Способ получения галогенпрёгнадиенов

О П И (.: А НИ-.Е ИЗОБРЕТЕНИЯ 334693 Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаМ. Кл, С 07 с 169 Заявлено 15.Х 1,1968 ( 1283332/ риоритет 17.Х 1,1967,16101/67, Швейцарияпубликовано 30.1.1972. Бюллетень12ата опубликования описания 6.Л,1972 Комитет по дел изобретеиии и открыт при Совете Мииистро СССР(Швейцария) ослав Калвод аявител СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПР ИЕНОВ ндсйтся нйрегна активно вестного получит свойств способ мулы к,способу получе. диенов, облаДающих тью.способа галоидироь новые соединения, а Сн,алогенче О ированн ная или этерифицированна где Й - с оксигруппа Н И, - г Н ООССН да или фтора, или Р 2 вмес я связь или 9 р, 11 р-эпок водорода, свободная и я в сложный эфир ок тся в том, что соединен Х - атом водорос Х - 9,11-двойнгруп,па, У - атомэтерифицированнгруппа, заключаформулы Изобретение о ния,новых галоге физиологической Применение из вания позволило имеющие ценные Предлагаемый лрегнадиенов форгде йт - свободная или этерифицоксигруппа,Н НЯ 2 - группа илион ооссн Х - атом водорода или фтора, У - атом водорода, свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, хлорируют по 1,2- О двойной связи преимущественно в среде диоксана в присутствии пропионовой кислоты, от полученного 1,2-дихлорпроизводного отщепляют хлористоводородную кислоту, преимущест.венно триэтиламином, с выделением целевого 5 продукта в свободном виде пли переводом вэфиры известными приемами.Этерифицированные в сложный эфир окси.группы являются производными органических карбоновых кислот алифатического, алицик- О лического, ароматического пли гетероциклическото рядов, в частности, с 1 - 18 атомами углерода.Эфирные пруппы могут быть также производными ортокарбоновых кислот, например ортомуравьиной, ортоуксусной или ортопропионовой,причем от этих кислот как и от названных дикарбоновых можно получить цикЛические 17,21-сложные эфиры.В качестве этерпфвцированных в простой эфир оксигрупп следует назвать в особенности те группы, которые являются производными спиртов с 1 - 18 атомами углерода (как низших алифатических спиртов, так и моно- циклических арил-низших алифатических или .гетероциклических спиртов, например а-тетрагидропиранола или фуранола).Хлорирование проводят в инертном растворителе, диоксане, в присутствии карбоновой кислоты, например,пропионовойпри низкой температуре в темном месте. Отщепление хлористого водорода от 1,2-дихлорсоединений осуществляют обработкой основанием, например, триэтиламином, пиридином или колидином.Свободные оксигруппы этерифпцируют в сложный эфир в положениях 17 и 21. Можно изготовить как сложные 17 сс- или 21-моноэфиры, так и сложные 17 а, 21 диэфиры. Для изготовления сложных 21-моноэфиров 21- оксисоединения обрабатывают производными карбоновой,кислоты, предпочтительно ангидридом или галогенидом кислоты, например в трет. основании как,пиридине,Свободная оксигруппа в положении 17 а может быть этерифицирована селективно в сложный эфир известным методом, Так изготовляют, например, алкилированием ангидридом кар боновой кислоты, ацетан гидр ядом, прибавляя, сильную кислоту, особенно ароматическую сульфоновую, например п-толуолсульфоновую кислоту как катализатор, сложные 17 а, 21-диэфиры и затем омыляют сложную 21-эфирную группу в мягких условиях. Для этого употребляют, в частности, растворы карбоната или бикарбоната щелочного металла в водном алифатическом алкоголе, метаноле или этаноле.Из соединений, имеющих в положениях 17 а и 21 свободные оксигруппыполучают при реакции обмена со сложным ортоэфиром типа Р - С(ОК)зпричем Р означает атом водорода или алкилостаток и Р" - алкилостаток, .в присутствии сильной кислоты, например итолуолсульфоновой кислогы в качестве катализатора, в инертном растворителев частности бензоле, циклические сложные 17 а, 21- ортоэфиры. Слабой органической кислотой, например щавелевой, селективно гидролизуют сложную 21-эфирную связь, причем получают сложный,17 а-моноэфир.Если необходимо, этерифицируют свободную оксигруопу в положении 21 в простой эфир,предаочтительно реактивными,производными названных спиртов. Так получают простые 21-тетрагидропираниловые эфиры с дигидропираном в инертном растворителе, кактетрагидрофуране, простом этиловом эфиреили хлороформе, в присутствии фосфороксихлорида.5 П р и м е р 1. 