Способ получения галогенпрегнадиенов

334692 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Соеетских Социалистических Реслтбликисимый от патентаМ Кл С 07 с 16902 аявлено 26.71.1969 (ЛЬ 1,344001/23-4 риоритет 28 М.1968,9707/68, Ш ария Комитет оо делам изобретеиий и открытий лри Сосете Мииистрое СССР9.6.07(088.8 УД Опубликовано 30.111.1972. етень1 Дата опублииования описания 26.Х 11.19 Авторыизобретен Иностранцы еорг Аннер и Людвиг Эма(Швейцария) Иностранная фирма Циба АГвитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПРЕГНАДИЕНОВ 2 Г Р 41 --"- -- вК 1 - атом водор метил или атом гдегалоид Кг Кзоксигр 25 нза или р-метил; этерифицированн- атом водорода, а - свободная или уппа;и т - атом гало то соединение фор да, заключаетсяулы том, ч Изобретение относится к способу лолучения новых галогенпрегнадиенов, обладающих физиологическими свойствами,Применение известной в органической химии реакции присоединения галоида по двойной связи обеспечивает получение неописанных галогенпрегнадиенов с ценными свойствами.Предлагаемый способ получения галогенпрегнадиенов формулы где Кт, Кь Кз, К 4 имеют вышеуказааные 15 значения, галоидируют преимущественно1 ч-галогенамидом или И-галогенимидом в присутствии галоген-анионов, От полученного 1,2-дихлорпроизводного отщепляют хлористо- водородную кислоту и целевой продукт вы деляют в свободном виде или этерифицируютизвестными приемами.Этерифицированные в сложный эфир гидроксильные группы представляют собой проводные от органических карбоновых кислот лифатического, алициклического, ароматического или гетероциклического ряда, в частности с 1 - 18 атомами углерода.В качестве этерифицированных в простой 30 эфир оксигрупп следует назвать те, которые являются производными спиртов с 1 - 8 атомами углерода.Особо следует выделить соединения вышеуказанной структурной формулы, где К 1 - атом водорода или фтора, К. - а-метиловая группа, Кз - водород или остаток низшей алканкарбоновой кислоты, К 4 - свободная, этерифицированная в сложный эфир или низшим опиртом, тетрагидрофуранолом или тетрагидропиранолом в простой эфир гидроксильная группа, а Х - атом хлора и У - атом хлора или фтора, и в первую очередь 6 а-фтор,9 а-, 11 р-трихлора - метила - окси- ацетокси,20-диоксопрегна,4-диен и 2,9 а, 11 р-трихлора-метила-окси- ацетокси,20-диоксопрегна,4-диен.В качестве отдающих положительно заряженный галоид соединений используют в частности И-галогенамид или Х-галогенимид, как Х-бром- или М-хлор-сукцинимид или фтальимид, М-бром- или Х-хлор-ацетамнд, амид И-хлор- или 1 ч-бром-толуолсульфоновой кислоты,Реакцию ведут в присутствии галоген-анионов, как хлор-, бром- или фторанионов, в частности в виде соответствующих галогенидов щелочных металлов, в первую очередь калия или лития, или соответствующих галогенводородных кислоты. При этом положительно заряженный галоид может отличаться от галоген-аниона, Реакция осуществляется преимущественно в органическом растворителе, например низшей алифатической карбоновой кислоте (уксусной, диэтилуксусной, пропионовой или масляной), в простом эфире, как тетрагидрофуран или диоксан, галогенированном углеводороде, как хлористый метилен или хлороформ, или в смеси таких растворителей.Галоидирование проводится в инертном растворителе при низкой температуре в темноте. Отщепление хлористого водорода от 1,2- дихлорных соединений проводят нутем воздействия основанием, преимущественно третичным органическим азотным основанием, например триэтиламин, пиридин или коллидин,Свободные гидроксильные группы этерифицируют в сложный эфир в положении 17 и 21. Можно получить также 17 а- или 21-сложные моноэфиры, а также 17 а, 21-сложные диэфиры. Для получения 21-сложных моноэфиров, 21-оксисоединения вводят в реакцию общеизвестным способом с реактивными функциональными производными карбоновой кислоты, преимущественно с ангидридом или галогенидом кислоты, в третичном основании, например пиридине.