332630

332630 Союз Советских Социалистических Республикависимый от патента М Заявлено ЗО,Ч 1.19риоритет 01.И 1.196публиковано 14.111 Комитет оо деламзобретсиий н отрмтийори Совете Министров 2. Бюллетень10 547.856,1,0(088,8) Автор 1 зобретени Иностранка Маргарет Х. Шерлокк; 11 ЙЬИИУЙ".БЯИЖТЗЮВ явите иост анная ирма Шерико Лтдгение относится к способам получесоединений, обладающих улучшенствами по сравнению с соединенияого действия. Такие соединенияи широкое применение в фармацевромышленности,реакция образования имидазольа из альдегидов и аммиака.ается основанный на известнойособ получения новых производных 10 илимидазолидино - 5,14 - 5 Н - хиназозомерных производных 5-фенилимио,5-аН-хиназолина, или их 10,За, 4-дигидропроизводных общей Г12 ЬС - Х -Р.,СН 2 О, 10 а- или За, 4-ди или соответствующаягидрогруппа;К 1 - атом водорода,5 сыщенный гидрокарби тасыщенный или нен ьный радикал, соде е Е - групп Изобрет иия новых ными свой ми подобн могут найт тической п Известна ного кольц Предлаг реакции сп 5-фенили липа или и дазолпдин 10 а- или формулыО П И С А Н И ЕИЗОБВЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ ата опубликования описания 12.И.197 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ФЕН ИЛ ИМИДАЗОЛ ИДИ НО,1-/т 1-5 Н-ХИ НАЗОЛ И НА Л И ИЗОМЕРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ФЕН ИЛ ИМИДА ЗОЛИДИНО,5-аН-ХИНАЗОЛИНА, ИЛИ ИХ 10,10 аИЛИ За,4-ДИГИДРОПРОИЗВОДНЫХ332630 1 Ч С - ОН 2- ХН 1 ХНСН или его 1,2-диг мер, где Кь Х, значения, подв динением форм КЯзС 3жащий не больше шести атомов углерода, или пиридилалкильная, фенильная, фенил - низшая алкильная, гидрокси - низшая алкильная, ацилокси - низшая алкильная группа;К - атом водорода или низшая алкильная группа;Кз - атом водорода или низшая алкильная, фенильная, фенил - низшая алкильная или галоидалкильная группа, или гетероциклический радикал, или К и К, вместе со смежным атомом углерода образуют циклоалкилиденовую группу или 5 - 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу;Х, Ъ и Х, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атомы водорода или галогена или низшие алкилтио-, низшие алкилсульфинильные, низшие алкилсульфонильные, трифторметильные, низшие алкильные, нитрогруппы, гидроксильные или алкоксильные группы, или Х и У вместе образуют конденсированное бензольное ядро, причем фенильные группы, указанные в определении К и Кь могут быть незамещенными или замещенными низшими алкилтиогруппами, низш 4 др ргцщсульфинильными, низшими алкилсульфонйльыми, трифторметильными, низшимЖълкММЪЖми, нитрогруппами, гидроксильными илй алкоксильными группами, или галоидными атомами (низший алкил содержит6 атомов углерода).Способ заключается в том, что соединение формулы идропроизводное, или Лз-изоУ и Х имеют указанные вышергают взаимодействию с соелы или его реакционноспособным производным, где К и Кз имеют указанные выше значения. Целевой продукт выделяют в форме фармацевтически переносимой кислотно-аддитивной соли или соли четвертичного аммониевого основания с помощью малеиновой, салициловой, янтарной, метансульфоновой, винной, лимонной, хлористоводородной, бромистоводородной, серной или фосфорной кислоты. Целевой продукт можно выделять также в виде рацемата или оптического антипода известными приемами,П р и м е р 1. 2-Хлорметил-хлор-фенил,4-дигидрохиназолин.