Способ получения 3-галоидцефалоспоринов

-( -ЮО 1 уппа; где Е - водород или метил;Х - имеет указанные значения, .в количестве 1,0-1, 1 эквивалента н 1 эквивалент исходного цефаласпори на, и процесс ведут в присутствии пиридина в качестве основания при температуре от -О до -35 С. ем взаифалоспоГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬТИ ПИСАНИЕПАТЕНТУ(72) Лоуэлл Делосс Хатфилд,Крис Бласчак и Джек Вэйн Фи(71) Эли Лилли энд Компани(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3ДЕФАЛОСПОРИНОВ формулы- фенил или фенокси - хлор или бром, пу модействия 3-окси рина формулы ( П ) де К имеет указанные з (с галоидирукщнм реагент ном инертном органическо теле, о т л и ч а ю щ и что, с целью увеличения ного продукта, в качеств щего реагента используют контролируемый комплекс т фита с галогеном формулы мв безвод- растворис я тем, ыхода целе- галоидируюкинетически риарилфос- (1 П)(1) 5 0 соо-си,яо,1 О где К - фенил или феноксигруппа;Х - хлор или бром, которые обладают свойствами антибиотика, а также служат полупродуктами в синтезе других антибиотиков цефалоспоринового ряда.Известен способ получения 3-галоидцефалоспоринов формулы (1), который заключается в том, что 3-оксицефалоспорит формулы 15 20 где К имеет указанныеметилформамиде с актием хлора или брома, спвывать с диметилформамигалоидилиния формулысн, +М аченияв ди ным соединенисобным образо-З 0дом галогенид 50 РХ где Х - хлор или бром,с таким как треххлористый АосАор или трехбромистый Аосфор, в безводных условиях при комнатной температуре или при охлаждении.Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта, практически не достигающий 503.45Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта.Эта цель достигается тем, что согласно способу получения 3"галоидцефалоспоринов формулы (1) 3-оксицефа лоспорин формулы (11) подвергают взаимодействию с кинетически контро лируемым комплексом триарилфосфита с галогеном общей формулы где Е - водород или метил, Х - хлорили бром, в количестве 1,0-1,1 экви-валента на 1 эквивалент исходногоцефалоспорина в безводном инертноморганическом растворителе в присутствии пиридина в качестве основанияпри температуре от -10 до -35 С.оПодходящие триарилАосфиты для получения кинетически контролируемыхсоединений, используемых согласнопредлагаемому способу, включают триАенилАосАит, три-( и -толил)фосфит,три-(о-толил)фосфит, три-(м-толил)Аосфит. Предпочтительным являетсятриАенилфосАит: в первую очередь,из-за его коммерческой доступности.Любой из большого числа инертныхорганических растворителей можетбыть применен в качестве среды дляприготовления кинетически контролируемых соединений и для процессагалоидирования.Предпочтительно используют по существу безводный апротонный органический растворитель,Предпочтительными растворителямидля получения кинетически контролируемых продуктов и для осуществленияспособа являются углеводороды, в особенности ароматические галоидированные. Более чем хлороформ предпочтителен хлористый метилен.Если соединение, полученное прикинетически контролируемой реакциитриарилфосАита с хлором или бромом,оставить стоять в растворе, оно превращается или изомеризуется в соответствующее термодинамически стабильное соединение с различными скоростями в зависимости от природы триарилфосАита, наряду с другими факторами,и от растворителя, галоида, и температуры раствора, Экспериментальныеданные также показали, что присутствие кислоты (НХ) или избытка триарилфосАита увеличивает скорость превращения кинетического продукта в термодинамический.При использовании спектроскопииР ядерного магнитного резонанса31установлено, что период для полураспада кинетически контролируемогопродукта из реакции триАенилфосфитаи хлора в хлористом метилене прикомнатной температуре равен примерно3 ч. Период полураспада около 39 чнаблюдался для кинетического комплекса трифенилфосАина с бромом при тех1151214 Кинетический продукт 1. Р ЯИР (СН СР ) - 3,7 мпн дол. 1. ЯМР (СН СР ) + 22,7 млн.дол. 2. Стабилен при комнатной темпера- туре 2. 1/22=8 ч при комнатной. температуре в хлористом метилене%Относитель Р кислоты Н.РО, (+) указывает на сдвиг в сильное полеИ1(-) указывает на сдвиг в слабое поле.МФоч,с. = очень сильная; с = сильная; ср. = средняя; сл. = слабая.45Для увеличения до предела и ста- весие, как например, путем использобильности кинетически контролируемо- вания кинетического продукта в послего продукта условия реакции выбира- дующей реакции вскоре после его поют таким образом, чтобы свести к ми- лучения.