Свободную оксигруппу в 17 а-положении можно общеизвестными опособами селективно этерифицировать в сложный эфир, Например, получают 17 а, 21-сложные диэфиры путем ацилирования ангидридом карбоновой кислоты, как ацетангидрид, при добавлении сильной кислоты, как и-толуолсульфоновой 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65(ароматическая сульфоновая кислота) в качестве катализатора, и затем омыляют группу 21-сложных эфиров в мягких условиях. Для этого используют, например, растворы карбоната или бикарбоната щелочных металлов в водном алифатическом спирте, как метанол или этанол.17 а-сложные моноэфиры можно также получить следующим общеизвестным способом. Из соединений, имеющих в положении 17 а и 21 свободные гидроксильные группы, получают при введении в реакцию со сложным ортоэфиром типа К-С (ОК") причем К означает атом водорода или алкиловый остаток, а К" - алкиловый остаток, в присутствии сильнои кислоты, например п-толуолсульфоновой, в качестве катализатора, в инертном растворителе, например бензоле, циклические 17 а, 21-сложные ортоэфиры, Путем гидролиза слабой органической кислотой, как, например, щавелевая, затем 21-сложный эфир селективно гидролизируют, получая 17 а-сложный моно- эфир.По предложенному способу свободную гидроисильную группу в положении 21 этерифицируют в простой эфир преимущественно реактивными производными вышеназванных спиртов. 21-тетрагидропираниловые сложные эфиры получают, например, действием дигидропирана в инертном растворителе (тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир или хлороформ) в присутствии фосфороксихлорида,П р и м е р 1, 12,9 г Л 4"ь 6-а-фтор- хлора-метила - окси- ацетокси - 3,20- диоксо прегнатриена, а также 55 г мелко пульверизованного хлористого лития один за другим растворяют при перемешивании и нагревании до 30 - 40 С в 440 мл ледяной уксусной кислоты. Затем полученный раствор охлаждают в токе азота ледяной водой до 1 - 3 С и добавляют в один прием 5,28 г Х-хлорсукцинимида, затем 13,8 мл раствора 70 г хлористого водорода в 700 мл тетрагидрофурана, Охлаждающую ванну удаляют, затем еще перемешивают в течение 2 - 3 час под азотом при медленно возрастающей комнатной температуре до 25 С, Не вошедший в реакцию Х-хлор-сукцинимид хорошо растворяется.Прозрачный, слегка желтый реакционный раствор, показывающий еще избыточный Х-хлор-сукцинимид, прибавляют к 3 л ледяной воды. Затем трижды экстрагируют каждый раз по 300 мл хлористого метилена и вымывают экстракты поочередно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, Вымытые объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме.Для очистки полученный кристаллический сырой продукт (17,0 г) растворяют в хлористом метилене, фильтруют через 730 г силикагеля и затем элюируют хлористым метиленом. Среднюю фракцию концентрируют по добавлении простого эфира, образуется 6,0 гЛ 4-ба-фтор - 2,9 а, 11 Р-трихлора-метилаокси-ацетокси,20-диоксо - прегнадиена с т. пл. (247 С) 248 в 2 С (при разложении). а 1 п 20= 103-(-1 (С = 1,181 /О в диоксане) . Хмакс, (ЭТИЛОВЫЙ СПИРТ ВЫСШЕЙ ОЧИСТКИ) 246 ммк (в = 15700) .Маточный раствор дает при переработке дополнительные количества того же продукта.П р им ер 2. 2,60 г Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 ртрихлора-метила - окси-ацетокси,20- диоксо-прегнадиена растворяют в 200 мл метанола при нагревании до кипения и при пропускании азота. Затем полученный раствор охлаждают под азотом до 1 - 3 С и затем добавляют по камилям в течение 30 - 60 мин раствор 0,50 г бикарбоната натрия в 10 мл воды. Реакционный раствор затем в течение ночи перемешивают при 1 - 3 С под азотом, причем реакционный продукт хорошо кристаллизуется, Процесс омыления контролируют путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с толуол-этилацетатом (1:1) в качестве растворителя.