Способ получения 4, 5-диарил (полифторалкил)-1-пиррол-2 метанаминов

(51)4 С 07 1) 207 327 ГОСУДАРСТВЕННЬ(Й КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯИ ПАТЕНТУ ьВСЕ(;ОЖЗР, Я13 ;11, ч,ьь ь; 2 1 3 3 Ч Ъ(71) Е.И. Дюпон де Немур энд Компани 1 Я)(72) Саул Карл Черкофски 1 Я), -ЪН1В Вьгде В( - Н или С-С -алкил;В и В - 3-пиридил или . Гг 3ХХ - Н, фтор, хлор, бром;В - С-Сг-алкил, С -Сг-алкокси,ди-(С,-С )-алкиламино, СН Я-; В и В - СР., СР Н или СР С 1;4В и В - Н низший алкил йли6 7 фбенэил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что2,3-диарилпиррол общей формулы где В( - В и В имеют указанныезначения,подвергают взаимодействию с полифторированным кетнмином общей формулы В С(В )где В, Вз и В 7 имеют укаэанныезначения,в среде растворителя, такого кактолуол или метиленхлорид, в присутствии А 1 СВз или трифторуксуснойкислоты при температуре окружающейсреды, 11926155 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Изобретение относится к способамполучения новых производных пиррольного ряда, а именно 4,5-диарил"о-(толифторалкил)-1-пиррол-метанаминов, обладающих противовоспалительной активностью,Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих ценнымифармакологическими свойствами,П р и м е р 1, 4,5-бис-(4-Фторфеннл)-М,М-бнс-(трифторметил)-1 Н-пиррол-метанамин.Смесь 3,85 г (0,015 моль) 2,3-бис-(4-фторфенил)-1 Н-пиррола и3,0 г (0,018 моль) гексафторизопропилиденимина в 75 мл толуола перемешивают при комнатной температурес использованием конденсатора с сухим льдом в течение 1 ч, после чегонагревают до температуры дефлегмации и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Так как по данным ТСХ реакция оказывается недостаточной, к охлажденной реакционноймассе добавляют 0,1 г хлористогоалюминия, Смесь затем перемешиваютпри комнатной температуре в течениеночи. Потом добавляют 1,0 г(0,006 моль) гексафторизопропилиденимина в 1 мл холодного толуола и через 2 ч, выдерживая при комнатнойтемпературе, 0,1 г хлористого алюминия, Затем смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение нбчии концентрируют с помощью ротационного испарителя, Получаемый остатокхроматографируют через силикагель,элюируя смесями толуола и гексанаи после перекристаллизации из гексана получают 4,6 г указанного продукта с т.пл. 88-89 С.Вычислено, Х: С 54,30; Н 2,88;0 6,67.Ся 1 г в 12Найдено, Е: С 54,25; Н 2,86;И 6,51.Аналогично получены соединения,указанные в табл, 1,П р. и м,е р 15. 4,5-бис-(4-Хлорфенил)-М,Ы-бис-(трифторметил)-1 Н-пиррол-метанамин. В раствор 2,3-бис-(4-хлорфеиил)- -Н-пиррола (5,8 г; 0,02 моль) в 80 мл толуола вводят сначала раствор гексафториэопропилиденимина (4,0 г; 0,024 моль) в 3 мл холодного толуола, а затем 5 капель трифторуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 1,5 чпри комнатной температуре, разбавляют толуолом, промывают водным БаНСО 5,сушат и концентрируют в вакууме, Полученное твердое вещество растираютэтанолом - водой (1:1) и перекристаллизуют из гексана с получением 7,4 г(0,002 моль) гексафтороизопропилиденимина и 0,5 г хлорида алюминия в220 мл толуола в течение всей ночи,перемешивают при комнатной температуре с использованием конденсатора ссухим льдом. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают воднымраствором кислого углекислого натрия. Органический слой высушивают иконцентрируют с помощью ротационногоиспарителя. Получаемый сырой остатокочищают хроматографией на силикале элируя толуолом, с образованием 5,5 г продукта, С помощью перекристаллизации из метнлциклогексана получают 4,9 г чистого продукта в виде твердого белого вещества с т.пл, 166- 168 С.ИК-спектр, см : 3315, 1515; 1250, 1220, 1200, 1145, 1020, 950, 840 и 720.ЕЯИР-спектр:3 (г). 76,23 В (6 Р); 17.06 Иасс-спектр С НУгБ Я. Вычислено448; найдено 448.Вычислено, 7; С 53,58; Н 3,37;И 6,24.СгЩгБЯНайдено, 7.: С 53,5; Н 3,3;Б 6,0,Стимулированный артрит (АА) ЭДо- 14,5 мг/кг (см, табл, 2):Б 1 Ба Нэ Н 4Н 4-С,Н, 4-СН,БСН, С,в ю в У)эдр РФЭДСГ Н Н 14,5 )108 Соединения показывают активность против артрита, стимулированного в крысах, который признан моделью ревматического полиартрита человека.1192 б 5 Крысам-самцам 11 ьюис (Ияаг) (С 1 агТе Вчег Вгеейзп ЬадогаСогея,Ж 1 1 Ып;Соп, Мая.) весом 175-220 гбыло введено подкожно в подошву правой задней лапки 0,1 мл стимулятора. 