Способ получения 4-метиламиноантипирина

ЗО БРЕТ ЕНИЯ ВИДЕТЕЛЬСТ 8 УПодписная ар 17 апа Лб 5 Н. М. КолгинаИ НОАНТИПИРИН В, А. Михалев, В, С, ФедоровСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-МЕТИЛА лам изобретений аявлено 3 августа 1960 г, за ЛЪ 675648/23 в Комитет п и открытий при Совете Министров СС Опубликовано в Бюллетене изобретений Хз 9 за 1961 г СННзС - С= С - Х,СН НзС - М СОх НзС С - С КННЗС И СО НСООНКСН. 11 зО Н.,О С,Н,4-метиламиноантипирин является полупродуктом в производстве анальгина,Одним из наиболее прогрессивных методов получения 4-метиламиноантипирина является метилирование 4-формиламиноантипирина с последующим омылением полученного формилмонометиламиноантипирина.При промышленном осуществлении этого способа было установлено, что 4-формилметиламиноантипирин трудно и неполностью омыляется при нагревании с минеральными кислотами.Предлагается способ получения 4-метиламиноантипирина метилированием 4-формиламиноантипирина и его последующим омыленпем в присутствии метилового или этилового спирта.Исследования, проведенные авторами, показали, что метиламиноантипирин является слабым основанием и в разбавленных водных растворах энергично реагирует с муравьиной кислотой, отщепляя воду и превращаясь в формилметиламиноантипирин. При нагревании формилметиламиноантипирина с минеральными кислотами протекают обратимые химические реакции, а гидролиз может протекать до конца только при удалении ооразующейся муравьиной кислоты из реакцпон ной массы.Удаление муравьиной кислоты отгонкой вместе с водой при температуре 140 - 150 или продувкой водяным паром к положительнымрезультатам не привело.Авторами было найдено, что если производить омыление 4-формиламиноантипирина в присутствии метилового или этилового спиозов, то последние блокируют выделяющуюся муравьиную кислоту, об.разуя соответствующие эфиры, и тем самым исключают возможностьпротекания реакции в сторону образования формилметиламиноанти.пирина.Если аппарат для омыления снабдить небольшой ректификацион.ной колонкой, то процесс отделения алкилформиата значительно ускоряется, уменьшается расход спирта и получается алкилформиат в ирак.тически чистом состоянии.Образующиеся формиаты легко удаляются при нагревании реакционной массы ниже 100 в силу своей летучести и низкой температуры кипения. Выход 4-метиламиноантипирина составляет 89,8% от теоретического с содержанием действующего начала 86,2%. В реакционной массе нет примесей, требующих специальной очистки продукта.Преимуществами способа являются: получение продукта, не требующего специальной очистки, недефицитность применяемых реагентов, упрощение технологического процесса и возможность использования выделяющейся муравьиной кислоты в виде формиата.Предлагаемый способ в синтезе анальгина не использовался,П р и м е р, В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельнойворонкой и термометром, загружают 13,1 г 43%-ного (5,6 г 100%-ного,0,14 моля) водного раствора едкого натра и 25 лл воды. Раствор едкогопатра охлаждают (снаружи льдом) до 6 - 8 и прибавляют постепенно, в течение 20 иин 23,4 г 98,7/о-ного (23,3 г 100%-ного, 0,1 моля)формиламиноантипирина. Смесь размешивают 15 - 20 мин, прибавляют10,0 г льда и 17.2 г (0,137 молей) диметилсульфата в течение 1,5 - 2 час,поддерживая температуру равной 8 - 15. После приливания диметичсульфата реакционную смесь перемешивают в течение 2 - 3 час и проверяют конец реакции на отсутствие формиламиноантипирина кипячением прооы с соляной кислотой и добавкой к ней после нейтрализациинасыщенного водного раствора бензальдегида,По окончании метилирования прибавляют 0,7 мл 25%-ного водного раствора аммиака и размешивают в течение 20 мин. Затем реакционный раствор переносят в колбу емкостью 150 мл, снабженную колонкой (высота 40 сл, диаметр 4 сл). В колбу к полученному формилметиламиноантипирину прибавляют 10,5 г 93%-ной (9,8 г 100%-ной,0,1 моля) серной кислоты и включают нагрев бани. Спустя 50 - 60 мин,в течение 1,5 час отгоняют вначале метилформиат (0,8 - 1,2,ил) притсмпературе в парах 32 - 41, затем метиловый спирт (3 - 3,2 л.г) при60 - 68 в течение 1,5 час,После окончания отгонки метилформиата и метилового спирта, реакционную массу охлаждают до 20 - 25 и прибавляют к ней 10,5 г93%-ной серной кислоты (9,8 г 100%-ной, 0,1 моля) и 25 лг,г (0,42 моля) этилового спирта и продолжают гидролиз при температуре бани103 - 120 в течение 3 час. Образующийся этилформиат отгоняют отреакционного раствора при температуре бани 103 - 105 и температурев парах до 55 в течение 40 мин, Выход этилформиата с температуройкипения 52 - 55 и показателем преломления 1,3594 при 20 составляет5,5 мг, или 68,5% от теоретического на формиламиноантипирин.После этилформиата отгоняют полностью этиловый спирт в течение2 час, при температуре в парах 72 - 77 (22 лл). К концу оггонку этиМо 13791 Предмет изобретения Способ получения 4-метиламиноантипирина гидролизом 4-формилметиламиноантипирина в кислой среде, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью ускорения процесса, повышения выхода продукта, смягчения температурных условий процесса и снижения потерь, гидролиз проводят в присутствии предельных одноатомных спиртов, а освобождающуюся муравьиную кислоту удаляют в виде соответствующего эфира. Редактор С. А. Барсуков Техред А А. Камышникова Корректор Л. Я. Якубовская Подп. к печ, 28 Л 111-61 г3 а к 4651 Объем 0,26 изд, л. Ценз 6 коп, Формат бум 70 Х 108/,Тираж 300 11 БТИ при Комитете по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Центр, М. Черкасский пер д, 2/6, Типография ЦБТИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР, Москва, Петровка, 14, лового спирта замедляют, и тогда температуру бани повышают до 120", Отгонку заканчивают по достижении в парах температуры 85 - 97, при этом отгоняется около 0,4 м,г водного спирта и гидролиз проходит полностью (на 100%). По окончании гидролиза реакционный раствор охлаждают до 70, нейтрализуют кальцинированной содой (15,5 г) до слабо кислой реакции на конго, прибавляют 0,8 г активированного угля, перемешивают 20 мин и фильтруют от угля и выпавших минеральных солей, Из профильтрованного раствора выделяют монометиламиноантипирин кальцинированной содой, которую прибавляют до рН 7 - 7,2. Монометиламиноантипирин выделяют в виде маслообразного слоя, который при охлаждении кристаллизуется,Получают 22,6 г 86,2%-ного содержащего воду или 19,48 г 100%-ного монометиламиноантипирина, что составляет 89,84 от теоретического выхода по формиламиноантипирину и 79,0% по антипирину.Аналогичные результаты получают, добавляя в реакционную среду метанол. В этом случае процесс проводят без предварительной отгонки метилформиата и метилового спирта.