нимуму потенциал термодинамического 50 Обычно реагенты, триарилфосфит и равновесия первоначального продукта хлор или.бром объединяют в безводном реакции. Наиболее просто условия ки- по существу инертном органическом нетического контроля достигаются как растворителе при температуре ниже путем снижения температуры реакции -10 С. Хотя кинетически контролируеи температуры кинетического продукта 55 мые продукты образуются при более после его образования, так и путем высокой температуре, такие условия сведения к минимуму времени, допус- благоприятствуют образованию термокаемого на термодинамическое равно- динамически контролируемых продуктов же условиях. Как указывалось, нанаблюдаемый период полураспада (скорость превращения) любого из описанных здесь кинетических комплексовможет оказывать влияние растворительи присутствие галоидводородной кислоты (НХ) или избыток триарилфосфита.Так, например, налюдается более короткий период полураспада, когда растворитель для получения кинетическогокомплекса не бып тщательно высушен; галоидводородная кислота, получаемая при реакции кинетического комплекса с влагой, присутствующей в растворителе, увеличивает скорость превраще" ния в стабильную форму. В таблице представлены суммарные данные для некоторых свойств кинетически контролируемого продуктаи соответствующего термодинамически контролируемо О го продукта реакции трифенилфосфитас хлором.Обнаружено, что триарилфосфит сам , по себе реагирует до некоторой степени с его кинетическим продуктом реакции с хлором или бромом, эффективно увеличивая скорость превращения в соответствующий термодинамический продукт. Следовательно, предпочтительно, но не обязательно, чтобы в реакционной смеси поддерживался избыток галогена во время образования кинетических продуктов. На практике это может быть достигнуто путем добавления триарилфосфита к раствору.эквивалентного количества галогена или путем прибавления галогена и триарилфосфита одновременно в определенное количество инертного органического растворителя при желаемой температуре. Совместное добавление реагентов осуществляется с такой скоростью, что цвет галоида остается в реакционной смеси до тех пор, пока последняя капля триарилфосфита не обесцветит раствор. 10 15 Кинетически контролируемые триарилфосфит-галоидные комплексы, используемые согласно предлагаемому способу, стабилизируются в растворе путем добавления примерно от 10 до ЗО 100 мол.% пиридина в качестве основания. Если например, добавляют около 50 мол.% пиридина к раствору кинетически контролируемого продукта реакции трифенилфосфита и хлора в хло ристом метилене, только следовые количества термодинамически равновесного продукта могут быть обнаружены путем 31 з -спектроскопии, даже после продолжительных периодов вре мени нахождения при комнатной температуре. Основание может быть добавлено к раствору свежеприготовленного комплекса трифенилфосфита-галоида или, необязательно, оно может применять. 45 ся в реакционной смеси триарилфосфита и галогена. для получения стабилизированного раствора кинетически контролируемого продукта, используемого согласно изобретению, 50Ниже следуют примеры, иллюстрирующие данное изобретение. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯИР), были получены на Вариан Асеошиэйтс ТСпектрометре с использованием 55 тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги вчражены в б величинах в частях на миллион (ппм) и константы сочетания() выражены как герцы в секунду.П р и м е р 1. 4-Нитробензилфенилацетаминохлор-цефемкарбоксилат,Хлор пропускают через раствор2,89 мл (11 ммоль) трифенилфосфитав 50 мл хлористого метилена прио-15 С до тех пор, пока желтый цвет,раствора не подтвердит наличие избытка хлора. Окраска раствора уничтожается в результате добавлениядвух капель трифенилфосфита. К полученному таким способом раствору реактива трифенилфосфита - хлора добавляют 4,54 г (10 ммоль) 4-нитробензил 7-фенилацетамидо-гидрокси-цефем 4-карбоксилата, после чего вводятпо каплям в течение 40 мин раствор0,89 мл (11 ммоль) пиридина в 8 млхлористого метилена. В процессе введения раствора пиридина температурареакционной смеси поддерживается науровне от -15 до -10 С, после чегореакционную смесь перемешивают притемпературе от -15 до -10 С в течеоние еще 60 мин, затем реакционнуюсмесь вынимают из охлаждающей бани.К реакционной смеси добавляют 1 млконцентрированной соляной кислотыдля проведения гидролиза небольшогоколичества иминохлорида, образовавшегося в ходе реакции. