Способ получения кристаллической формы d-конфигурации диаммониевой соли 7 -карбокси-( -оксифенил)ацетамидо-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3 цефем-4-карбоновой кислоты

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскик Социалистических Республик(23) Приоритет - (32) 01, 05. 79 С 07 О 498/04 ФА б 1 К 31/535 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(72) Автор изобретения ИностранецКуо Шанг Янг(США),Иностранная фирма нЭли Лилли энд Компани"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫО-КОНФИГУРАЦИИ ДИАММОНИЕВОЙ СОЛИ 7(а(.-КАРБОКСИ-с.-(п-ОКСИФЕНИЛ)АЦЕТАМИДО/ --7 с(,-МЕТОКСИ-З-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-.ИЛ-ТИОМЕТИЛ-ОКСАДЕТИА-ЦЕФЕМ-КАРБОНОВОЙ1 КИСЛОТЫ 2Изобретение относится к способу иолу-/А-карбокси- с-(и-оксифенил)ацетами чения нового антибиотика цефалоспорино- до/-7 А-метокси- (1-метилтетразол- вого ряда, а именно новой кристаллической -ил) тиометил-оксадетиа-цефем- формы 0-конфигурации диаммониевой соли карбоновой кислоты формулы О ОСН 3 - СН- С -ЯНСОО ттН М 0 Я - М сн, - т М СОО)тН+Известен способ получения 7+(. - -карбокси-с 6-(и-оксифенил)ацетамидо/ - -7 А-.метокси-З-(1-метилтетразол- -ил)тиометил-оксадетиа-цефем- -карбоновой кислоты оксалактамовой кислоты 3 формулы ормулы Т, в котором р с.-карбокси-И-.оксичасти цепи имеет в кристаллической ски свободно от Ь -кон ониевой соли. Соединениехиральный центфенилацетильноСО ОН, СБзее производногосифенил)малоновонием целевого прбодной дикислотыСоли дикислот30 формы антибиотик лей калия, натрия их как триэтиламин ключающийся в ацил ос(;метокси-(-1тиометил-окса боновой кислоты вл роиэводнымсС кислоты с в дукта в виде или ее дисолпредставляю пригодные или илиирова-метил детиаил) кар или ее дисо аминов, так прокаин, э нии 7 Р-ами тетразол- 3-цефемв (л-ок- ыделе- свои е т собой дляlф 10015050 9,60 8,79 8,11 3,36 3,21 3,10 парэнтерального введения антибиотика, как и в случае большинства )3-лактамовых антибиотиков, таких как пенициллины и цефалоспорины 111.Хотя фармацевтически приемлемыесоли оксалактамовой кислоты известны, они не были получены в видекристаллов с достаточной стабильностью, Например, динатриевую сольоксалактамовой кислоты получаютв аморфном виде.Цель изобретения - повышение стабильности солей окса-Р-лактамовыхкислот,Эта цель достигается способомполучения новой кристаллической формы 0-конфигурации диаммоняевой соли 7 Р-/с,-карбокси-с-(п-оксифенил 7" -ацетамидо/ -7 с-метокси-(1-метилтетразол-ил)тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновой кислоты ( О-дяаммониевой соли оксалактамовойкислоты 3 формулы 7, который заключается в ,-ом, что к водному раствору окса-Р-лактамовой дикислоты формулы О добавляют ацетон, к водноацетоновому раствору указанной кис "лоты пря температуре от 15 до ЗООСдобавляют гидроокись аммония до техпор, пока рН раствора не устанавливается между 6,0 и 75, затем укаэанный раствор разбавляют ацетономдо точки помутнения, при этом указанная окса- -лактамовая дикислотанаходится в В- или (,-эпимерной Форме, или в смеси этих форм, и из,1раствора кристаллизуют 0-энимер указанной диаммониевой соли, практичес"ки свободный от -эпимера, и, в случае необходимости выделенную О-диаммониевую соль обогащают с помощьюжидкостной хроматографии при высокомдавлении и, в случае необходимостиполучают водный раствор диаммониевойсоли, обогащенной О-эпимером, иляводный раствор 0,1,-зпимерной смесидиаммониевой соли и его разбавляютпри температуре от 20 до 30 С смеши "ванием с водой органическим растворителем, предпочтительно изопропяловым спиртом, до точки помутнения яполучают кристаллизованный Р-эпямер,практически. свободный от -эпимера.