К смеси из 330 лил хлорацетонитрила и 103 лл концентрированной серной кислотыприбавляют при размешивании 86 г 2-амино 5-хлорбензгидрола при реакционной температуре ниже 40 С. Реакционную смесь в тече 5 ние ночи размешивают при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, а остатоквыливают в воду и превращают в основаниепри помощи разбавленного раствора едкого10натра. Продукт экстрагируют хлористым метиленом. Раствор высушивают над безводнымсульфатом натрия, концентрируют и продуктперекристаллизовывают из, бензола. Т. пл.157 - 158 С. С целью получения хиназолинов,содержащих заместители Х и У, используют15 замещенныи соответственным образом 2-амиРпооензгидрол. В состав этих соединений входят Х и У-замещенные 2-ам.нобензгидролы,где Х и У - З-хлор-, 4-хлор-, 5-хлор-, б-хлор-,З-бром-, 4-бром-, 5-бром-, 6-бром 5-дихлор-,5-метил-, 5-метокси-, 4,5-диметокси-, 5-трифторметил-, 4-трифторметил-, 5-нитро- и т. п,группы, Для получения 2-замещенного 4-фенил,4-дигидрохиназолина в качестве промежуточного продукта бензгидрол будет дальше25 замещен соответствующим образом.П р и м е р 2. 6-хлор-метиламино-фенил 3,4-дигидрохиназолин,, 250 лл 25,о-ного метанольного метиламина прибавляют 32,7 г 2-хлорметил-хлорф 10 фенил,4-дигидрохиназолина и дают растворуотстаиваться в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют и заливают в10 4-ный раствор едкого натра, далее охлагкдают и фильтруют. Т, пл. продукта 137 -35 138 С.Подобным образом получают следующиесоединения с использованием соответствующего замещенного 2-хлорметил-фенил,4 дигидрохиназолина: 6-метокси-метиламино 40 мстил-фенил - 3,4 - дигидрохиназолин, 6-трифторметил-метиламинометил -4-фенил,4-дигидрохиназолин, 6-метил-метиламинометил 4-фепил,4 - дигидрохиназолин, 6-нитро-метиламинометил -4-фенил,4-дигидрохиназолин45 -бром- метил аминометил - 4 - фенил,4-диги 6- )дрохиназолин, 6,7-диметокси-метиламинометил- фенил,4 - дигидрохиназолин, 8-хлорметиламинометил- фенил,4-дигидрохиназолин, 6-хлор-метиламинометил-г-хлорфенил 50 3,4-дигидрохиназолип, 6-хлор-метиламипометил-г-метилфенил - 3,4 - дигидрохиназолин,6-метокси- метиламипометил-п-метоксифенил,4-дигидрохиназолин - 2 -метил -аминометил-фенил - 3,4 - дигидрохиназолип и 6,7-ди 55 хлор- метиламинометил-фенил,4-дигидрохиназолин,П р и м е р 3. 7-хлор-метил-фенилимидазолидино,5-а -51-1-хиназолин,Раствор 2,0 г 6-хлор-метиламинометилбо фепил,4-дигидрохиназолина и 0,25 г параформальдегида в 30 ял бензола нагреваютс обратным холодильником 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме, а продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира.б 5 Т, пл. 155 - 157 С.332630 5П р и м е р 4 а. 7-хлор-метил-фенилимидазолидино,1-6-5 Н-хиназолин.Раствор 6,8 г 6-хлор-метиламинометил- фенил,4-дигидрохиназолина и 2,3 мл 36-ного формальдегида в 60 мл метанола нагревают с обратным холодильником 2 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, а продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Т. пл. 140 в 1,5 С.В результате обработки свободного основания в этаноле этанольным хлористым водородом получают моногидрохлорид, который разлагается при 230 С после перекристаллизации нз этанольного эфира.