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при комнатной температуре,ее разбавляют 100 мл этанола - ЗА,перемешивают в течение 15 мин и фильтруют, получая в результате 2,67(54,7%) указацного в заголовке продукта в виде белых кристаллов, имеющих т.пл 214 С (с разложением). Втоорую порцию указанного в заголовкепродукта получают в результате концентрирования фильтрата при пониженном давлении до объема около 50 мл.При этом выделяют дополнительно1,52 г (31, 1%) указанного в заголовке продукта. Общий выход составляет85,8%,ЯМР(ДМСО д): б 3,62(с,2), 3,941151214 7П р и м е р 2. 4-Нитробензил- феноксиацетамидо-хлор-цефем- карбоксилат.Согласно методике, описанной в примере 1, получают кинетический 5 продукт трифенилфосфита и хлора из 6, 15 мл трифенилфосфита и хлора и 45 мл хлористого метилена при -15 С.о К этому раствору добавляют при температуре от - 15 до -10 оС 5,24 г, (10 ммоль) 4-нитробензил-феноксиацетамидо-гидрокси-цефем-карбоксилата, который смывается в реакционную смесь 5 мл хлористого мети- лена, по каплям в течение 30 мин. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при температуре -10 С к ней добавляют концентрированную соляную кислоту и после перемешивания реакционной смеси еще в 20 течение 30 мин ее промывают тремя порциями по 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме до получения масла, которое затем кристаллизуют из 100 мл 25 этанолаВ, получая в результате 4, 19 г (83,27) указанного в заголовке продукта, имеющего т.пл. 142,5- 146 С. ЯМР (СРС 1): о 3,7 (АВ кв,2, Э = 18 гЦ)., 4,60 (с,2), 5,12 (д, 3 = ЗО - 5 гЦ), 5,4 (с,2), 5,93 (жв. 1 3 ;= 5 и 9 гЦ) и 6,8-8,4 (АгН).Ре.-ультаты анализа (из расчета на С Н М 1 О Б СО: С 52,44; Н 3,60; И 8,34; 8 6,36; С 0 7,04. 35Найдено: С 5,67; Н 3,73; М 8,1; Б 6,15; С 1 6,95.П р и м е р 3. 4-Нитробензил-феноксиацетамидо-хлор-цефем-карбоксилат, получаемый с использовани ем комплекса три (о-толил)-фосфита с хлором. Газообразный хлор пропускают. через раствор 3,91 г (10 ммоль) три(о-то лил)-фосфита в 45 мл хлористого мети- лена при температуре -10 С до появления желтой окраски. Окраска раствора уничтожается в результате введения примерно 0,5 мл фосфита, К получен ному таким способом раствору добавляют при температуре -10 С 5,4 г(10 ммоль) 4-нитробензил-феноксиацетамидо-гидрокси-цефем-карбоксилата, который смывают в раствор 5 мл 55 хлористого метилена, после чего в раствор вводится 1,01 мл (12,5 ммоль) пиридина. После перемешивания реакционной смеси в течение 90 мин при -10 С в нее вводится 1 мл концентриОрованной соляной кислоты. После перемешивания реакционной смеси в течение еще 30 мин ее последовательно промывают двумя порциями по 25 мл воды и 25 мл разбавленного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме, получая маслообразный продукт, который кристаллизуют из 50 мл этанола В, получая в результате 3,85 г (66,5 Х) указанного в заголовке продукта, Спектр ЯИР полученного соединения идентичен спектру продукта, полученного согласно примеру 1.П р и м е р 4. 4-Нитробензил- феноксиацетамидо-хлор-цефем- карбоксилат.А. Хлорирование в отсутствии основания.Раствор реактива трифенилфосфита и хлора получают согласно описанному в примере 1 способу из 2,89 мл трифенилфосфита в хлористом метиленеопри -10 С, после чего к этому раствору добавляют 4,86 (10 ммоль) 4-нитробензил-феноксиацетамидо-гидрокси-цефем-карбоксилата. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч прио-10 С. Сравнительные данные, полученные методом тонкослойной хроматографии, показывают, что в течение 2 ч хлорирование проходит на 507; кроме того, индицируется некоторое количество иминохлорида.Б. 2,6-Лютидин.К реакционной смеси, описанной в разделе А, добавляют 1,2 мл (10,5 ммоль) 2,б-лютидина. После перемешивавияа реакционной смеси при -10 С в течение 60 мин к ней добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты, после чего реакционную смесь извлекают из охлаждающей бани и перемешивают еще в течение 30 мин; по истечении указаннот о промежутка времени ее промывают последовательно двумя порциями по 100 мл воды и 100 мл разбавленного раствора хлористого натрия. Затем реакционную смесь сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель . в вакууме, получая маслообразный продукт, который кристаллизируют из 75 мл этанола - 2 В, получая в резуль-. тате 3,83 г (763) указанного в заголовке продукта, имеющего т,пл, 124- 126 С.