При кристаллизации иэ водныхорганических растворителей по способу предлагаемого изобретения кристаллическая О-диаммониевая соль можетбыть получена в виде тетрагидрата.Кристаллический тетрагидрат имеетследующую рентгенограмму порошка,полученную пря медно-никелевомизлучении 1,54 А, где д представляет собой межплоскостные расстояния,а 3 /3 - относительную интенсивность8 3 7,)15105 1 О 1 з (,Д ,ь 5 Я фР 5" ЯО 55 46 Потепцяоиетры.ес.кое титров аниедяаммоняеной соли в 66 диметилформамиде дает исходные значения рН 7,38я рКа 50(СОО ) 6,2(СОО ), 9,5(2 МН ) и 12,9 (и-окси-группа) .Кристаллическая 0-диаммониеваясоль представляет собой фармацевтяческя приемлемую форму, устойчивуюпри обычны" значениях температуры явлажности. Соль можно хранить в боль.ших количествах до дальнейшего использования, например, при приготовленни дозированных форм в ампулах.дяаммониевая соль кристаллизует.ся в 0-эпимерной Форме, практическисвободной от -эпямерной Форьы. Р-эпя.мер проявляет более вь 1 сокое антибакеряальное действие по отношению кнекоторым грамм-отряцательныч бакте"риям, например в отношении ЕьсЬегсЬ:.со), чем О,-формы соли.В соответствии со способом предла гаемого изобретения окса-)Ъ-лактамовую дякислоту Формулы Й растворяютв воде, раствор разбавляют ацетономв количестве 10 по объему, рН растьора доводят до б,5 гядроокясьюаммония, и затем продолжают разбавлять ацетоном пока не наступаетпомутнение раствора яз которого пряс,тояния кристаллизуется О-диаммоняевая соль в виде кристаллов, которыеотделяют от маточного раствора,Дикислота может находиться в-эпимерной Форме, или в виде любойсмеси О- и -форм.Концентрация раствора дякислотыв воде составляет предпочтительно10, однако можно также испольэоватьконцентрация между 5 и 15, Преждечем добавлять гицроокясь аммония,водный раствор днкислоты разбавляютацетоном предпочтительно до 10 пообъему, хотя можно применять большееяля меньшее разбавление ацетоном,Желательно испольэовать концентрированную гидроокясь аьдлония, поскольку более ра.:бавленные растворыоснования приводят к большим объемамкристаллизацяонного раствора я требует добавления большого количестваацетона, наиболее предпочтительно28 водный раствор. Для доведениярН водного раствора дякислоты можнодобавлять раствор гидроокиси аммонияв ацетоне, предпочтительно с концентрацией 1-1,5 н,Необходимое значение рН можно получить также пропусканием аммиакан водный раствор дикислоты при охлаждении.Предпочтительно доводить рН дозначения 6,5. После добавления гидроокиси аммония для поддержания рН,продолжают раствор разбавлять ацетоном до тех пор, пока раствор нестанет мутным. Кристаллическая диаммониевая соль кристаллизуется израствора в виде О-эпимера, практически свободного от -эпимера. КрисОталлы собирают фильтрованием илицентрифугированием или другим подходящим способом отделения, отмываютот маточного раствора и высушивают,Выходы О-диаммониевой соли, получающейся по этому способу, составляютобычно не менее 85,Способ проводят обычно при температуре между 15 и 30 С и предпочтительно при 25 С.При этих значениях рН и температуры окса-р-лактамовая дикислота идиаммониевая соль дикислоты, образующаяся в растворе, подвергаютсябыстрой рацемизации по хиральномуцентру Ы-карбокси-и-оксифенилацетильной части цепи, Если даже исходнаядикислота имеет -конфигурацию, онаили диаммониевая соль в растворе подвергается быстрой рацемизации доравновесной смеси О- и -эпимеров.