затем выливают в 20 г холодного раствора ацетата натрия в 300 мл воды и обрабатывают, как обычно, смесью эфирухлористый метилен. По получаемый сырой 18-метилена-андростандион,17 без очистки растворяют в 30 мл метанола и после прибавления 800 мг щавелевой кислоты размешивают 15 мин при комнатной температуре. Смесь охлаждают до -0 С, 15 прибавляют 2,6 г холодного раствора бикарбоната натрия в 20 мл воды и обрабатывают эфиром. Получают сырой З,З-диметокси- кето-метилена-андростан. 20 Предмет изобретения Способ получения 18-метиленстероидов, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что И-окиси третичных 18-аминометиленстероидов со следующей ча стичной структурой заместителя при С 1,35 где Кт и К, - одинаковые или различныеуглеводородные остатки,нагревают без растворителя или в присутствии инертного растворителя или суспендирующего средства до 150 - 250 С и целевой40 продукт выделяют известными приемами илиснимают имеющуюся в соединении защитнуюгруппу, например кетальную или сложноэфирпую, или же переводят содержащиеся в целевом продукте оксигруппы в сложноэфирные,45 а кетогруппу - в диметоксипроизводное.