После 10 - 15 час омыления в реакционном растворе не обнаруживается исходный материал, В этот момент, реакционную смесь вносят в 1500 мл воды. Затем несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, экстракты вымывают несколько раз поочередно водой, высушивают их над сульфатом натрия, фильтруют и полностью выпаривают. Выход кристаллического продукта 2,4 г, т. пл, 232 - 233 С, Продукт чист с точки зрения тонкослойной хроматографии (силикагель, толуолэтилацетат 1:1). Для дальнейшей очистки слегка желтый продукт кристаллизуют из метанола, причемсперваобразуется 1,0 г Л"-бафтор,9 а, 11-трихлора-метила, 21-диокси,20 диоксо-прегнадиена с т. пл. (231 С) 232 в 2 С.Маточный раствор дает по концентрировании дополнительные количества того же продукта.Пр и м е р 3. 1,3 мл хлорида триметилуксусной кислоты растворяют при перемешивании в атмосфере азота в 25 мл чистого сухого пиридина при 0 С. К полученному прозрачному бесцветному раствору в течение 5 мин добавляют раствор 1,0 г Л 4-ба-фтор,9 а, 11 р-трихлор - 16 а-метила, 21 - диокси,20-диоксо-прегнадиена в 15 мл чистого сухого пиридина при постоянном перемешивании при 0 С в атмосфере азота, Реакционный раствор перемешивают 8 - 12 час при 0 С в атмосфере азота.После этого срока в реакционной смеси нельзя более путем тонкослойной хроматографии (силикагель, толуол-этилацетат 1:1) определить исходный материал, Реакционный материал затем добавляют к ледяной воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Продукты реакции экстрагируют этилацетатом и вымывают экстракты этилацетата поочередно разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным раствором соды, высуши 5 1 О 15 го 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 вают их над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, Белый, мелкокристаллический остаток (1,3 г) перекристаллизовывают из этилацетата.Образуется чистый Л 4- ба-фтор - 2,9 а, 11 Р- трихлорба-метила-окси - 21-триметилацетокси,20-диоксо-прегнадиен с т. пл. 215 - 217 С.Аналогичным образом из Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 Р-трихлора-метил - 17 а, 21-диокси - 3,20- диоксо-прегнадиена получают путем введения в реакцию: с хлоридом ундециленовой кислоты - Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 Р - трихлор - 16 а-метила-окси- ундециленоилокси - 3,20-диоксо;прегнадиен; с ангидридом янтарной кислоты - Л 4-ба-фтор - 2,9 а, 11 р-трихлор - 1 баметила-окси - 21-гемисукциноилокси - 3,20- диоксо-прегнадиен; с ангидридом дигликолевой кислоты - Л 4 - ба - фтор - 2,9 а, 11 Р-трихлорба-метил - 17 а-окси-гемидигликолоилокси,20-диоксо.тгрегнадиен; с ангндридом хинолиновой кислоты - Л 4 - ба - фтор - 2,9 а, 11 Р-трихлора-метил - 17 а-окси- гемихинолиноил-окси,20-диоксо - прегнадиен; с ангидридом пропионовой кислоты - Лд-бафтор,9 а, 11 Р - трихлора-метила - окси-пропионокси,20 - диоксо - прегнадиен; с хлоридом бензойной кислоты - Л-ба-фтор,9 а, 11 р-трихлор - 16 а-метила-окси-бензоилокси,20-диоксо-прегнадиен; с хлоридом Р-фенилпропионовой кислоты - Л 4-ба - фтор,9 а, 11 Р-трихлорба - метила-оксиР-фенилпропионилокси,20 - диоксо-прегнадиен; с хлорацетилхлоридом - Л 4- ба - фтор - 2,9 а, 11 р-трихлора-метил - 17 а-окси-хлорацетокси,20-диоксо-прегнадиен,Пример 4. 4,8 г Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 Р-трихлора-метила, 21-диокси - 3,20 - диоксопрегнадиена, 0,025 г п-толуолсульфоиовой кислоты, 6,0 мл диметилформамида, 0,0 мл триэтилового сложного эфира ортопропионовой кислоты нагревают при перемешивании в атмосфере азота в течение 4 час до 115 С. Празрачный реакционный раствор охлаждают, добавляют 0,5 мл пиридина и выпаривают полностью в вакууме. Кристаллический остаток перетирают с 25 мл метанола, фильтруют на нутче, вымывают слегка охлажденным метанолом и высушивают в вакууме при 60 - 70 С.Образуется чистый Л 4-ба - фтор,9 а, 11 Р- трихлора-метил - 17 а, 21-(1 - этокси)-пропилидендиокси,20 - диоксо-прегнадиен в виде тонких игл.