Способ получения 21-окси-16, 17 -эпимино-20-кетостероидов

1121267 сн,75сн,он анз СН,НСС 20-диметилацеталя 1,0), Эти осложнения вызваны, с одной, стороны, необходимо-. стью применения жестких условий для снятия 20-ацетальной группировки с диметилацеталя, относящегося, к классу трудногидролизуемых о-аминоацеталей 9 ; а с другой стороны, - невозможностью применения жестких условий иэ-за лабильности аэиридинового цикла и происходящих в условиях процес 0 сов циклизации с участием 21-оксигруппы, Поэтому необходимо найти такие условия гидролиза 20-ацетальной группы, при которых оба имеющихся . метанольном растворе молярного количества соляной кислоты, расчитанной только на образование соли по азиридиновому циклу, давая целевой продукт практически с количественньм выходом. Избыточное количество соляной кисло 40 ты приводит к упомянутым нежелательным побочным реакциям. Иными словами, условия, разработанные на стадии образования 16,17 а; 21-ацетонида ф) при гидролизе 20-диметилацеталяявляются новыми и обязательными для45 успешного получения целевого продукта с укаэанным выходом.В описываемом: способе используется в количестве ключевого соединения, более доступный, чем в снособе-прото50 типе продукт 16,17 Ы-эпиминопрегненолон 1 3, полученный из доступного сырья ацетата дегидропрегненолона упомянутым способом в две стадии(1). Ключевое соединение в способе"прото типе, как указано, получается из аце тата дегидропрегненолона в 9 стадий. На основной стадии процесса испольв молекуле реакционноспособных центра(азиридиновый цикл и 21-оксигруппа)были надежно защищены, Такие условиянайдены с использованием водно-этанольно-ацетонового раствора виннойкислоты, причем для успешного протекания процесса соотношение перечисленных компонентов должно быть строгоопределенным. Особенно большое значение имеет используемое соотношениеметанола и ацетона. Образующийся приэтомс 753-ным выходом 16,17 Ы; 21-ацетонид (Ф) далее кипятится несколько минут в эуется более доступный, чем в способе-прототипе реагент, позволяющий с выходом 65,осуществить 21-гидроксилирование. Заключительная стадия процесса может быть успешно проведена без очистки вещества на пре. дельной стадии, Предлагаемый способ позволяет осуществить прямой выход к необходимым для дальнейшей модификации в кольце А 3,21-диоксиб;17 ф(- -эпимино-кетостероидам, а не их 3,21-диацетатам.Таким образом, предлагаемый способ позволяет по сравнению с известным повысить выход целевого продукта до 407., а также сократить количество стадий.П р и м е р 1. А. К раствору 0,75 гЯаОЙ в 10,5 мл метанола добавляют 0,5 г 16, 17 Ы-зпиминопрегненолона.К полученной суспензии при 20 С и перемешивании добавляют 0,5 г иодозобензолдиацетата. Реакционную смесь выдерживают при йеремешивании 1 ч 45 мин, упаривают растворитель в ваку1121267 ВНИКПИ Заказ 788518 Ти аж 380 Поущсное Филиал ППП Патеат , .г. Уагород, ул.Проектная,4 уме при 20-30 С в течение 0,5 ч.Остаток разбавляют водой, осадокотфильтровывают, промывают водой,высушивают, перекристаллиэовываютиз метанола. Получают 0,37 г (633) 520-диметокси, 17 ос-эпиминопрегн-ен/В, 21-диола, т,пл. 189-192 С-16, 17 с-эпиминопрегн-ен/3,21-диола в 8 мл этанола и 6 мл ацетона, содержащий 0,8 мл 507.-нойвинной кислоты и 1,5 мл Н О, кипятят2,5 ч, после чего растворитель упаривают в вакууме, остаток разбавляютводой. выпавший осадок отфильтровывают. Получают 0,29 г (753) хроматографически инливидуального 16, 17 с;21-ацетонида 16,17 аЬ-эпиминопрегн- 25Ф(21-СН 2), 5,25 (6-Н)Его 3-ацетат получен с количественным выходом ацетилйрованием уксусным ангидридом в пиридине. Т,пл. 175176 С .(из метанола). ИК-спектр(4, см "): 1045, 1090, 1245, 1370,1440, 1685, 1730. Масс-спектр; М+427,40В. Раствор 0,25 г 6,17 о(; 21-ацетонида 16,17 Ы-зпиминопрегн-ен,21-диол-она в 50 мл СН 5 ОН, содержащий 1,6 мл НО и 0,41 мл 57.-нойНС 1., кипятят 5 мин, полипе чего растворитель упаривают в вакууме в течение 0,5 ч при20-25 С. Остатокразбавляют водой, нейтрализуют аммиаком. Выпавший осапок отфильтровывают. Получают 0,2 г (953) 16,17 Ы-эпнминопрегн-ен-За, 21-днол-она.т.пл, 170-174 С (разл., из метанола) .ИК-спектр (4, см -): 1052, 723,3030, 3150-3550. Масс-спектр: М+ 345.ПМР-спектр (с, м,д. С,1 С 1 з): 0,94(6-Н),П р и м е р 2. Л. К раствору .0,4 г 16,17 с(-эпиминопрегненолона в6 мл СНзОН добавляют 0,4 г ИаОН в2 мл метанола, после чего к полученному раствору прибавляют 0,4 г иодозобензола (СН 510). Реакционнуюсмесь выдерживают при 20 С 2 ч,растворитель,упаривают, осадок разбавляют водой, высушивают, Получают0,32 г продукта,. кристаллизациейкоторого из метанола выделяют 0,21 г20-диметокси, 17 о(-эпиминопрегн-ен/5, 21-диола. Очисткой маточникаТСХ (ЯдО, бензол-метаноЛ, 12:1) выделяют дополнительно 0,07 г целевогопродукта. Общий выход 627.Б. Раствор 0,3 г 20-пиметокси17 оЬ-эпиминопрегн-ен-З, 21-диола в 6,5 мл спирта и 4,5 мл ацетона,содержащий 0,6 мл винной кислоты и1,13 мп воды, кипятят 2 ч, после чего обрабатывают описанным способом. Получают 0,21 г (75 Х) ацетонида 16, 17 с(- -эпиминопрегн-ен-З, 21-диол-она, который преврыщают в 16, 17 с;эпиминопрегн-ен-З, 21-диол-он по опи- санной методике.П р и м е р 3 (сравнительный). Раствор 2,24 г 20-диметокси,17 о(- -эпиминопрегн-ен/, 21-диола,полученного описанным в примере 1способом, в 22,4 мл этанола и 33,6 млацетона, содержащий 4,48 мл 507.-нойвинной кислоты и 8,4 мл Н О, кипятят2,5 ч, после чего обрабатйвают описанным способом. Получают 0,85 г