П р и м е р 4 б. 7-хлор-метил-З,З-пентаметилен- фенилимидазолидино - 5,1-6-5 Н-хиназолин,5 г 6-хлор-метиламинометил-фенил,4- дигидрохиназолина растворяют в 100 мл теплого толуола, прибавляют 1,9 г циклогексанона, а полученную смесь нагревают с обратным холодильником 2 час. Продукт концентрируют в вакууме до твердого состояния, а твердый продукт порошкуют с петролейным эфиром. Затем фильтруют и перекристаллизовывают продукт из 200 мл ацетонитрила, в результате чего получают 7-хлор-метил-З,З- пентаметилен- фенилимидазолидино - 5,1-6- 5 Н-хиназолин в виде белого твердого вещества, т. пл. 196 - 200 С. Подобным образом, замещая 6-хлор-метиламинометил-фенил,4-дигидрохиназолин замещенным соответствующим образом компонентом реакции, по методике, описанной в примерах 3 и 4, получают следующие соединения (в скобках даны точки плавления веществ): 7-хлор,3-диметил-фенилимидазолидино - 5,1-6 -5 Н - хиназолин (199 в 2 С), 7-хлор - 2 - изопропил - 5 - фенилимидазолидино - 5,1-6-5 Н - хиназолин (точка плавления дигидрохлорида 204 в 2,5 С), 7-хлор-фенил,3,3 - триметилимидазолидино,1-ЬН-хиназолин (166 в 1 С), 7-хлор- метил - 5 - (и-хлорфенил) - имидазолидино,1-6-5 Н-хиназолин, 2-циклопропил-фенилимидазолидино,1-6 -5 Н - хиназолин, 7-хлор-фенилимидазолидино - 5,1-6 -5 Н-хиназолин, 2-гидроксиэтил-фенилимидазолидино,1-6- 5 Н-хиназолин, 7-хлор+гидроксиэтил-фенилимидазолидино - 5,1-6 - 5 Н - хиназолин (149 - 151 С), 7-хлор-метил- (л-хлорфенил) - 5-фенилимидазолидино - 5,1-6 -5 Н - хиназолин (150 - 153,5 С), 2-метил,5-дифенилимидазолидино,1-Ь -5 Н-хиназолин, 7-хлор- метил,5-дифенилимидазолидино,1-6-5 Н- хиназолин (178 - 179 С), 3-фенэтил-фенилимидазолидино,1-6-5 Н - хиназолин, 2-циклопропил-хлор - 5 - фенилимидазолидино,1-6 -5 Н-хиназолин (147 - 148 С), 3-дихлорметил-метил-фенилимидазолидино - 5,1-6 -5 Н-хиназолин, 7,8-дихлор - 2 - метил- фенилимидазолидино,1-6 -5 Н-хиназолин, 7-трифторметил-метил-фенилимидазолидино - 5,1-Ь -5 Н-хиназолин, 2,7-диметил-фенилимидазолидино,1-Ь -5 Н- хиназолин, 7-хлор-метил - 3- (5 - нитро - 2-фурил) -5 - фенилимидазолидино,1-Ь -5 Н-хиназолин (184 в 1 С), 7-хлор-бензил-фенилимидазолидино,1-ЬН-хиназолин, -хлор-метил-З,З-тетраметилен - 5 - фенилимидазолидино,1-ЬН-хиназолин (137 в 1 С), 2-ме тил- фенилимидазолидино,1-6 - 5 Н-бензоо-хиназолин (184 в 1 С), 7-хлор-метил-(2-пиридил)-5- фенилимидазолидино,1-6- 5 Н-хиназолин (178 в 1 С), 7-хлор-метил-(3,4-диметоксифенил)-5 - фенилимидазолиди но,1-ЬН-хиназолин (192 в 1 С), 7-хлор 2-метил-(гг- метоксифенил)-5- фенилимидазолидино - 5,1 - 6-5 Н - хиназолин (152 в 1 С), 2-метил - 5-(а - метилфенил) - имидазолидино,1-6-5 Н-хиназолин (123 - 125 С), 2,7,8-три метил-фенилимидазолидино - 5,1-Ь -5 Н-хиназолин (186 - 188 С), 7-хлор-этил-фенилимидазолидино - 5,1 - 6-5 Н-хиназолин (117 - 118 С), 7-хлор - 2- фенэтил-фенилимидазолидино - 5,1 - Ь - 5 Н - хиназолин (143 - 145 С), 20 -хлор-метил.- 3 -(3 - пиридил) -5-фенилимидазолидино,1-6 -5 Н-хиназолин (120 - 122 С), 7-хлор-метил - 5- (о-хлорфенил) -имидазолидино,1-6 -5 Н-хиназолин (106 - 108 С) и 7,8- дибром- фенилимидазолидино,1- Ь -5 Н-хи назолин и 7,8-диметокси-метил-фенилимидазолидино,1-6-5 Н-хиназолин.Имидазолидино,1-аН- и 5,1 6-5 Н-хиназолины согласно примерам 3 и 4 можно восстановить при помощи алюмогидрида ли тия в инертном органическом растворителе,например тетрагидрофуране, в результате чего получают: 7-хлор-метил-фенилимидазолидино - 1,5-а За, 4-дигидро - 5 Н - хиназолин, 7-хлор-метил- фенилимидазолидино,1-6 35 10, 10 а-дигидроН-хиназолин, 7-хлор,3-диметил-фенилимидазолидино - 5,1- Ь, 10 а-дигидроН-хиназолин, 7-хлор-изопропил-фенилимидазолидино,1-6-10, 10 а,-дигидроН- хиназолин, 7-хлор-фенил - 2,3,3-триметилими дазолидино,1- Ь -10, 10 а-дигидроН-хиназолин, 2-метил - 5 - фенилимидазолидино - 5,1-Ь, 10 а-дигидро - 5 Н - хиназолин, 7-хлор - 2+ гидроксиэтил- фенилимидазолидино - 5,1-6- 10, 10 а-дигидроН-хиназолин, 7-хлор-метил 3 - (и - хлорфенил) - 5 - фенилимидазолидино 5,1-6 -10, 10 а-дигидроН-хиназолин, 7-хлор-метил,5- дифенилимидазолидино - 5,1-6- 10, 10 а-дигидроН-хиназолин, 2-циклопропил-хлор- фенилимидазолидино,1- Ь -10, 10 а дигидроН - хиназолин, 7-хлор -2- метил-(5 нитро-фурил) -5- фенилимидазолидино 5,1-6- 10 а-дигидроН-хиназолин, 7-хлор-метил,3- тетраметилен- фенилимидазолидино,1 - 6- 10, 10 а-дигидроН-хиназолин, 7-хлор-метил 3-(2-пиридил) -5-фенил -3 - (3,4- диметоксифенил) -5-фенилимидазолидино,1-Ь -10, 10 а-дигидроН-хиназолин, 7-хлор-метил-З,З-пентаметилен-фенилимидазолидино,1-6-10, 10 адигидроН - хиназолин, 7-хлор - 2-метил - 3- (г метоксифенил) -5-фенилимидазолидино,1-Ь, 10 а-дигидроН-хиназолин, 2-метил- (гг-метилфенил) - имидазолидино - 5,1-6-10, 10 а-дигидроН-хиназолин, 2,7,8-триметил - 5-фенилимидазолидино,1-6 - 10, 10 а-дигидроН-хи назолин, 7-хлор-этил-фениламидазолидино332630 где Е - групп Ъ гСС МНВ 1 С,В СН и 2 оизводное, или Л-изоимеют указанные выше взаимодействию с соеили его мер, где значени динение=О 2 К пли его реакционпоспогде Й и Кз имскт указ с последующим выделен в свободном виде ил рацемата, или оптичес ными приемами. собным произв анные выше зна ием целевого пр и в виде соли кого антипода одным, чения, одуктаили извест 10, 10 а- или или соответствующаягидрогруппа;К - атом водороднасыщенный гидрокадержащий не больше а, 4-ди 5 насыщенны и рбильный рад шести атомов и пел, соерода,Редактор 3. Горбунов Корректор Е. Миронова ставитель ени Изд.554 Тираж 448 Подписноеделам изобретений и открытий ири Совете Министров СССР 1 осква, гК, Раушская наб д. 4/5 Заказ 2050/13ЦНИИПИ Комитет Гииографии, ир. Сапунова,5,1-Ь, 10 а-дигидроН-хиназолин, 7-хлор - фенэтил - 5 - фенилимидазолидино - 5,1 - Ь, 10 а-дигидроН-хиназолин, 7-хлор-метил-(3-пиридил)-5- фенилимидазолидино,1-Ь, 10 а-дигидроН-хиназолин, 7-хлор-метил-(о-хлорфенил)-имидазолидино,1-Ь,10 адигидроН-хиназолин. Предмет изобретения Способ получения производных 5-фенилимидазолидино,1-Ь-5 Н-хиназолина или изомерных производных 5-фенилимидазолидино,5-а -5 Н-хиназолина, или их 10, 10 а- или За, 4-дигидропроизводных общей формулы или пиридилалкильная, фенильная, фенил - низшая алкильная, гидрокси - низшая алкильная, ацилокси - низшая алкильная группа;Й - атом водорода или низшая алкильнаягруппа;Кз - атом водорода или низшая алкильная,фенильная, фенил - низшая алкильная или галоидалкильная группа, или гетероцикличе ский радикал, или К и Ка вместе со смежныматомом углерода образуют циклоалкилиденовую группу или 5 - 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу;Х, Ъ и Х могут быть одинаковыми или раз личными и представляют собой атомы водорода или галогена или низшие алкилтио-, низшие алкилсульфинильные, низшие алкилсульфонильные, трифторметильные, низшие алкильные, нитрогруппы, гидроксильные или 20 алкоксильные группы, или Х и У вместе образуют конденсированное бензольное ядро, причем фенильные группы, указанные в определении К и Къ могут быть незамещенными или замещенными низшими алкилтиогруппа ми, низшими алкилсульфинильными, низшимиалкилсульфонильными, трифторметильными, низшими алкильными, нитрогруппами, гидроксильными или алкоксильными группами, или галоидными атомами, или их солей, отличаго и 1 ийся тем, что соединение формулы