30,0 г Л 4-ба-фтора-метил 11 Р, 17 а-диокси-ацетокси,20-диоксо-прегнадиена (параметазон-ацетат) растворяют в150 мл диоксана. Охлаждают до начинающейся кристаллизации диоксана, подливают сра 10 зу 150 мл раствора из 84 г хлора в 1000 млпропионовой кислоты и оставляют.на два дняв темном месте при 0 - 5 С. Затем реакционный раствор выгружают,в 15 л воды. Экстрагируют четыре раза 1 л метиленхлорида и экс 15 тракты по очереди, промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и опять водой. Промытые, объединенныеэкстракты сушат над сульфатом натрия,фильтруют и,полностью упаривают в вакууме20 (темиератур а бани 30 - 35 С) . Получают48,2 г Ь 4-6 а-фтор,2-дихлора-метилр,17 диокси- ацетокси - 3,20-диоксо - прегнена;аро =+57 (с=О 9% в диоксане); Лмакс -этиловый, спирт высшей очистки - 250 млк(в = 10500) .Днхлорид не стабильный и разлагается, если его оставляют при комнатной температуре.П р и м е р 2. Растворяют полученные 48,2 гЛ 4-6 а-фтор,2-дихлора-метилР, 17 а-ди 30 окси-ацетокси,20-диоксо-прегнена в 500 мллиридина и оставляют при комнатной температурепричем можно наблюдать постепенныйпереход цвета от розового к желто-коричневому. Затем выгружают реакционный раствор35 на смесь - 3 кг льда, 10 л воды и 2 л концентрированной соляной кислоты. Экстрагируютпять раз 1 л метиленхлорида и экстракты поочереди промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и еще40 раз водой. промытые, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют иполностью упаривают в,вакууме. Для очисткикристаллизуют остаток от упаривания, прибавляя немного активированного угля из ме 45 танола, и получают 21,0 г Л 1 ли-фтор-хлор 16 а-метилР, 17 сс-диокси-ацетокси,20 диоксо-прегнадиена, т. пл. 232 - 233 С; 1 а)2 ро ==+55 (с=% В диоксане); Лмацс - этанол -50251 люмк (е= 14700).В инфракрасном спекаре (1 Яц)о 1) видны полосы поглощения при 2,76, 2,86, 5,71, 5,77, 6,00,6,09, 8,14, 9,41, 9,60, 9,92, и 10,87 мк,П р и м е р 3. 9,4 г Л фа-фтор-хлора 55 метилР, 17 а-диокси-ацетокси,20-диоксо-,прегнадиена растворяют в 400 мл метанола, нагревая до кипения и ,пропуская азот.После этого охлаждают полученный растворпод азотом до 1 - 3 С и прибавляют в течение60 15 - 30 лчин по каплям раствор 1,7 г бикарбоната натрия,в 50 мл воды, Реакционный раствор продолжают перемешивать в продолжение ночи при 1 - 3 С под азотом, причем постепенно выкристаллизовывается реакционный продукт. Ход омыления контролируютпосредством тонкослойной хроматографии на силикагеле толуол-уксусным эфиром (1: 1) как растворителем.,После Омыления в течение 10 - 15 час в реакционном растворе невозмокно больше обнаружить исходного материала, Теперь реакционную смесь выцружают в 2 л водьк Экстрагиручот несколько раз метпленхлоридомпромывают экстракты по очереди несколько раз водой, сушат их над сульфатом натрия, фильтруют и полностью упаривают. Выход кристаллического сырото продукта, плавящегося при 175 С, составляет 7,65 г, Продукт является чистым в тонкослойно-хроматографическом отношении (силикагель, толуол-уксусный эфир 1: 1). Для дальнейшей очистки кристалл 1 зуют слегка желтоватый сырой, продукт из уксусного эфира, причем сначала получают 2,87 г Л 4-6 а-фтор-хлор 16 а-метилР, 17 а, 21-триокси,20-диоксопрегнадиена, т. пл. (180 С) 181 - 182 С.Из маточного раствора после сгущения получают дополнительно тот же продукт,П р и м е р 4, 9,0 г Л 1 л-ба, 9 а-дифтораметилР, 17 а-диокси-ацетокси,20-диоксокпретнадиена (фторометазоновый ацетат) растворяют, нагревая, в 750 мг чистого диоксана, После охлаждения до начинающейся кристаллизации диоксана подливают сразу 66 мл раствора из 36 г хлора в 500 мл чистой пропионовой кислоты и все оставляют в темном месте на семь дней лри 0 - 5 С. Реакционный раствор выгружают в 3 л ледяной воды. Экстрагируют трижды 500 мл метиленхлорида и экстракты, промывают,по очереди водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и опять водой.,Промытые, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и полностью упаривают в вакууме (температура бани 30 - 35 С). Получают 11,7 г Л 4-6 а, 9 а-дифтор,2-дихлораметилр, 17 а-диокси-ацетокси,20-диоксо-прегнена, В инфракрасном спектре (метиленхлорид) полосы поглощения видны при 2,80, 3,95, 5,75, 5,95, 7,25 8,20, 8,85, 9,45, 9,60, 10,05 и 11,35. Дихлорид не является стабильным и разлагается, если его оставляют при комнатной температуре. 