5Стимулятор готовили смешением размолотог 9 в шаровой мельнице, умерщ"вленного воздействием жары, лиофилизованного МусдасСегппп дцСугсшп(Мясо 9 0640) с легким минераль Оным маслом (Гядег БсепМГс Со.Бг,0-119 РагаГГп С 1-Яаудо 1 С, Чясо 3. -Су 125/35) в количестве 5 мг/мл.20 контрольным крысам без артритабыло введено минеральное масло. Жи-. 15вотные получали воду и Маупе Ьад-.В 1 ох а 6 1 ЪСяп и находились 10 чна свету и 14 ч в темноте.Крыс содержали 14 дней для того,чтобы позволить развиться полиартриту. Объем не подвергнутой инъекции левой задней лапки каждой крысыбыл измерен с помощью Удо ВаХеЧо 1 ыше МГегепСа 1 МеСег, Мойе 1 7101,Крысы со введенным стимулятором, 25не проявлявшие признаков артрита,были исключены иэ опыта, а крысы сартритом были разделены на группы Лечение артритаобъем лампки (мл) 100 = 7. уменьшения х Контрольная группа беэ артрита с разбавителем, объем от контрольного значенияобъема лапки лапки (мл) на мььчь. Через 30 мин после орального введения испытуемого соедине ния мышей наблюдали в течение 10 минс целью обнаружения растягиванияили судорог, характерных для болей,вызванных фенилхиноном, Эффективнаяобезболивающая доза для 507. мьппей 45 (ЭД ) была рассчитана с помощью.метода Томпсона (Тдошряоп, Ч.В ВасС.Веч., 11, 115-145, 1947 г.).Сопоставление проводилось с производными 1-алкилпиррола (ПатентВеликобритании 11 1247994) и показало, что противовоспалительное действие соединений в значительной степенн уменьшается с увеличением размеров 2-алкильной группы. Так, на пример, для 4,5-бис-(И-метоксифенилпирролам значение ЭД для ингибироованин вызванных каррагеенином отеков следующее: Контрольный артрит с разбавителем, объем лапки (мл) Контрольный артрит с разбавителем, объем лапки (мл) Зависимость процента. уменьшения, как реакцию на дозу, откладывали на полулогарифмической бумаге и оценивали ЭД как процент уменьшения от контрольного объема лапки.фенилхиноновое болевое испытание на судороги,Для определения.обезболивающего действия предлагаемых соединений пользовались стандартным фенилхино-. новым болевым испытанием, модифицированным Бхецшипй и др. Ргос. ос. Ехр. Во 1. Мед., 95, 729 1957 г.)Испытуемое соединение, суспендированное в 17 метилцеллюлоэы, вводили орально голодным (17-21 ч) самкам белой мыши, 5-20 животным на двойное слепое оспытание. Через, 24 мин внутрибрюшинно вводили водный раствор фенилхинона (0,017. фе-. нил-р-бенэохинона) в расчете 0,20 мп по 1 О животных с одинаковым объемом ланки и одинаковым стандартным отклонением. Контрольные крысы без артрита (смасляной инъекцией) были разделены на две группы по 1 О животных; Суспензии испытуемых соединений быпи приготовлены для дозировки в шаровой мельнице (стеклянные шарики диаметром 4 мм в закрытых резиной бутылках для сыворотки) в течение 4-5 ч в водном растворе, содержащем 17 поливинилового спирта, 57 смолы акации и 0,57,метилпарабена.Испытуемые соединения вводили орально один раз в день в течение 7 дней 14-20 дней). Две группы контрольных крыс (с масляной инъекцией, беэ артрита) и две группы контрольных крыс с артритом получали только в течение 7 дней растворитель. Объемы лапки 1 левой задней, которая не была подвергнута инъекции) были измерены через 20 ч после введения последней дозы (на 21 день),. Процент умейьшения объема лапки от контрольного значения определяли по следующей формуле:.аместителн ЗЛ мг/кгИетил 7Этил 24н-Бутил 80изо-Бутил 84ЭЛ,1 соединения по примеру 41 м 9-1 4- Рс6 ск ск снСР СР Н 4-Рс 6 Н 4 4-СНОС 0-1 Н 125-126 77 Н 143-144 71 4-В Р СГС СН. С Н 4-ГС 6 Н 4 -ГС 6 Н 4 Н 94-95 6 8-00 2 4-ГГ 6 С 1 СГ н и е, Степень чистоты соединения по примеру 14 со ляла ф 60-70 Ж. 1 ри СНСб 14СНС 6 Н 4 1192615 6-с,М-бистрифторметил) -1 Н-пирролметанамин З,З мг/кг. Другие соединения также содержат заместители,однако ЭЛ их такие же низкие.Таким образом, предлагаемые соединения оказывают эффективное про.тивовоспалительное дейс вие,1192615 Таблица 2 Обезболивающее действие при фенилхиноновых судоРогах, ЭДмг/кг АнтиартритноеДействие ЭДмг/кг Пример, У 27 0,45)25 (24 Х) 108 1,0 108 2 13 0,7 Примечание: "совнеиие не испытано. Заказ 7180/61 . Тираж 383 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5