Равновесие нарушается выпадением нЗОосадок кристаллов О-диаммониевой соли по схеме 0-эпимер -- э "эпимер35криста лическая О - диаммониевая сольСоответственно поскольку кристаллическая О-диаммониевая соль является наименее растворимым эпимером,быстрая рацемизация, происходящая врастворе в соответствии с уравнением, дает дополнительное количествокристаллической О-диаммониеной соли, 45Описанная выше быстрая рацемизацияпредпочтительна при температуреспособа от 15 до 30 С и лучше всегооосуществляется при 25 С. Когда темопература понижается, скорость рацемизации уменьшается, что приводит кболее медленной кристаллизации иболее низким выходам О-диаммониенойсоли, Хотя снижение температуры понижает растворимость О-диаммониеэойсоли, однако ее меньше поставляетсяраствором из-за понижения скоростирацемизации. В условиях предлагаемого способа получают большие выходыкристаллической О-диаммониеной соли,поскольку происходит быстрая рацеми- Язация, в то время как О-эпимер диаммониевой соли практически нерастворим. При температурах, пренышающихтемпературы, указанные в способе,скорость рацемизации возрастает,однако унеличинается растворимость О-зпимера, что приводит к более, низким выходам выделяемой кристаллической соли.В способе О-эпимер оксалактамовой диаммониевой соли получают в виде, практически свободном от -эпимера.Термин "практически свободный от -эпимера" в том виде, как он употребляется здесь, означает, что продукт содержит по крайней мере 95 О-эпимера.Пооцент О-эпимера в кристаллическом диаммониевом соленом продукте определяется жидкостной хроматографией при высоком давлении (ЖХВД), . Одна из систем ЖХВД, позволяющих определить процентное содержание О- и -эпимеров следующая: колонка водный Бонопак С(Вопора 1 с С), скорость потока 3 мл/мин, раствори- тель: 0,1 ацетат аммония (100 ч,) в метиловом спирте (6 ч), растворитель образца; рН 7,4 фосфатный буфер, концентрация образца: 1 мг/мл, объем образца: 15 микролитров.О,-окса-)-лактамовая дикислота, используемая для приготовления соли, может быть разделена ЖХВД на обогащенные О- и -эпимеры для использования в предлагаемом способе. Предпочтительно использовать О,(.-дикислоту.В другом аспекте настоящего изобретения получают кристаллическуюВ - диаммониевую соль повышенной эпимерной чистоты из некристаллической диаммониевой соли, н которой присутствует в основном -эпимерная форма. Этот аспект изобретения заключается в применении способа кристаллизации О-диаммониеной соли, который включает растворение диаммониевой соли в воде, добавление смешивающегося с водой органического растворителя до точки помутнения, такого как этиловый спирт, н-пропилоный спирт, ацетонитрил, При стоянии н точке помутнения из раствора кристаллизуется О-диаммониевая соль практически свободная от -диаммониевой соли.Кристаллизацию пронодят при температуре между 20 и 35 С. Отличительной чертой кристаллизации является то, что О-эпимер диаммониевой соли избирательно кристаллизуется иэ водного раствора. Некристаллическая диаммониевая соль, используемая в кристаллизации, может предста.влять собой смеси О- и -эпимеров в различных соотношениях, Например, дисоль можно обогащать О-эпимерной формой используя ЖХВД, или она может представлять собой смесь приблизительно 50:50 двух эпимерон.Концентрация водного раствора не- кристаллической эпимерной смеси диаммониевой соли не является сущест860705 отлич ающий водному раствору 7 -(и-оксифенил)ацета я тем, что кчаю т 28-ныония.ч а ю т раст- тоне 1что используюгидроокиси аммп.1, о т лчто используюаммония в ацт 1-1,5 н. венным фактором, однако, если применять слишком малые объемные количества органического растворителя,то выходы обычно снижаются. Удобнойявляется концентрация между 0,1 и0,5 г/мл воды.