Аналогичным способом получают из Л 4-бафтор,9 а, 11 р-трихлор - 16 а-метила, 21-диОкси,20-диоксо - прегнадиена путем введения в реакцию: с триэтиловым сложным эфиром ортоуксусной кислоты - Л 4-ба - фтор,9 а, 11 Р-трихлора - метила, 21- (1 - этокси)-этилидендиокси,20-диоксо - прегнадиен; с триметиловым сложным эфиром ортовалериановой кислоты - Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 Р-трихлора-метил - 17 а, 21-(Г-метокси) - пентилидендиокси,20-диоксо-прегнадиен; с триэтиловым сложным эфиром ортобензойной кислоты - Л 4-6 а - фтор - 2,9 а, 11 Р - трихлор 16 а-метила, 21- (1-этокси) - бензилидендиокси,20-диоксо-прегнадиен; с циклопентаном-диэтилацеталом - Л 4-ба-фтор - 2,9 а, 113- трихлора-метила, 21 - циклопентилидендиокси,20-диоксо - прегнадиен; с бензальдегиддиэтилацеталом - Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 ртрихлор - 16 а -метил - 17 а, 21 - бензилидендиокси,20-диоксо - прегнадиен; с триметиловым сложным эфиром Р-карбометоксиортопропионовой кислоты - Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 ртрихлора - метила, 21-(1-метокси-карбометокси) -пропилидендиокси;прегн адиен.Смесь Л-ба-фтор - 2,9 а, 11 р - трихлораметила, 21 - (Г-метокси-карбометокси)- пропилиден-диокси,20-диоксо-,прегнадиена в метаноле с водным раствором бикарбоната натрия перемешивают под азотом до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии не будет определяться исходный материал. Раствор выливают в ледяную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпаривают хлористым метиленом, Образующийся по выпаривании маслянистый остаток растворяют в метаноле, причем выкристаллизовывается У 4-6 а-фтор,9 а, 11 Р - трихлора-метил 17 а,21(1-метокси - 3-карбокси) -пропилидендиокси,20-диоксо-прегнадиен; новое соединение растворяется в водном растворе бикарбоната натрия,П р и м е р 5. Взвесь Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 ртрихлора-метила, 21- (1-этокси) - пропилидендиокси,20-диоксо-прегнадиена в метаноле вводят в реакцию с 2 н. раствором щавелевой кислоты в воде при 45 С до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Затем раствор выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты вымывают водой, высушивают и выпаривают. По пере- кристаллизации остатка из этиланатата получают У 4-6 а-фтор - 2,9 а, 11 р-трихлор - 16 а-метил-окси - 1 а-пропионокси - 3,20- диоксопрегнадиен.Аналогичным способом из Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 Р - трихлор - 16 а-метил - 1 а,21- (1-метокси-карбокси) -пропилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиена получают путем расщепления разбавленной водной щавелевой кислотой: Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 р - трихлора - метил- окси -17 а - гемисукциноилокси - 3,20- диоксопрегнадиен, растворяющийся в водном растворе бикарбоната натрия, из Л 4-ба-фтор,9 аР - трихлора - метил - 17 а, 21- (1-метокси) - пентилидендиокси - 3,20 - диоксо-прегнадиена, У 4-6 а-фтор,9 а,113-трихлора-метил- оксиа-а - валерианилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, из Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 Р-трихлора - метил - 17 а,21- бензилидендиокси,20-диоксо-прегнадиена, Л 4-6 а-фтор,9 а, 113- трихлора-метил-окси - 17 а-бензоилокси,20-диоксо-прегнадиен и из Л 4-6 а-фтор,9 а, 113-трихлора-метил - 17 а, 21-(1- этокси) этилендио кои,20-дно ксо-прегн адиен а Л 4-6 афтор,9 аР - трихлора - метил-окси 17 а-ацетокси,20-диоксо-прегнадиен.П р и м е р 6. Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 р-трихлор 16 а-метила, 21-диокси,20-диоксо - прегна 5 диен растворяют в метилйодиде с добавлением диметилформамида и перемешивают прикомнатной температуре после добавленияокиси серебра до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя определить10 исходного материала. Серебряные соли отделяют, реакционный раствор полностью упаривают, и остаток хроматографически очищаютна силикагеле. Средняя фракция дает по перекристаллизации из метанола Л 4-6 а-фтор 15 2,9 а, 11 Р-трихлора - метила -окси-метокси,20-диоксо-п реги адиен.Аналогичным способом из Л 4-6 а-фтор,9 а,11 Р-трихлора - метила,21-диокои,20-диоксо-прегнадиена получают введением,в реак 20 цию с этилйодидом Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 р-трихлора-метила - окси-этокси - 3,20-диоксо-прегнадиен; с аллилйодидом Л 4-6 афтор,9 а, 11 Р-трихлора - метила -окси 21-аллилокси,20-диоксо - прегнадиен; с бен 25 зилйодидом Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 Р-трихлораметила-окси- бензилокси - 3,20 - диоксо.