Способ получения производных 1, 4-дигидропиридина

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 9) (И Е ИЗ ТЕНИ ОПИС АТЕНТ 02 п Ма(54) СПОСОБ ПОЛУЧ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИ (57) Изобретение циклическим соеди к получению прои пиридина ф-лы 1 ПРОИЗВОДНЬР тносится к гетероениям, в частности одных 1,4-дигидроОСУДАРСТБЕННЫЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМРИ ГКНТ СССР(71) Е.И.Дюпон де Немур энд Компани(72) Александр Лоренс Джонсон,Петрус Бернардус Мартинус, Виллибрордус Мария Тиммерманс, Филии Руф Ричмонд Уэкслер ЖБ)(56) Патент СИА Р 4537881,кл. А 61 К 31/44, опублик. 1985.Патент С 16 А 9 4248873,кл. А 61 К 31/44, опублик. 1981. Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности производных 1,4-ди гидропиридина, проявляющих положительный инотропный эффект и активность в качестве альфа -антагонистов что может найти применение в медицине.Цель изобретения - создание на ос нове известных методов способа получения новых соединений, обладающих-СН , где п=2-4, А 1 -фенил, замещенный группой -ОСН, или б) СО-(СН)- -%1-(СН ) -О-Аг, где Аг" - фенил, замещенный двумя группами - ОСН, проявляющим положительный инотропный эф 1 фект и активность в качестве альфа- антагонистов. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут из 4 в (О-метоксифенил) - 1-пиперазиналканола или ОН-(СН) - ИН-(СН ) -ОЛг ", где и, Аг и Аг ц имеют указанные значения и соединения ф-лы (1), где Н 2 - группа в .С(О)С 1, 3 табл. ценными фармакологическими свойствами.П р и м е р 1. Получение 1,4 - ди гидро,б-диметил-нитро-2-(три фторметил)-фенил -2-4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил этилового эфир 3-пиридинкарбоновой кислоты.К суспензии 1,5 г (4,3 ммоль) кислоты в 19 мл сухого хлористого метилена добавляют при перемешнвани при 4 С в атмосфере азота 1,О 1 г,./1Н,.11 /.5 1 НОСЕ ЧЕГО РЗа 11/10,.:,ЕИСТБ 15 Е1"РЕКРЯ айаг//", ПС 1/ЕДСТЗОМ СЫСТРГ/ГО 11)ИЛЬТ,ГГЯ 1/ИОННОГО СЧЕТ 1 ИКа л К.Гг 1 ЕСТ 15 Е КОЛИ"честяенно 11 1.1 рактерисгики сро,:,;.наСОЕ/1 И 1101151 Я ПО ОТН 011 ЕНИ:О К Ял."Г//и/адр/епореце 11 Т арам исп/льз,г 1 Т 1 -./11 / "нуки 11 гигирувцую конце 1:тра 11.ьс ,.И 0,И/ о, кот оран сод 1 н:.1 ст".ует 5 Л/МЕ 1 ЦЕНИЯ ОТ 001/1 ЕГО КГ 1;1 ИЧЕсттЗЕ ". С ://11 ГО/Е; Яадт ., 1/О ",У т:.-; г/Ь,СТНОГГ ьи 1 ЬТго ОН 251 Н 5-. г 1 еТ)е 3 Сто и, .ЯННЫ:-1 05 Ы 1 ЬТЭинт;е 1. ГИ 11,.15 ннг/1 г 1 .че г- ., 1.а :.// кане;./1Г,. 0,.1 а".1:С//Н В .Н " Н О.: /Н; . ЕТС 5. 3; ЛР 01/ 0 - ИС"П.Ь 1 ТСНИл-,; ОГНОЕНИГг1 Г 10 ГгОууг 1 Т,г г г//;10 11;ОГр 01ОГЗГ 5 дЕ 1, ТЕЛЕНОМ 55/г /С Г 1 г;Игг 5, 50 5 гИ гЗг 11/ОКМорск 11;,: сн Гиок укергну 1 я 1 тг в резунь:/1 з.,-1 гг// 1;,:к пгоз/;01;О/з ,не=,ое /"1 Стато 1 НЬГ Н. НАГ , Г. Л 1 Г З С/Г ,г ЗЛЕктгРОСТИ 1 ГУЛ/1 Г. озал;г/ С .1 Д/т / г;,У ./111/г 1111 г/У 1 ЬГа-/1 г;г ," г О-, Г,НО 1 Яс/54/ г г 5/, - /;Н У;тгтг:,0 и, . г;1;,;1 П 1/,"гг. 1 И Е".:./г;4 НГ/Т 1 Га ,О.Г 1 Е . З/ ГГ/ГОНОН НН 1.соответствуюК 1 имеет уквергают вза общей форму Иг имеют указзначенияН-(СН)ги, Аг и гд Вные рио тет по признаОАЭИ 2зС ы СНН группа формулыСН ) -О-Агфг гмещенный двумя) фенил, з группами 5 165001По истечении периода уравновешивания продолжительностью 1 ч регистрируют контрольные значения по развиваемому натяжению (ДТ, в г). Затем в сосуды для,ткани добавляют испытуе-5 мые соединения, постепенно наращивая их концентрацию до максимального значения, равного 10 ф, получая в результате кривую в координатах концентрация - отзыв. Значения.развиваемого напряжения ДТ получают после того, как воздействие лекарственного средства достигнет .участка плато кри- вой при времени выдерживания для каждой из концентраций, равном 5-8 мин. .Для каждой из концентраций испытуемого соединения рассчитывают процент изменения по отношению к контрольному значению, 20Полученные результаты приведены в табл. 3.Аналог по структуре и действию Бэй К 3644.Таким образом, преимущество соединений (1) заключается в том, что они проявляют инотропную активность, но не оказывают токсичного сосудосуживаю 3 щего действия, которое оказывают известные соединения (такие как Бэй К).Сочетание активности Са-агониста и альфа 1-антагониста в одной молекуле 4 открывает новые возможности для лечения сердечной недостаточности, сопровождаемой застойными явлениями. Способ получения производных 1,4 дигидропиридина общей формулы 1 6где К, - С 1 или СРКг - группа формулы С) - СОРСН 2)1-ИИ-А Г,где и="-4,Аг 1 - фенил, замещенный группой-ОСНилиб) СО-(СН ) -КН-(СН 2) -О-Аг ,где Агф - фенкл, замещенный двумягруппами -ОСНо т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулы ьи заец взаимодействием щей кислоты и РС 1, где азанное значение, подимодействию с соединением 6 при К 1 - С 1, СРЮК - группа формулы С) - С 02-(СН 2)1 - Ь 3 Ь - А 87 при Кг - группа формулыО 1650011 Таблица 2 Данные по сродству по отношению к каналам подачи ионов кальция и к алЫа-адреноцепторуПнннаа, Сннзьвание ьи-ниерендинина Сннньщание ЬИ 1- 1 Ф Со Я празозина 1 С Таблица 3 Пример,Ф Характеристическая активность ЕС Ы) ГоЕС (И)=Концентрация, при которой значение ДТ увеличивается на 5 ОХ по сравнению с контрольным значением."Характеристическая активность представляет собойотношение максимального воздействия испытуемогосоединения к воздействию Бэй К 8644 выраженное ве. Составитель И.ВаняиковаТехред МаДидык . Корректор Н.Ревская Редактор А,Долинич;1 акзз 1526 Тираж 249 ПодписноеВНИИА Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 1 2 3 5 6 8 КонтрольБэй К 86441