О-Диаммониевая соль кристаллизуется из водного раствора в виде тетрагидрата, йнализ продукта с помощьюЖХВД демонстрирует, что продуктполученный по способу кристаллизации, содержит по крайней мере 95О-эпимерного соединения.П р и м е р 1. К раствору 5 г1-окса-Р-лактамовой дикислоты (40:60О,-смесь) н 15 мл 90;10 ацетон:вода(по объему) добавляют при комнатнойтемпературе при интенсивном перемешивании 1,4 н. раствор гидроокисиаммония в ацетоне до тех пор, покарИ раствора не достигнет 6,5, Краствору добавляют ацетон до техпор, пока раствор не станет мутным,и затем в раствор вносят затравкуО-диаммониевой соли и оставляюткристаллизоваться. КристаллическуюО-диаммониевую соль отделяют фильтрацией, промывают водным изопропиловым спиртом (1:9, вода:изопропанол, объемное отношение) и сушат,Высушенные кристаллы весят 4,5 г.Крйсталлическая соль содержит 97О-эпимера по данным ЖХВД.И р и м е р 2, Перекристаллиэация О-диаммониевой соли,Некристаллическую окса-,ф-лактамовая диаммониеную соль несом 100 кг,добавляют ацетон, к нодно-ацетоновому раствору кислоты формулы ( Н ) притемпературе от 15 до 30 С добавляютгидроокись аммония до установлениярН раствора от 6,0 до 7,5, образующийся раствор разбавляют ацетоном.до точки помутнения, из растворакристаллизуют целевой продукт и, вслучае необходимости, его обогащаютс помощью жидкостной хроматографиипри высоком давлении и/или, в случаенеобходимости, получают водный раствор Обогащенного целевого продуктаили водный раствор О,-зпимерной находящуюся в основном в О"конфигурации, обогащенную О-эпимером с помощью ЖХВД с использованием 0,1 н.ацетатно-аммониеного буфера в каче-.стве элюента, растворяют в 0,5 млводы. Раствор медленно разбавляютиэопропиловым спиртом до точки помутнения и оставляют при комнатнойтемпературе н течение нескольких чансон. Периодически добавляют небольшие дополнительные порции иэопропилового спирта, чтобы убедиться нполноте кристаллизации. Кристаллыпромывают водой;изопропанолом (1;9в объемном отношении) и сушат в вакууме н течение нескольких часов.15 Кристаллическая диаммониеная сольпо данным ЖХВД на 98 представляетсобой О-эпимер,Укаэанную выше методику повторящ ют для ее четырех порций некристаллических диаммониевых солей, имеющих содержание О-эпимера соответственно 98, 85, 82 и 76, и получают аналогичные результаты. Формула изобретения Способ получения кристаллической формы О-конфигурации диаммониевой соли 7-/а(-карбокси-с(-(и-оксифенил) - ацетамидо/-7 ф-метокси-(1-метилтетраэол-ил)тиометил-оксадетиа- -3-цефем-карбоновой кислоты формулы Тъ( - -3-3-(1-метилтетраэол-ил)тиометил-оксадетиа-Чефем-карбоновойкислоты формулы Й смеси диаммониеной содибанляют при температуресмешиваемым с водой орграстворителем до точкии из раствора кристаллипродукт.10 860705 Составитель З,ЛатыповаТехред М. Рейвес Корректор Н.Швыдкая Редактор Е.Лушникова Заказ 7595/32 Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 313035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 4. Ги(1.об ПО пие 1-Зу о т л н ч а ю щ и и : я тем, что устанавливают рН раствора при 6,55. Способ по пп, 1-4, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что используют водный раствор кислоты формулы 11 с концентрацией от 5 до 15 (вес/объем).6. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что используют вод ный раствор О,-эпимерной смеси диаммониевой соли с концентрацией от0,1 до 0,5 г/мп.7. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве смешивающегося с водой органическогорастворителя используют иэопропиловый спирт.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США 9 4138486,кл. 424/248, 52, опублик. 06.02.79.