прегнадиен.Пример 7. Л 4-6 а-фтор,9 а,11 р-трихлор 16 а-метила, 21-диокси,20 - диоксо-прегна 30 диен перемешивают в 3,4-дигидропиране с добавлением моногидрата и-толуолсульфоновойкислоты при комнатной температуре до техпор, пока путем тонкослойной хроматографиинельзя обнаружить исходного материала.35 П-толуолсульфоновую кислоту нейтрализуютпиридином и реакционный раствор полностьювыпаривают в вакууме, Остаток дает по перекристаллизации из этилацетата чистый Л 46 а - фтор - 2,9 а, 11 Р - трихлора - метила 40 окси-(2-тетрагидропиранилокси) - 3,20-диоксо-прегнадиен,Аналогичным способом из У 4-6 а-фтор,9 а,11 Р-трихлора-метил - 17 а, 21-диокси - 3,20 диоксо прегеадиена получают введением в45 реакцию с 2,5-дигидрофураном: Л" 4-6 а-фтор 2,9 а, 11 р-трихлора - метила-окси-(2- тетрапидрофуранилокси) - 3,20-диоксо-прегнадиен; с простым метилвиниловым эфиром -Л 4-ба - фтор,9 а, 113 - трихлор - 16 а-метил 50 17 а-окси- (1 - метоксиэтокси) -3,20 - диоксопрегнадиен; с фенилвиниловым простым эфиром - У- 6 а-фтор - 2,9 а, 11 р - трихлор - 16 аметила-окси -21-(1 - фенокоиэтокси) - 3,20 диоксо-прегнадиен; с и-бутилвиниловым слож 55 ным эфиром - Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 р-трихлор 16 а-метила - окси- (1-и-бутоксиэтокси)- 3,20-диоксо-прегнадиен; с изобутилвиниловымпростым эфиром - Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 Р-трихлора-метила - окси-(1 - изобутоксиб 0 этокси)-3,20-диоксо-прегнадиен; с и-ацетилвиниловым простым эфиром - Л 4-6 а-фтор,9 а,11 Р-трихлора-метил - 17 а-окси- (1-цетилоксиэтокси) -3,20-диоксо-прегнадиен; с и-октадецилвиниловым простым эфиром - Л 4-баб 5 фтор,9 а, 113-трихлора - метила - окси334692 10 10 15 20 Предмет изобретения Составитель Г. Жукова Техред Т. УсковаКорректор О. Тюрина Редактор Е, Кравцова Заказ 4425/6 Изд.1373 Тираж 448 ПодписносЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 21 - (1октадецилоксиэтокси) - 3,20 - диоксопрегнадиен; с бензилвиниловым простым эфиром - Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 р-трихлор - 16 а-метила-окси- (1-бензилоксиэтокси) - 3,20- диоксо-прегнаднен.П р и м е р 8, 1,17 г У з")-6 а-фтор-хлор 16 а-метила-окси-ацетокси,20 - диоксопрегнадиена растворяют в 75 мл диэтиловой уксусной кислоты. При перемешивании добавляют 5 мл раствора фторводорода в хлороформ-тетрагидрофуране 3:2 (0,270 г фторводорода на 1 мл раствора), непосредственно за этим добавляют 0,395 г Х-бромацетамида, Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 - 20 час и выливают реакционный раствор в 500 мл 10%-ного водного раствора соды. Выпавшие продукты реакции раст-. воряют в хлористом метилене, раствор нейтрально вымывают, высушивают и упаривают. Выход сырого продукта 1,3 г Ь 4-6 а, 11 р-дифтор-хлора-брома - метила-окси- ацетокси,20 - диоксо-прегнадиена, который очищают перекристаллизацией из этилацетата,1. Способ получения галогенпрегнадиеновформулы где В, - атом водорода, метил или атом галоида;Ка - атом водорода, а- или р-метил;К 4 и Кз - свободная или этерифицирован ная оксигруппа;Х и У - атом галоида, отличающийся тем,что соединение формулы где Кь Кз, Йз, Й 4 имеют вышеуказанные значения, галоидируют в присутствии галогенанионов, от полученного 1,2-дихлорпроизвод ного отщепляют хлористоводородную кислотуи целевой продукт выделяют в свободном виде или этерифицируют известными приемами,2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что30 в качестве галоидирующего агента применяют И-галогенамид или М-галогенимид. 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем,что в качестве Х-галогенимида применяют 35 И-бром- или И-хлор-сукцинимид или фтальимид. 4. Способ по пп, 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве Х-галогенамида применяют,40 например, И-бром- или Х-хлор-ацетамид.