5101520 25 30 35 40 45 50 55 60 Растворяют 11,7 г Л 4-6 а, 9 а-дифтор,2-дихлора-метилр, 17 а-диокси-ацетокси,20-диоксо-прегнена в 150 мл чистого пири- дина и раствор оставляют на 24 час при комнатной температурепричем можно наблюдать постепенный переход цвета от розового к желтому. Реакционный раствор затем выгружают в 1 л охлажденной льдом н. соляной кислоты, Экстрагируют нять раз 250 лгл метиленхлорида и экстракты .по очереди промывают несколько раз охлажденной льдом н, соляной кислотой, водой, охлажденной льдом, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Промытые и после этого объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и полностью упаривают в вакууме. Хроматографируют,полученный коричневатый частично кристаллический сьгрой продукт (10 г на 750 г силикагеля, диаметр колонны 6 см) и элюируют сначала толуол-уксусным эфиром 95: 5, затем 90: 10 и, наконец, 80: 20. Из первый погонов (функции 69 - 80),получают после концентрирования 0,7 г Л 4-6 а, 9 сс-дифтор-хлора-метилаоксиР, 21-ди ацетокси,20-дно ксо-п реги а- диена, - пл. (240 С) 246 в 2 С; аЯ = =+90 (С - 1% В ДИОКСЯНЕ); /макс - ЭТИЛОВЫЙ спирт вь;сшей очистки - 245 ммк (е=14600).Функции 86 - 115 вместе полностью выпаривают и остаток их этилового спирта высшей очистки повторно растворяют. Получают 2,4 г Ь 4-6 сс, 9 а-дифтор-хлора-метилр, 17 адиокси-ацетокси,20-диоксо - прегнадиена, плавящегося между 200 - 210 С; а 1 ро - =+61 (С= 1% В ДИОКСЯНЕ); Хмккс - ЭТИЛОВЫЙ спирт высшей очистки - 246 млск (в = 16100) . Из маточных растворов можно дополнительно получить после концентрирования то же соединение.При мер 5. 18,0 г Л 4-6 а, 9 а-дифторссметилр, 17 сс-диокси-триметил-ацетокси,20-диоксо-прегнадиена растворяют в 1500 лсл чистого диоксана. Охлаждают до начинающейся кристаллизации диоксана, подливают сразу 90 мл раствора из 72 г хлора в 1000 мл пропионовой кислоты и оставляют на семь дней при 0 - 5 С в темном месте, Исходную смесь перерабатывают (описано в примере 1) и получают 22,7 г Лсс, 9 а-дифтор,2-дихлора-хгетилр, 17 а-диокси-триметилацетокси,20-диоксо-прегнена, плавящегося при 200 С.К полученным 22,7 г Л-ба, 9 а-дифтор,2- дихлора-метилр, 17 а-диокси-триметил-ацетокси,20-диоксо приливают 300 мл чистого сухого пиридина, тотчас же образуется светло-коричневый прозрачный раствор. Его оставляют на два дня,при комнатной температуре и перерабатывают согласно примеру 2, Получаемый коричневсый кристаллический сырой продукт (20,9 г) хроматографируют на 2300 г силикагеля (диаметр колонны 12 слг) с толуол-уксусным эфирохг 95:5. После выделения, первого погона (функции 10 - 25) функции 38 - 61 вьппаривают и остаток из уксусного эфира перекристаллизовывают, Получают 4,86 г Л 4-6 сс, 9 сс-дифтор-хлораметилр, 17 сс-диокси-триметил-ацетокси,20-диоксо-прегнадиена, т. пл, (242 С) 243 - 244 С; а, =+58" (с=0,8% в диоксане); Хмакс - ЭТИЛОВЫЙ СПИРТ ВЫСШЕЙ ОЧИСТКИ - 247 лглгк (В=16200).Предмет изобретения1. Способ получения галогенпрегнадиенсвформулы334693 где А - свободная или этерифицированнаяоксигру,ппа,сн,Х - атом водорода или фтора, У - атом во.дорода, свободная или этерифицированная в 10 сложный эфир оксигруппа, хлорируют,по 1,2 двойной связи, от полученного 1,2-дихлорпроизводного отщепляют хлористоводородную кислоту, с выделением целевопо продукта в свободном виде или переводом в эфиры известными приемами. 2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что присоединение хлора по 1,2-двойной связи осуществляют,в инертном растворителе, на,пример диоксане, в,присутствии .низшей алифатической карбоновой кислоты, например пропионовой. СН 21.1 О3. Способ по п. 1, отличаощийся тем, что отщепленне хлористого водорода от 1,2-дихлорпроизводного осуществляют обработкой основанием, например триэтиламином. Составитель Г. Жуковедактор Т. Загребельная Техред Т. Ускова Корректор Л. Бадылама Заказ 1649/17ЦНИИПИ Комитет Изд.755 Тираж 448о делам изобретений и открытий при Совете Москва, Ж, Раугиская набд. 4/5 Подписноенистров СССР ипография, пр, Сапунова, 2 где й, - свободная или этерифицированнаяоксигр уппа,Яа - группа или , Х - атомОН ООССН,водорода или фтора, или Р, вместе,с Х - 9,11 двойная связь или 9 Р, 11 р-эпоксивруппа, У -атом водорода, свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, отличаюи 4 ийся тем, что соединение формулы Р 2 груопаилиОН ООССН,